43664 ksi ¬ki studia 9

pokolenie

pierwsze

pokolenie

drugie

pokolenie

trzecie

Ryc. 17.17. Różnice w rozmieszczeniu miejsc pozbawionych gruczołów potowych u kobiet z anhydrotyczną ektodermalną dysplazją wynikające z losowej inaktywacji chromosomu X

17.2.4. Molekularny mechanizm inaktywacji

Proces inaktywacji chromosomu X nie został jeszcze do końca rozszyfrowany. Zauważono, że:

1.    Zinaktywowany chromosom X replikuje później w fazie S w porównaniu z pozostałymi chromosomami.

2.    Transkrypcja genów na nieaktywnym chromosomie jest zatrzymana przez metylację cytozyny w kontrolujących obszarach DNA i przyłączenie specyficznych białek represorowych.

3.    Białka histonowe związane z DNA w inaktywowanym chromosomie X zawierają dużo mniej grup acetylowych (CH₃CO), niż histony związane z aktywnym chromosomem X.

Dokładnie nie wiadomo, w jaki sposób te różnice wpływają na zapoczątkowanie i utrzymanie stanu inaktywacji. Inaktywacja obejmuje większość, lecz nie wszystkie geny chromosomu X, wyjątek stanowią geny znajdujące się w regionie pseudoautosomalnym. Istnieją również geny położone w proksymalnej części ramienia krótkiego i długiego, które również nie ulegają inaktywacji. Jednym z takich genów jest gen XIST (ang. X inactive-specific transcript) zlokalizowany w Xql3, wykazuje on ekspresję na nieczynnym chromosomie X. Koduje on RN A, które pozostaje na terenie jądra i ściśle przylega do DNA inaktywowanego chromosomu. Uważa się, że proces inaktywacji od tego miejsca startuje i rozprzestrzenia się na cały chromosom.

Proces inaktywacji przebiega etapami:

-    inicjacja - wymaga obecności dwóch chromosomów X,

-    zliczenie całkowitej ilości chromosomów X w jądrze,

-    wybór chromosomu, który ulegnie inaktywacji,

-    zablokowanie centrum inaktywacji chromosomu, który pozostanie czynny,

-    rozprzestrzenianie się inaktywacji na drugim chromosomie,

-    utrzymanie stanu inaktywacji podczas podziałów komórkowych.

O ile inaktywacja chromosomu X jest stabilna w komórkach somatycznych, o tyle w komórkach rozrodczych przechodzi cykl inaktywacji/reaktywacji. Reaktywacja jest pełna w momencie wejścia oogoniów w mejozę i prawdopodobnie jest warunkiem prawidłowego parowania chromosomów X i rekombinacji pomiędzy nimi. Mutacja powodująca zwiększoną łamliwość chromosomu X prowadzi do jego niekompletnej reaktywacji w oogenezie, co jest przyczyną (raz na 2000 narodzin) upośledzenia umysłowego nazwanego zespołem kruchego chromosomu X.

17.2.5. Znaczenie kliniczne inaktywacji chromosomu X

1.    U kobiet, które są nosicielkami mutacji recesywnej sprzężonej z płcu\ może dojść do ekspresji zmutowanego fenotypu, jeśli w większości komórek nie aktywny będzie allel prawidłowy.

2.    Nie można zidentyfikować kobiet nosicielek mutacji recesywnej sprzężonej z X na podstawie produktu genu (identyfikacji białka lub zmienionej aktywności enzymu), jeśli w większości komórek inaktywacji ulega chromosom X ze zmutowanym allelem.

Monosomia chromosomu X (zespół Turnera) nie jest letalna i prowadzi do łagodnie zmienionego fenotypu. U ludzi w przypadku autosomów każda monosomia prowadzi do śmierci już we wczesnej embriogenezie. Trisomia chromosomu X powoduje łagodniejsze skutki fenotypowe niż trisomie autosomów.

17.3. Aberracje chromosomowe

Aberracje chromosomowe dotyczące autosomów i chromosomów płci, mogą być wynikiem zmian w komórkach rozrodczych któregoś z rodziców lub mogą pojawiać się komórkach somatycznych i wówczas występujątylko w części komórek (np. w komórkach nowotworowych).

Zaburzenia mogą dotyczyć:

-    liczby chromosomów - aberracje liczbowe,

-    struktury chromosomów - aberracje strukturalne.

17.3.1. Aberracje liczbowe

Poliploidie, na przykład triploidia (69 chromosomów) lub tetraploidia (92 chromosomy), powstają w wyniku nieprawidłowego podziału podczas gametogene-zy lub na skutek zapłodnienia komórki jajowej przez dwa plemniki. Poliploidie