geny4

Summary

Retinoblastoma genetics is modelling system for knowledge of basie featureS of alf

' •'

reditary cancers. Tumour is caused by inactivating mutations of both copies of RB1 g" Tliey are transmitted as “one hit” in dominant manner, but inacdvation of second gene copjp needed for initiation. In hereditary form (freąuently biiateral / multifocal) first “hit” is as-ćSg stitutional and inherited but a second hit is a somatic mutations. In sporadic form (mostly lateral and unifocal) both “hits” are somatic mutations. Inactivation of both RB1 gene copj abolish celi cycle błock between G1 and S phase initialize carcinogenesis. RBl gene conśj| of 27 eksons, mutations do not exhibit hot spots, but some spatial and ethnic regularities •$$ detected in last years. Hereditary determinations, clinical value of pedigree and molećul analyses of RBl gene are described, as weil as basie rules of familial care. Due to detectioih] constitutional mutations carrier status in some patients with non-familiat, unilateral tumo> (de novo and germ- linę or Iow penetrant mutations) prophylactic investigations of all flis degree relatives must be performed, until their molecular verification is done. Patients Wit constitutional mutations have also higher risk of secondary primary tumours. particularly sar

Key words: retinoblastoma, RBl mutations, genetic diagnosis, familial care and counselling

Siatkówczak (S) zajmuje szczególne miejsce pośród nowotworów - jest to pierwszy %>twór o udowodnionej dziedzicznej etiologii, na którego przykładzie kształtowały się P/^dwu trafień” i genów supresorowych (1, 2, 3).

S pojawia się z częstością 1: 25 000 żywych urodzeń. Mimo swojej rzadkości S jest jcżęstszym nowotworem wewnątrz gaikowym u dzieci a większość przypadków rozpozna-||Kych jest przed 5 r.ż. U dorosłych Sjest wielką rzadkością. 60% przypadków S ma charak-j||$j?oradyczny w ścisłym znaczeniu tego słowa; są one wywołane mutacjami somatycznymi jMdmórkach siatkówki. Pozostałe 40% pacjentów to dzieci obciążone mutacjami konstytu-

fi:    _f

jftymi - wśród nich 10-15% to przypadki rodzimie a pozostałych 25-30% to przypadki ro-abwodowo sporadyczne, powstałe jednak w wyniku konstytucyjnej mutacji genninalnej Itńóvo. Mutacja konstytucyjna ma penetrację sięgającą 90%. Do powstania nowotworu .pjlieczne jest umeczynnienie białka pRB; które ma miejsce dopiero po utracie funkcji obu ii genu (4).

k'; Prawdopodobieństwo powstania kolejnych dwu mutacji somatycznych genu RBl, naftujących kolejno w tej samej komórce siatkówki - jak się to dzieje w S sporadycznym -

Jfy.

'est wprost proporcjonalne do długości życia komórki; tłumaczy to fakt pojawiania się takich

'fi¹"

fzów w późniejszym wieku aniżeli S wywołanych mutacją konstytucyjną, zwykle także jed-rorrnie i jednoogniskowo (ryc. 1). Zgodnie z mechanizmem „dwu trafień” w guzach po-jffstałyćh u osób z mutacją konstytucyjną, wobec jej istnienia już od urodzenia, do ostateczne-gppówstania nowotworu konieczna jest w komórce siatkówki już tylko pojedyncza mutacja ifśrnatyczna. Zdarzenie takie ma szansę zaistnieć wcześniej - stąd młodszy wiek chorych Is .dziedzicznym. Druga mutacja - somatyczna, u nosiciela zmiany konstytucyjnej zdarzyć pię tnoże w większej liczbie komórek - stąd częsta wieloogniskowość i obustrontiość tych gu-

l|ów(l,3).

||fk^:. S obustronne i jednostronne wieloogniskow'e są zatem praktycznie zawsze związane istnieniem mutacji konstytucyjnej, przekazanej rodzinnie łub nabytej de novo, Pojawiają się f ohe w większości przypadków przed 3 r.ż., (ryc. 2). Mutacje konstytucyjne mogą jednak po-ffwstawać również jako zmiany genninałne de novo (ryc. 3); związane z nimi guzy, pomimo iż

m-'

|’rodowodowo sporadyczne, wykazuj ą inne cechy kliniczne - w tym zwłaszcza wcześniejsze If lfystąpienie - podobne jak w nowotworach rodzinnych. Pewien odsetek chorych - jak wynika li; naszych.badań sięgający 20% - jest mimo jednostronności w chwili rozpoznania obciążony piiutacją konstytucyjną (3, 5). Przypadki takie charakteryzują się (w stosunku do innych

|p^:.

jednostronnych) wcześniejszym wystąpieniem guza, wieloogniskowością i wysokim ryzykiem późniejszego pojawienia się nowego pierwotnego guza w tym samym lub drugim oku.

177