DSC00644

ynpmmn

te ti stek"*^-*

fcl

i#

KSf 6®

Przykłady takich hUir

—antybiotyki takie jak nfamycyna i wcpiowatyna. które Mafcnyą aktywność DNA zależnej

jiiiIti—; *** *~ tok-----h m^rr- innnitnmlnati ■ nitiinr-------1----—~~*

•pływu m polimcrazę RNA-jądrową i jądcrkową m a    która działa wyłącznic na

nm ulrfni pnlimrrirr RNA i nukłcopłazmy eukariontó Jest rzeczą zrozumiała, Ir ant} Motyki lej grapy hamują syntezę białka w sposób bardziej specyficzny 1 wy—e poprzednio antybiotyki reagujące z wzorcowym DNA:

—    inhibitory pompy sodowo-potasowej (glikozydy iu sercowe. np. anten* K). które zmniejszają różnice gradientu Na* po obu stronach błony komótkowejj w konsekwencji hamują wypływ jonów Ca¹* z komórki na zasadzie wymiany z jonami Na*. Podwyższenie weunątiz-komórteowego poziomu Ca¹* powoduje z kolei takie efekty glikozydów naaereowych jak: zwiększona kurczliwo*; mięśnia sercowego, lkurcz mięśniówki gładkiej, wzmożone uwalnianie insu-liny i hormonów podwzgórzowo-ptzysadkowych:

—    leki hamujące aktywność fosfodiesterazy (np. pochodne teofiliny), dzięki którym zmniejsza de tempo rozkładu cAMP w komórkach, a narastający jego poziom początkowo imituje reakcje wywołane drażnieniem receptorów związanych z cyklazą ademłanową, po przckroc/emu zaś wątłości krytycznych te same reakcje blokuje. Pod wpływem leków z lej grapy obserwuje się między innymi rozkurcz komórek mięśniowych gładkich w oskrzelach i zahamowanie wydzielania histaminy z mastocyfów.

Na zakończenie lego krótkiego przeglądu dotyczącego działania leków na komórkę, należy uprzedzić, że zaproponowana powyżej klasyfikacja leków odbiega dość znacznie od tej. którą Czytelnik znajdzie w podręcznikach farmakologii. Wynika to z faktu, że za podstawę klasyfikacji leków w farmakologii ptzyjmuje sic bądź ich strukturę chemiczną, bądź teź zasadnicze działanie kliniczne, podczas gdy naszym celem jest wyeksponowanie związku pomiędzy działaniem Icku i zmianami na poziomic komórkowym.

Oporność wielolekowa i jej mechanizm na poziomie komórkowym

W wyniku obserwacji klinicznych oraz towarzyszących im badań eksperymentalnych stwierdzono. że komórki niektórych nowotworów (czerniaka, taka okrężnicy, graczolakoraka płuc) .wykazują oporność na działanie powszechnie stosowanych cytostatyków. Komórki innych nowotworów (m.in. raka sutka, raka jajnika i drobnokomórkowego raka płuc) w miarę trwania chemioterapii tracą wykazywaną początkowo wrażliwość na leki. Okazało się przy tym, że istniejąca od początku, lub nabyta w trakcie leczenia oporność w stosunku do jednego leku, dotyczy równocześnie szeregu innych leków reprezentujących różne grapy chemiczne i odmienne mechanizmy działania (tab. 24.3). Ten typ oporności nazwano zatem opornością wielolckową (mullidrag resistance — MDR).

Stwierdzono następnie, że występowanie oporności wielolekowej skorelowane jest z mtd-ntiemą ekspresją w komórkach izw. glikoproteiny P-170. Jest to integralne białko Mon komórkowych (masa 170 kD) kodowane przez geny nazywane mdr, które to geny podlegają zwielokrotnieniu w komórkach transformowanych. Glikoproteina P-170 stanowi pompę jonową, która najprawdopodobniej usuwa lek poza komórkę, uniemożliwiając tym samym osiągnięcie terapeutycznego stężenia w jej wnętrzu.

403