87368 skanuj0001 (169)

Cytrusy, enzymy i leki, czyli co można popijać sokiem grapefruitowym

z Katedry i Zakładu Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej AM w Warszawie Centrum Farmakoepidemiologii Instytutu Leków w Warszawie

1/twiu (f data m nu mui i non łutsutn ^nif ijnu jiflm nnd s nu dnn,s (l q tahuimanu nni\t\ pw hotmpis Uauris a o /is pit w nu d I fu t fji 11\ oj eiitpt fruit ptu l i u tfu ph wnut oknu tu \ and pluum itodwumu s an m<ntfbhtd as Meli as proposed mechamsrm ofaction of grapefruit pace    ^{r J}    |    *

\W7 PI l'( 7F\NT\VO K \ R 4 k O l KI* A PI I

Józef Meszaros

W 1989 r. badając skutki interakcji felodipiny (antagonisty wapnia z grupy pochodnych dihydropirydyny) z alkoholem, Bailey i wsp. zaobserwowali przypadkiem, że stężenia leku w surowicy badanych były znacznie wyższe od opisywanych w piśmiennictwie [1]. Ponieważ badani otrzymywali sok grapefruitowy aby zabić smak podawanego alkoholu (w celu tzw. „zaślepienia” badania), podejrzenie padło na ten produkt. To spostrzeżenie stało się początkiem intensywnych badań nad wpływem soku grapefruitowego na kinetykę wielu leków. Okazało się, że nawet tak pozornie niewinny produkt zawiera składniki, które w znacznym stopniu mogą modyfikować metabolizm leków i w znaczącym stopniu wpływać na ich efekt kliniczny.

Spostrzeżenie to jest bardzo ważne dla praktyki lekarskiej nie tylko ze względu na jego bezpośrednią treść informacyjną, ale i dlatego, że w bardzo naoczny sposób uświadamia rolę, jaką pozornie niewinne składniki diety, sposób żywienia i inne czynniki o charakterze bytowym mogą spełniać w rozwoju nieoczekiwanych reakcji na leki.

Istnienie interakcji między podawanymi lekami jest faktem przyjętym do wiadomości przez świat lekarski (choć obserwując chorych, zażywających jednocześnie kilka a nawet kilkanaście leków można mieć co do tego wątpliwości), natomiast interakcje między artykułami spożywczymi i lekami są mniej oczywiste. W pamięci wielu czytelników pozo-, stały z pewnością nauczane w ramach kursu farmakologii wiadomości na temat serów dojrzewających, czerwonego wina i śledzi i ich interakcji z inhibitorami MAO, ale są to informacje dość egzotyczne i pozbawione znaczenia praktycznego (któż zresztą poza specjalistami spotyka się dziś z inhibitorami MAO?). A jednak interakcje te mogą mieć duże znaczenie, i choć same rzadko stają się przyczyną jakichś dramatycznych wydarzeń, to w połączeniu z innymi czynnikami mogą w znaczący sposób wpływać na efektywność i bezpieczeństwo stosowanych leków.

Wykonane w ciągu 10 lat badania wykazały, że głównym winowajcą wspomnianej intęrakcji są enzymy z grupy cytochromu P-450. Wiadomo dziś, że od stanu czynnościowego tych _; enzymów zależy wiele aspektów działania leków (w tym rozwój niektórych postaci tolerancji, interakcje niejednokrotnie groźne dla życia chorego itp).

Badania nad wpływem soku grapefruitowego objęły stosunkowo dużą liczbę leków. Łączna liczba prac bpubliko-

\

wanych na ten temat przekracza dobrze setkę, jednak w większości opracowania te mają charakter farmakokinetyczny, tzn. zajmują się zachowaniem stężeń badanego leku w surowicy po wypiciu soku grapefruitowego. Opracowania analizujące wpływ soku grapefruitowego na kliniczne efekty stosowanych leków są zdecydowanie mniej liczne. Zwykle badano wpływ 1 szklanki soku (200-250 mj), chociaż w niektórych pracach podawano go wielokrotnie. Grapy kontrolne otrzymywały odpowiednią objętość wody; z uwagi na wyraźny smak soku grapefruitowego wykonanie badania metodą ślepej próby było niemożliwe. Wprawdzie nie miało to prawdopodobnie znaczenia dla wysokości obiektywnie ocenianego stężenia leku w surowicy, jednak w odniesieniu do subiektywnie odczuwanych działań niepożądanych wpływu wykluczyć nie można.

Felodipina. “Najwięcej opracowań — jak łatwo się domyślić — dotyczy felodipiny, ponieważ to ona była pierwszym związkiem, dla którego interakcję tę odkryto. W co-naj mniej 10. opracowaniach stwierdzono, że wypicie soku grapefruitowego powoduje wyraźne zwiększenie biodostęp-ności felodipiny, objawiające się powiększeniem powierzchni pola pod krzywą, opisującą stężenie felodipiny w surowicy o 43-234% (średnio 125%). Maksymalne stężenie lejku w surowicy wzrastało o 70-225% (średnio 147%, a wiec było 2,5-krotnie większe niż w grupach kontrolnych). Takie .powiększenie obu parametrów farmakokinetycznych odpowiada 2-3-krotnemu wzrostowi dawki, -podanej doustnie [7]. Okres półtrwania felodipiny|nie ulegał zmianie.

Nie stwierdzono wyraźnej zależności między ilością wypitego soku grapefruitowego a wielkością efektu farmakoki-netycznego. Efekt obserwowany po wypiciu szklanki soku o normalnym stężeniu był podobny do obserwowanego pó podaniu soku o stężeniu dwukrotnie większym. W jednym z badań podawanie soku przez kilka dni powodowało zwiększony wpływ na parametry farmakokinetyczne felodipiny [15]. W badaniu tym stężenie maksymalne felodipiny uległo średniemu podwyższeniu o 335%. Z drugiej strony,.istnieje doniesienie wg którego maksymalny efekt soku grapefruitowego jest widoczny po wypiciu jednej szklanki [17].

Wpływ soku był najbardziej widoczny, gdy między wypiciem soku a przyjęciem leku minęła nie więcej niż 1 godzina. Dalsze zwiększanie tej przerwy prowadziło do stopniowego zmniejszania efektu, jednak nawet w 24 h po wypiciu soku

TERAPIA I LEKI

Rok 1999/XXVI/XUX/1-2