11813 Maśliński4984

gicznc mechanizmów przerzutowania wytyczyły nowe kierunki poszukiwania metod ich leczenia.    | ■

Proces przerzutowania ma charakter kaskadowy (iyc. 17.13), tj. obejmuje takie etapy, jak:

a)    wnikanie do światła naczyń,

b)    przetrwanie w krążeniu,

c)    wyłamywanie się spod kontroli immunologicznej, embolizacja i adhezja do śródbłonka naczyń w narządach docelowych,

d)    wydostawanie się komórek nowotworowych z przestrzeni wewnątrznaczyniowej,

e)    zjawisko „uśpienia” w narządzie docelowym,

f)    wydzielanie czynników wzrostowych i proliferacja.

Według części autorów możliwość skutecznego „pokonania” tak wielu etapów mają tylko wybrane komórki nowotworowe, o wyspecjalizowanym fenotypie prze milowym. Zdaniem innych (Korbel, 1990) w trakcie wzrostu guza pierwotnego komórki

0    zdolnościach do przerzutowania wykazują cechy dominujące, dzięki czemu dochodzi do progresywnego zwiększenia ich proporcji w masie guza (ang. selective gmwth advantage/clonal dominance). W myśl tej koncepcji konkurencja międzyklonalna jest istotnym mechanizmem prowadzącym do przerzutowania. Pogląd ten kwestionuje teoria oddziaływań, w myśl której między populacjami komórek nowotworowych zachodzą nie tyle procesy kompetycyjne, co raczej komplementarne oddziaływania kooperacyjne, w wyniku których różne populacje komórek nowotworowych mogą wspomagać wzajemną zdolność do rozsiewu (Miller i wsp., 1990).

a.    Wnikanie do światła naczyń (ang. intravasation = vessel invasion)

Zjawisko to jest związane ze zdolnością do trawienia elementów macierzy podścieliska, które zależy od białek z rodziny proteaz, z których najbardziej znane to metaloproteazy (ang. matm metaloproteinases). Metaloproteazy to rodzina 20 enzymów, które mają zdolność degradowania takich elementów macierzy pozakomórkowej, jak kolageny, lamininy, fibronektyna, witroncktyna

1    proteoglikany HS. Większość metaloproteaz jest produkowana przez komórki podścieliska (komórki zapalne, komórki śródbłonka i fibroblasty), ale ich ekspresja jest regulowana przez komórki guza poprzez produkowane przez nie cytokiny i substancje indukujące aktywność metaloproteaz Interesującym spostrzeżeniem jest to, iż w trakcie trawienia elementów macierzy podścieliska dochodzi wtórnie do promowania złośliwego fenotypu komórek, np. wskutek trawienia lamininy przez metaloproteazy typu 2 (MMP2) powstaje cząsteczka, która in vitro zwiększa ruchliwość komórek.

Drugą grupą białek związanych z trawieniem elementów podścieliska jest system obejmujący urokinazę, plazminogen i plazminę. Urokinaza powoduje aktywację piazminogenu do plazminy, a ta z kolei degraduje takie komponenty pozakomórkowej macierzy, jak ftbiyna, fibronektyna, proteoglikany i lamin ina, umożliwiając komórkom nowotworowym migraqę do tkanek otoczenia. Od czasu pierwszego doniesienia (Astedt i wsp., 1976) stwierdzającego, iż komórki nowotworowe mają zdolność produkowania aktywatora piazminogenu (ang. urokuiase-tike plasminogen activator - u-PA) zgromadzono wystarczającą liczbę eksperymentalnych i klinicznych dowodów świadczących o tym, że zarówno aktywator piazminogenu (uPA) i jego receptor (uPA-R = CD87), jak i inhibitory PAI-1 i PAI-2 (ang plasminogen actimtor inhibitor type lltype 2) mają związek z naciekaniem i tworzeniem przerzutów.

Oprócz zjawiska enzymatycznego trawienia elementów podścieliska, podstawą zdolności do naciekania jest również ruchliwość komórek nowotworowych i osłabienie połączeń międzykomórkowych regulowanych przez kompleks kadheryna-katenina (zob. dalej).

b.    Przetrwanie w krążeniu

W 1994 r. Frisdi i Francis wykazali, iż przerwanie powiązań pomiędzy komórkami nabłonkowymi i pozakomórkową macierzą skutkuje apoptozą tych komórek. Zjawisko to jest określane terminem jmoUas? od greckiego słowa oznaczającego „bezdomność”. W warunkach prawidłowych, utrzymanie homeostazy i integralności tkanek polega na przeciwdziałaniu zjawisku ,/moikis", za co odpowiedzialne są dwa systemy:

-    zakotwiczenia komórek w macierzy pozakomórkowej (ang. ceU-matrix anchorage),

-    połączeń międzykomórkowych (ang. celi-ceU intcraclions).

r

Naciekanie naczynia

Przeżywanie i transport w krwiobiegu

Wynaczynlanie w narządzie docelowym

	1 mlkroprzerzuty IN. /		ejij
Kolonizowanie narządu docelowego		i
	|»	P?		B

przerzuty

mmmmm Rycina 17.13.

Etapy powstawania przerzutów.

W systemie zakotwiczenia komórek w macierzy pozakomórkowej główną rolę odgrywają integryny - receptory transmembralne zbudowane z łańcuchów a i p, które po przyłączeniu Uganda tworzą heterodimery, co stanowi impuls do wzbudzenia szlaków sygnałowych warunkujących wzrost i ptzeźywalność komórek. Z kolei białkami systemu połączeń międzykomórkowych są kadheryny -rodzina glikoprotein wiążących jony Ca²⁺. Kadheryny wiążą się z białkami z rodziny katenin, które z jednej strony decydują o kształcie komórki, gdyż są połączone z aktyną cytoszkieletu, a z drugiej -odgrywają rolę przekaźników sygnałów warunkujących przeżycie komórki.

943