geny
8

Summary

In Poland three founder mutations łn BRCA1 (5382insC, C61G, 4153delA), accounts for the majority of deleterious mutations. Efficient molecular diagnostics of genetic predispo-sition to breast/ovarian cancer in Poland could be based on rapid and inexpensive multiplex test disclosing most freąuent recurrent mutations of the BRCAI gene.

Key words: BRCAI mutation, DNA tests

Sklonowany w roku 1994 gen BRCAI zlokalizowany na chromosomie I7q21 jest ge-%nem bardzo rozległym - rozciąga się na prawie 100 kpz genomowego DNA, jego mRNA po--.i; siada 7,8 kpz długości, 24 eksony, a jego białko składa się z 1836 aminokwasów (1, 2). Spek-‘‘|ś trum mutacji BRCAI jest bardzo duże i mogą one występować wzdłuż całego genu. Gen § BRCAI bardzo rzadko podlega mutacjom de novo i to jest najprawdopodobniej jedną głównych przyczyn „efektu założyciela” powodującego, że w populacjach o dużym pozio-teamie homogenności etnicznej zaledwie kilka mutacji stanowi większość obserwowanych

fi V •.

wuszkodzeń genu BRCAI. W Polsce zjawisko to po raz pierwszy zaobserwowano w naszym

• '

'.Ośrodku (3), a niezależnie, jednak nieco później i na mniejszym materiale, w Gliwicach (4). fi. Mutacje genu BRCAI w polskich rodzinach opisano również w innych pracach, jednak |doniesień tych nie wynikało, że zaledwie kilka zmian stanowi zdecydowaną większość za-burzeń konstytucyjnych występujących w Polsce (5, 6). W przeprowadzonych w Szczecinie |Pp.w łatach 1996-1999 badaniach 66 rodzin z silną agregacją raków piersi/jajnika wykryto 35 mutacji konstytucyjnych BRCAI, z których 5382insC, C61G i 4153delA stwierdzono odpo-jgwiednio w 18, 7 i 4 przypadkach (3). Dalsze badania przeprowadzone na reprezentatywnej dla

Igfokoło 6:2:1 (7).

200 rodzin, z co najmniej 3 rakami piersi/jajnika wykaza-genu BRCAI (badane sekwencjonowaniem oraz technikami są przyczyną 64% (128/200) tych agregacji, a około 90% nich stanowi jedna z trzech mutacji 5382insC, C61G i 4153deIA występujące w stosunku

ffeę.

Istniejąca sytuacja powoduje, że u pacjentów polskiego pochodzenia testowanie w ce-|Diu wykrycia nosicieli mutacji BRCAI jest niezwykle efektywne. Opracowany w naszym 5|?Ośrodku test DNA izolowanego z krwi obwodowej oparty o „multipiex PCR” wykrywa w prosty, szybki i tani sposób (400 zł wynosi w Polsce cena testu DNA łącznie z poradą spe-cjalisty genetyka-onkologa) 90% polskich rodzin z mutacjami BRCAI związanych z wysokim . ryzykiem raka piersi/jajnika (patent nr P-335917). Specyficzność testu jest praktycznie 100% l|?h;; (brak wyników fałszywie dodatnich i fałszywie ujemnych) zwłaszcza, jeżeli wynik testu oparli ły jest o analizę z dwóch niezależnych pobrań krwi. W rodzinach, z co najmniej jedną osobą z wykrytą mutacją BRCAI wykluczenie/potwierdżenie nosicielstwa mutacji można ocenić /■ praktycznie biorąc ze 100% pewnością. W przeprowadzonych w naszym Ośrodku testach igp: u około 500 kolejnych pacjentek z rodzin z rakiem piersi zdiagnozowanym przed 50 rokiem ^ życia mutacje BRCAI wykryto w 6% przypadków (8). W podobnych badaniach u około 500 kolejnych pacjentek z rakiem jajnika niezależnie od wieku zdiagnozowania tego nowotworu, mutację BRCAI stwierdzono w 13% przypadków (9, 10). W koordynowanej przez nasz Ośro-