28589

-    te limfocyty które będą rozpoznawać antygeny prezentowane im przez MHC klasy I zachowują ekspresję CD8. a te, które mają wiązać antygen w kontekście MHC klasy II. pozostają CD4+

-    spośród tymocytów. które z powodzeniem przeszły selekcję pozytywną niemal 80% ginie w wyniku selekcji negatywnej określanej często jako delecja klonalna

ryc 10.2

Komórki uczestnkzące w selekcji tymocytów

* w selekcji pozytywnej uczestniczą tylko korowe komórki nabłonkowe (opiekuńcze)

-    limfocyty podwójnie dodatnie mają niewiele czasu na rozpoznanie peptydów prezentowanych przez komórki nabłonkowe gdyż żyją tylko 3-4 dni (po tym okresie apoptoza)

-    me rozstrzygnięto w którym miejscu i kiedy dochodzi do selekcji negatywnej, wydaje się. ze selekcja negatywna może występować zarówno przed jak i po pozytywnej, zwiększając szansę wyeliminowania komórek autoreaktywnych

-    w selekcji negatywnej uczestniczą zarówno komórki korowe jak i rdzeniowe komórki nabłonkowe oraz komórki dendrytyczne rdzenia grasicy

-    każda z tych populacji może prezentować limfocytom odrębną pdę peptydów (nie wiadomo czy peptydy tylko z wnętrza grasicy, czy mogą tez docierać drogą krwi)

-    komórki dendrytyczne mogą prowadzić prezentację krzyżową (zarówno przez cz.MHC I jak i II)

Mechanizmy selekcji w grasicy

-    tymocyty do przeżycia wymagają sygnału hamującego apotpozę

-    sygnał ten przez prawidłowy receptor TCR

-    głównymi cząsteczkami iznozliwiającymi umknięcie programowanej śmierci są białka Bcl-2 i Bcl-xL

-    ekspresja genów kodujących te białka indukowana jest przez wiele sygnałów z których najważniejsze pochodzą od II-7R i TCR (poprzez CD3)

-    we wczesnych etapach dojrzewania główną rołę w utrzymaniu limfocytów przy życiu pełni 11-7

-    w trakcie selekcji |) główna rola hamowania apoptozy przypada receptorowi pre-TCR

-    w przebiegu selekcji pozytywnej rolę tę przyjmuje TCR. jeśli syganały zbyt słabe lub zbyt silne - endocytoza receptorów, to apoptoza (selekcja negatywna)

-    największy wpływ na selekcję tymocytu ma awidność TCR do peptydów

-    podobną awidność mają peptydy słabi agoniści obecne w dużej ilości w grasicy, jak i peptydy silni agomści obecne w ilości małej

Powstawanie limfocytów T regulatorowych

-    rozpoznanie własnych antygenów z dużym powinowactwem niekoniecznie oznacza selekcję negatywną

-    pewien odsetek limfocytów T CD4+ rozpoznających własne antygeny (po prezentacji przez cz.MHC II) rozpoczyna wytwarzanie CD25 oraz czynnika transkrypcyjnego Foxp3 różnicując się w limfocyt regUatorowy

-    również niektóre limfocyty T CD8+ po poznaniu własnych antygenów (prezentacja przez cz.MHC I) przekształcają się w limfocyty regulatorowe mające cząsteczkę CD8uu (klasyczne LimTc mają cząsteczkę CDoJł)

Powstawanie limfocytów Ty6

-    pierwsze etapy dojrzewania tych komórek są wspólne dla limfocytów T«|ł i Ty5

-    wczesne limfocyty pre-T zaczynają rearanzować segmenty genów kodujących podjednostki p.y lub 5 TCR

-    podjęcie decyzji o różnicowaniu w kierunku limfocytów T$ lub Taj) odbywa się na etapie limfocytów podwójnie nemnych

-    powstanie jednej linii limfocytów całkowicie wyklucza wytworzenie z nich linii innej (delecja genów w czasie rearanzacji)

-    jako pierwsze powstają w grasicy limfocyty Ty5. są one początkowo monomorficzne (geny w których brak zmienności na złączach)

-    opuszczają grasicę i zasiedlają tkanki obwodowe falami

-    kolejne fale limfocytów Ty6 mają juz zróżnicowane receptory TCR. zbudowane z różnych genów ze śladami zmienności na złączach

Migracja tymocytów w grasky

-    pierwsze prekirsory tymocytów docierają do zawiązka grasicy gdy jeszcze nie ma w nim naczyń krwionośnych

-    powstające naczynia wnikają do grasicy od strony torebki i wraz z przegrodami łącznotkankowymi penetrują w głąb narządu

-    w okolicy podtorebkowej oraz w korze grasicy istnieje bariera krew-grasica

-    na granicy kory i rdzenia połączenia między komórkami nabłonka luźniejsze, banera krew-grasica się rozszczelnia

-    to właśnie tędy napływają do grasicy prekursory tymopoezy

-    następnie kieruią się one do kory w okolicę podtorebkową, mijając przemieszczające się w przeciwnym kierinku (w stronę rdzenia) bardziej dojrzałe tymocyty

-    w regionie korowym tymocyty przechodzą kolejne etapy dojrzewania az do momentu selekcji pozytywnej

-    następnie po przejściu selekcji negatywnej wnikają do naczyń i zasiedlają obwodowe narządy limfatyczne

-    najważniejszą rolę w nadawaniu kierunku tej migracji odgrywają chemokiny

Powstawanie komórek NK i limfocytów NKT

-    ponad 99% komórek NK dojrzewa w szpiku pod wpływem działania 11-15

-    zaledwie 1% powstaje w grasicy ze wspólnego prekursora z LimT

-    fenotypowo i funkcjonalnie komórki NK są bardziej podobne do LimT niz LimB

-    limfocyty NKT mające markery typowe dla komórek NK oraz receptory TCR rozpoznają antygeny prezentowane przez nieklasyczne cz.MHC I oraz CDld

-    wydaje się ze głównym miejscem ich powstawania jest grasica Dojrzewanie limfocytów B

-    Lim T i B powstają ze wspólnej komórki proge ni torowej limfopoezy