8676616192

12 Podłoże biologiczne

Mutacja w genie kodującym p53 lub jego całkowity brak obserwowany jest w około połowie rodzajów nowotworów. Pozostała ich część w większości wykazuje nieprawidłowości w funkcjonowaniu białek zaangażowanych w moduł regulatorowy p53 (np. PTEN). Dziedziczne mutacje w genie TP53 są przyczyną zespołu chorobowego Li-Fraumeni, który znacznie zwiększa szanse zachorowania na raka przed 45 rokiem życia. Poznanie pełnego mechanizmu regulacji i działania p53 może się przyczynić do wynalezienia leków hamujących rozwój nowotworu i wymuszających śmierć zmutowanych komórek.

2.5 Czynnik transkrypcyjny NF-kB

Czynnik transkrypcyjny NF-kB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) został odkryty w roku 1986 przez Davida Baltimora. Nazwa NF-kB odnosi się do kompleksu białek zbudowanego z NF-kB1 (p50) lub NF-kB2 (p52) oraz RelA (p65), RelB lub c-Rel. Heterodimer p50|RelA(p65) jest najczęściej spotykaną formą i do niego odnoszono się używając w rozprawie nazwy białko NF-«B.

Białko NF-kB pełni rolę czynnika transkrypcyjnego dla szeregu genów związanych między innymi z odpowiedzią komórki na bodźce zewnętrzne takie jak stres, cytokiny, wolne rodniki czy antygeny. Głównym jego zadaniem jest jednak regulacja wczesnej odpowiedzi immunologicznej na infekcje oraz regulacja genów odpowiedzialnych za procesy proliferacji i przeżycia komórki.

Mutacje genu NF-kB bądź nieprawidłowości w układzie regulatorowym białka NF-kB prowadzić mogą do zapaleń, chorób autoimmunologicznych, szoku septycznego, zmniejszenia odporności na infekcje wirusowe jak również do powstawania i rozwoju raka. Mutacja genu NF-kB bądź jego inhibitora z rodziny IkB prowadzi w komórkach nowotworowych do ciągłej aktywności białka NF-kB, co umożliwia im proliferację. Dezaktywacja NF-kB może doprowadzić do ich obumierania jak również zwiększyć ich wrażliwość na leki. Z tego powodu NF-kB i jego moduł regulatorowy podobnie jak p53 ze swym układem regulacji są jednymi z najczęstszych obiektów badań związanych z rakiem.

2.6 Apoptoza

Termin apoptoza oznaczający zaprogramowaną śmierć komórki wprowadzony został dopiero w roku 1972, pomimo, że już w 1842 Carl Vogt opisał jej główne założenia. Apoptoza jest sposobem na pozbycie się przez tkankę starych bądź uszkodzonych komórek w sposób nie powodujący stanu zapalnego. W odróżnieniu do nekrozy (martwicy) w jej trakcie nie dochodzi do rozerwania błony komórkowej i wycieku wnętrza komórki. Przebiegiem procesu apoptozy sterują enzymy proteolityczne z grupy kaspaz. W jej trakcie chroma-tyna jądrowa ulega kondensacji, DNA zostaje pocięte przez nukleazy takie jak DFF czy CAD na kawałki o długości około 180 par zasad. W międzyczasie następuje niszczenie cytoszkieletu komórki. W rezultacie odrywa się ona od tkanki, a na jej powierzchni formują się charakterystyczne pęcherzyki, zwane ciałkami apoptotycznymi, zawierające w sobie nienaruszone organelle komórkowe. W końcowym etapie pęcherzyki odrywają się od pozostałości komórki i zostają pochłonięte przez fagocyty. Apoptoza może być indukowana na skutek pojawiania się nienaprawialnych uszkodzeń organelli komórkowych bądź zawartego w komórce DNA, infekcji wirusowej lub utrzymującego się stanu stresu czy niedożywienia. Sygnał inicjujący apoptozę pochodzić może z wnętrza komórki będąc reakcją