1105140381

Rola HERM (ludzkich endogennych retrowirusów K) w patogenezie, diagnostyce i leczeniu raka piersi i cerniaka złośliwego

zaawansowania oraz liczbą przerzutów do węzłów chłonnych może skłaniać do przypuszczeń, iż owe białko jedynie sprzyja procesowi rozsiewu nowotworowego [48],

W styczniu 2012 roku Wang-Johanningi wsp. opublikowali wyniki badania, które dotyczyło kwestii najważniejszej z punktu widzenia pacjenta - możliwości terapeutycznego wykorzystania monoklonalnych przeciwciał skierowanych przeciwko białku Env w leczeniu raka piersi [51]. Zastosowanie przeciwciała anty-K-SU pozwoliło zaobserwować istotne statystycznie zmniejszenie liczby komórek w kilku liniach komórkowych raka piersi oraz w hodowli komórek pobranych od pacjentki z przerzutu do węzła chłonnego w porównaniu do próbek z grupy kontrolnej, poddanych działaniu przeciwciał anty-IgG. Jednocześnie nie wykazano istotnej zmiany w przypadku linii komórkowej łagodnego guza piersi. Podobne wyniki dało badanie stopnia proliferacji tych komórek po zastosowaniu przeciwciał anty-K-SU w stosunku do anty-IgG. Rezultaty te oznaczają, że przeciwciała anty-K-SU są w stanie specyficznie zahamować proliferację komórek rakowych, a także wywierać na nie efekt cytotoksyczny. Jak ustalono, efekt ten jest skutkiem indukcji apoptozy w mechanizmie aktywacji białka p53 oraz innych proapoptotycznych białek (CDK1A, CDK5, FASLGD i innych) [51].

Wyniki otrzymane w badaniu in vitro zostały następnie potwierdzone w badaniu in vivo na modelu mysim. Pozbawionym grasicy myszom wszczepiono podskórnie komórki raka piersi, a następnie porównywano objętość guza po dożylnym podaniu przeciwciał anty-K-SU [51]. U zwierząt które otrzymały przeciwciało monoklonalne guzy miały istotnie statystycznie mniejszą objętość w porównaniu do grupy kontrolnej. Co ciekawe, zastosowanie iniekcji osocza anty-HERV-K pozyskanego od myszy immunizowanych białkiem Env pozwoliło zaobserwować efekty analogiczne do podania przeciwciał anty-K-SU. Podobnie jakwbadaniu in vitro, w komórkach nowotworowych pochodzących z fragmentów mysich guzów wykazano zarówno istotnie zmniejszoną proliferację jak i istotnie zwiększoną apop-tozę w grupie badanej w porównaniu z próbą kontrolną [51].

Badanie to wykazało nie tylko skuteczność przeciwciał anty-K-SU w zmniejszeniu proliferacji i indukowaniu apoptozy w komórkach rakowych w warunkach in vitro poprzez drogę związaną z białkiem p53, ale także in vivo na modelu zwierzęcym [51]. Może to sugerować istotną, choć jeszcze niepoznaną rolę białka Env HERV-K w proliferacji komórek nowotworowych raka piersi. Zdaje się to potwierdzać zwiększona aktywność białka p53 po zastosowaniu anty-K-SU, przy niskiej aktywności tegoż białka obserwowanej bardzo często w komórkach raka piersi. Być może wpływ białka Env na progresję nowotworową wynika z hamowania komórkowych mechanizmów naprawczych oraz programowanej śmierci komórki.

Podsumowując należy stwierdzić, że dokładna rola HERV-K w etiologii raka piersi jak dotąd pozostaje nieznana. Bardziej prawdopodobny jest udział białka Env HERV-K w późniejszych etapach karcynogenezy, kiedy to ulega derepresji być może poprzez mechanizmy epigenetyczne, bądź w reakcji na stymulację hormonalną. Wirusowe białko Env ulega selektywnej ekspresji w komórkach raka piersi w porównaniu do tkanek prawidłowych pochodzących zarówno z marginesu zmian nowotworowych, jak i od zdrowych pacjentów. Wykazano dodatnią korelację poziomu ekspresji białka Env ze stadium klinicznego zaawansowania choroby nowotworowej, co może być wykorzystane do oceny prognostycznej [48], Uzyskano także monoklonalne przeciwciała skierowane przeciwko domenie powierzchniowej Env HERV-K (anty-K-SU), których efekt terapeutyczny potwierdzono zarówno in vitro jak i in vivo. Przeciwciała te spełniają jednocześnie wszystkie kryteria wymagane od potencjalnego leku immunoterapeutycznego -selektywność wobec antygenu przeciwko któremu jest skierowany oraz wybiórczą ekspresja tegoż antygenu na komórkach nowotworowych w porównaniu z komórkami prawidłowymi [51]. Wydaje się więc, że kolejnym krokiem w kierunku praktycznego zastosowania wspomnianych przeciwciał powinno być przeprowadzenie odpowiednich badań klinicznych.

WNIOSKI

Endogenne retrowirusy człowieka (HERV) były przez długi czas uważane za sekwencje genetyczne pozbawione znaczenia w regulacji ekspresji genów, na co wskazywałby ich wysoki stopień zmutowania i negatywna presja selekcyjna. Prowadzone od kilkunastu lat badania wskazują jednak na istotny udział HERV zarówno w niektórych procesach fizjologicznych jak i w patologii, w tym ich istotny udział w onkogenezie. W aspekcie nowotworzenia zbadano i opisano kilka mechanizmów, dzięki którym wykazano udział HERV w patogenezie czerniaka. Być może w przyszłości badanie poziomu ekspresji białka Env HERV-K będzie mogło być wykorzystane jako wskaźnik oraz czynnik prognostyczny w diagnostyce raka piersi [48]. Wirusowe antygeny mogłyby zostać użyte również w pierwotnej profilaktyce przeciwnowotworowej, np. w celu wytworzenia szczepionek chroniących przed czerniakiem [20, 21]. Co więcej, ponieważ w niektórych nowotworach takich jak rak piersi wykazano zjawisko swoistej ekspresji białek HERV, można więc pozyskać swoiste przeciwciała celem ich zastosowania w terapii immunologicznej raka [51]. Wydaje się zatem, że kierunek badań opisany w niniejszym artykule ma duży potencjał kliniczny, a szczepionki i leki przeciwnowotworowe bazujące na antygenach HERV mogą mieć nawet szansę osiągnięcia w najbliższych latach etapu badań klinicznych.

Wykaz skrótów

RVLP - cząstki przypominające retrowirusy HERV - ludzkie endogenne retrowirusy LTR - długie powtórzenia końcowe CTL, limfocyty Tc - cytotoksyczne limfocyty T NHEM - prawidłowe ludzkie melanocyty naskórkowe NHEK - prawidłowe ludzkie keratynocyty naskórkowe MuLV - mysi wirus białaczki MMTV - mysi wirus guza piersi ORF - otwarta ramka odczytu HTLV-1 - ludzki wirus białaczki T-komórkowej 1 TM - przezbłonowa domena białka otoczki Env MelARV - retrowirus związany z czerniakiem RT-PCR - reakcja łańcuchowa polimerazy z odwrotną transkryptazą

RT - odwrotna transkryptaza

K-Env - pełnej długości białko Env HERV-K

K-SU - domena powierzchniowa białka Env HERY-K

351