64280 skanuj0003 (169)

Statyny. Lilja i wsp. [14] wykazali, że picie soku grapefruitowego przez 2 dni (200 ml 3 x dziennie) podwyższa wyraźnie stężenie simwastatyny (wzrost średnio aż o 800% (510-3140%) zaś pole pod krzywą wzrasta średnio 16-krot-nie (9.0-37.7). Wyraźnemu podwyższeniu ulegały też stężenia i pole pod krzywą kwasu simwastatynowego, który jest jej aktywnym metabolitem. Sok grapefruitowy podwyższa też znacznie stężenie lowastatyny [11]. Sposób podawania soku grapefruitowego był podobny jak podano powyżej. Stężenie maksymalne lowastatyny wzrastało średnio 12-krotnie (5.2-19.7), pole pod krzywą - średnio 15-krotnie (5.7-26.3).

Inne leki. Jednorazowe podanie soku grapefruitowego przed przyjęciem cisapridu prowadziło do znamiennego podwyższenia maksymalnego stężenia w surowicy (133%) i pola pod krzywą (139%).

Sok grapefruitowy nie wpływał na farmakokinetykę teofiliny i kofeiny. Również stężenia chinidyny nie ulegały zmianie po podaniu soku grapefruitowego. Nie wykazano również wpływu soku grapefruitowego na parametry farma-kokinetyczne itrakonazólu, natomiast podanie tego leku z sokiem pomarańczowym powodowało skrócenie okresu potrwania oraz zmniejszenie pola pod krzywą.

Podanie soku grapefruitowego opóźniało pojawienie się maksymalnego stężenia klaritromycyny w surowicy z 84 do 148 minut, nie wpływało jednak na pozostałe parametry far-makokinetyczne tego antybiotyku.

Jak widać z przedstawionych powyżej danych, sok grapefruitowy ma zdolność podwyższania stężeń wielu leków w surowicy. W niektórych przypadkach obecności zwiększonych stężeń towarzyszy nasilone farmakodynamiczne działanie tych substancji.

Niezależnie od tego, jaki byłby mechanizm tego działania, praktycznie wszyscy autorzy są zgodni, że nasilenie tej interakcji zmusza do uwzględniania jej przy ustalaniu sposobu podawania leków.

Charakterystyczną cechą dla leków, których farmakokinetyka ulega zmianie pod wpływem soku grapefruitowego jest niewielka dostępność biologiczna, związana ze znacznym efektem pierwszego przejścia, który zachodzi jednak nie w wątrobie ale w ścianę jelita. Enzymy odpowiedzialne za rozkład tych leków należą do rodziny CYP3 cytochromu P-450. Można więc przypuszczać, że podwyższenie stężeń tych leków po wypiciu soku grapefruitowego jest spowodowane podwyższeniem ich biodostępności. Przemawia za tym przede wszystkim brak wpływu na farmakokinetykę leków podanych pożajelitowo. Istotnie, wykazano że podanie soku grapefruitowego prowadzi do obniżenia stężenia immu-noreaktywego cytochromu P-450 w ścianie jelita cienkiego o około 62% [15].

Ten tok rozumowania doprowadził do poszukiwań substancji znajdujących się w soku grapefruitowym, które mogą hamować aktywność cytochromu P-450. Sok ten zawiera bardzo wiele składników, jednak omawiane zmiany nie występują po innych sokach cytrusowych, są więc najprawdopodobniej spowodowane przez składniki charakterystyczne dla grapefruita. Istotnie, w soku tym zidentyfikowano fla-wonoiody i pochodne kumaryny, które mogą powodować wymienione interakcje.

Jednym ze związków posądzanych o omawiane działanie jest nanngenina, związek o budowie flawonoidowej. Sok grapefruitowy zawiera wysokie stężenie glikozydów narin-geninowych: naringiny i narirutyiny, które prawdopodobnie są odpowiedzialne za charakterystyczną goryczkę grapefruita. Najwyższe stężenia tych glikozydów znajdują się w białej osłonce owocu. Glikozydy te są źle wchłaniane z przewodu pokarmowego, jednak od 5 do 7% spożytej naringeniny można odzyskać z moczu jako glukuronian.

Naringenina (aglikon naringiny) okazała się in vitro silnym inhibitorem ludzkiego cytochromu CYP3 A4, co spowodowało, że część autorów odnosiła wymienione powyżej efekty farmakokinetyczne do jej działania. Inkubacja na-ringiny z enzymem rozkładającym ten glikozyd nasilała inhibicję, co przemawia za tą hipotezą. Jednak w niektórych badaniach wpływ czystej naringiny podanej doustnie na farmakokinetykę felodipiny, nitrendipiny i nisoldipiny nie był równorzędny z działaniem odpowiedniej ilości soku grapefruitowego, co przemawia za udziałem w omawianym procesie jakichś innych związków.

Oprócz wymienionych flawonoidów w soku grapefruitowym zidentyfikowano liczne związki z grupy kumaryny i psoralenów, zlokalizowane pierwotnie w skórce owocu, których znaczące ilości znajdowano w soku. Jednym z takich związków, uważanym ostatnio za przyczynę opisanych efektów jest 6’7’-dihydroksybergamotyna. W chwili obecnej przeważa pogląd, że jest ona głównym czynnikiem odpowiedzialnym za inhibicję cytochromów w ścianie jelita, zaś działanie flawonoidów ma charakter drugorzędny.

Warto też wspomnieć, że w opublikowanej ostatnio pracy Soldner i wsp. [22] przedstawiają nową hipotezę, wg której działanie soku grapefruitowego może dodatkowo ulegać nasileniu skutkiem aktywacji glikoproteiny P, biorącej udział we wchłanianiu niektórych związków. W doświadczeniach in vitro sok grapefruitowy w mniejszym stopniu przyspieszał transport związków będących substratem jedynie dla CYP3A4 (np. felodipiny i nifedipiny) w porównaniu ze związkami będącymi substratem również dla glikoproteiny P (np. winblastyna, cyklosporyna, feksofenadyna, losartan). Interakcja między sokiem grapefruitowym a lekami może być więc bardziej skomplikowana niż sądzono wcześniej.

Jak wynika z przedstawionych powyżej danych, sok gra-. peffuitowy może prowadzić do potencjalnie znaczących klinicznie interakcji z lekami. Podstawowym sposobem zapobiegania takim interakcjom jest nie używanie soku grapefruitowego do popijania leków. Dotyczy to szczególnie leków o niewielkiej dostępności biologicznej, a także leków metabolizowanych w znacznym stopniu przez enzymy rodziny CYP3A. Wiadomo, że do grupy tej należą z pewnością m.in. antagoniści wapnia z grupy dihydropirydyny, cyklosporyna, wiele leków psychotropowych, statyny. Zachowanie wielu leków jest jak dotychczas nieznane, co zachęca do ostrożności. Wydaje się też, że chociaż nie ma jak na razie danych by inne soki owocowe powodowały potencjalnie niebezpieczne interakcje, celowe byłoby uświadamianie chorych, że do popijania leku najbezpieczniej jest stosować czystą wodę.

Rok 1999/XXVI/XLIX/1-2

TERAPIA f LEKI

25