Maśliński4968

w ostrej białaczce limfatycznej w 1997 r., a ostatnio także w nowotworach litych człowieka, np. w raku piersi (2003 r.), raku gruczołu krokowego (2005 r.). Komorta te nazwano „komórkami macierzystymi nowotworu” (ang cancer stem cells), ponieważ ich właściwości przypominają zachowanie normalnych komórek prekursorowych (stem cells) obecnych w szpiku i innych odnawiających się tkankach. Ponieważ zdolność do nieograniczonej proliferacji, naciekania i prze rzutowania ma jedynie niewielka subpopula-cja komórek, dlatego badania nad identyfikacją tych komórek w nowotworach i możliwości ich niszczenia mają wielkie znaczenie dla postępu w leczeniu onkologicznym.

Czas trwania poszczególnych etapów karcynogenezy może być różny, waha się od kilku do kilkudziesięciu lat i jest zależny od wielu czynników zewnętrznych (promieniowanie, karcynogeny chemiczne, zakażenia wirusowe) i wewnętrznych (wiek, stan immunologiczny gospodarza, liczne genetycznie uwarunkowane czynniki wzrostu i związane z nimi onkogeny komórkowe, efekty działania enzymów naprawczych DNA - zob. dalej).

Do istotnych cech biologicznych nabywanych przez komórki w procesie nowo-tworzenia należą charakterystyczne zmiany zachowania się oraz zaburzenia metabolizmu, wiążące się w dużej mierze z destabilizacją błon komórkowych. Dotyczą one:

a)    odmiennego zachowania się transformowanych komórek w środowisku, tj.:

-    utraty kontaktowego hamowania wzrostu i migracji komórek,

-    zaburzeń przyczepności (adhezyjności) komórek do podłoża, łatwiejszego odrywania się, naciekania, tworzenia przerzutów,

-    tendencji do chaotycznej agregacji, zwiększenia procesów fuzji komórek i tworzenia hybryd, w których to procesach istotną rolę odgrywają białka z grupy adhezyn (zob. dalej),

b)    zmian w strukturze biochemicznej błony komórkowej, tj.:

-    pojawiania się bądź nowych, swoistych, niewystępujących prawidłowo antygenów (ang. tumor specific antigens — TSA); należą do nich antygeny specyficzne dla wirusów onkogennych oraz antygeny u zwierząt doświadczalnych wywoływane przez karcynogeny chemiczne, bądź antygenów występujących w okresie zarodkowym (ang. tumor associated antigens -TAA), np. tzw. antygenów zarodkowych: a-fetoproteiny (AFP) lub antygenu rakowo-płodowego (CEA),

-    zaburzeń w zakresie glikoprotein powierzchniowych, które są uwalniane przez enzymy komórki nowotworowej (mogą mieć znaczenie w wywoływaniu odpowiedzi immunologicznej gospodarza, w zjawiskach adhezji, inwazji i przerzutowania), a także w zawartości glikolipidów błony komórkowej (niektóre z nich mają właściwości antygenowe),

-    uszkodzenia kanałów jonowych (np. przez karcynogeny) prowadzące do zaburzeń wymiany jonowej oraz krążenia cząsteczek między komórkami, zaburzeń transportu cukrów i aminokwasów do komórki,

c)    nasilenia procesów bioenergetycznych - w przypadku komórek nowotworowych stwierdza się:

-    żywszy przebieg metabolizmu (dodatkowy wzrost entropii, co zapewnia lepszą przeżywalność komórek) z wysoką aktywnością glikolityczną, przypominającą okresy zarodkowego rozwoju tkanek, a jednocześnie z uruchomieniem procesów „rozproszenia” i pozbywania się nadmiaru energii,

-    różnice temperatury guza nowotworowego w porównaniu z tkankami prawidłowymi; są one wprawdzie minimalne (zwiększenie o ok. 0,1°C) ale wykrywalne dostępnymi obecnie metodami termografii przy zastosowaniu promieniowania podczerwonego.

Rezultatem zmian genetycznych i molekularnych, do których dochodzi w procesie nowotworzenia, jest też powstanie odmiennego fenotypu (wyglądu) komórek. Do tzw. morfologicznych wykładników komórek nowotworowych należą takie cechy, jak:

•    zwiększenie rozmiarów komórki,

•    zwiększenie stosunku jądrowo-cytoplazmatycznego,

•    nieregularny kształt jądra i nadmierna jego barwiiwość, wywołana zwiększoną zawartością DNA,

•    powiększenie rozmiaru jąderek,

•    pojawienie się nieprawidłowych figur podziału.

Mikroskopowa ocena fenotypu komórek nowotworowych bądź ocena tkanki nowotworowej (np. wycinka pobranego z guza) jest dotychczas podstawową metodą pozwalającą na ustalenie rozpoznania choroby nowotworowej.

—— GENETYCZNE PODSTAWY ZABURZEŃ KONTROLI WZROSTU

W NOWOTWORACH

CZYNNIKI STYMULUJĄCE I HAMUJĄCE WZROST KOMÓREK

Poznanie mechanizmów kontroli wzrostu (namnaźania) i różnicowania prawidłowych komórek i tkanek organizmu stanowi klucz do zrozumienia karcynogenezy.

W warunkach fizjologicznych rozrost komórek odbywa się na kilku etapach (ryc. 17 3):

•    przyłączenie czynnika wzrostu do jego specyficznego receptora na powierzchni błony komórkowej,

•    przejściowa i ograniczona aktywacja receptora czynnika wzrostu, który z kolei aktywuje wiele białek przenoszących bodźce i znajdujących się na wewnętrznej powierzchni błony komórkowej (białka adaptorowe, białka G),

•    transmisja bodźca poprzez szlaki sygnałowe (ang. signal transduclion pathway) przez cytoplazmę do jądra komórkowego, w której uczestniczą wtórne przekaźniki,

•    indukcja i aktywacja jądrowych czynników transkrypcyjnych, które inicjują transkrypcję DNA, wejście komórek do cyklu, po zakończeniu którego następuje podział komórki.

Mechanizm inicjowania podziałów komórek nowotworowych jest taki sam, z tym że wskutek zaburzenia na którymkolwiek z ww. etapów dochodzi do stałego wysyłania do jądra komórki sygnału stymulującego jej podział. Zaburzenie to może polegać np. nie na przejściowym, lecz trwałym połączeniu i pobudzaniu receptora czynnika wzrostu lub trwałej aktywacji jądrowych czynników transkrypcyjnych.

Proces dojrzewania (czyli różnicowania się) namnożonych komórek nowotworowych (tj. powstawanie tkanki nowotworowej) również odtwarza etapy rozwoju prawidłowych tkanek ustroju w toku embriogenezy. Różnica pomiędzy tworzeniem tkanek prawidłowych i nowotworowych polega na tym, iż w rozwoju filogenetycznym wzrost i różnicowanie prawidłowych komórek pozostają pod ścisłą kontrolą licznych układów stymulujących lub hamujących, działających często na zasadzie sprzężeń zwrotnych i autoregulacji.

Kluczową rolę w procesach wzrostu i różnicowania odgrywają białka receptorowe, które w sposób wybiórczy i specyficzny rozpoznają sygnały pobudzenia (lub hamowania) wzrostu i przekazują je w głąb komórki. Receptory są z reguły umiejscowione na powierzchni komórki (zob. rycina 17.3) ale mogą też lokalizować się w cytoplazmie i w obrębie jądra komórkowego. Na podstawie budowy molekularnej wyróżniono kilka klas (nadrodzin) receptorów:

-    receptory o charakterze kanałów jonowych (jonotropowe),

-    receptory metabotropowe, w przypadku których sygnał pobudzenia jest przekazywany w głąb komórki za pośrednictwem tzw. wtórnego przekaźnika (najczęściej tym przekaźnikiem jest białko G),

911