Prace pogl¹dowe

Mikol. Lek. 2002, 9 (3): 137-143

ISSN 1232-986X

Patogeneza zaka¿eñ wywo³anych przez Candida albicans

Pathogenesis of infections induced by Candida albicans

Urszula Nawrot, Anna Karpiewska

Katedra i Zak³ad Mikrobiologii AM we Wroc³awiu

Zastosowanie technik biologii molekularnej w badaniach nad patogenez¹ kandydozy pozwoli³o znacznie poszerzyæ nasz¹ wiedzê o czynnikach wirulen-

cji Candida albicans. Zidentyfikowano i sklonowano szereg genów koduj¹cych bia³ka regulacyjne (np. CPH1, EFG1, TUP1, CAP1), strukturalne (np.

HWP1, ALS1, ALA1, INT1) oraz enzymatyczne (SAP1-10, PLB1) tych drobnoustrojów. Badania z u¿yciem mutantów z delecj¹ poszczególnych genów

umo¿liwiaj¹ okreœlenie funkcji kodowanych przez nie bia³ek oraz pozwalaj¹ wykryæ te z nich, które s¹ niezbêdne w patogenezie kandydozy. Za najwa¿-

niejsze czynniki chorobotwórczoœci Candida albicans uwa¿ane s¹: zmiennoœæ morfologiczna i antygenowa, adhezja do nab³onków i œródb³onków, pro-

dukcja zewn¹trzkomórkowych enzymów proteolitycznych i fosfolipaz. Równie¿ takie czynniki, jak aktywnoœæ hemolityczna, produkcja toksyn (glioto-

ksyna), wydzielanie enzymów hydrolitycznych wydaj¹ siê mieæ znaczenie w wirulencji. Celem niniejszego opracowania jest przedstawienie krótkiej

charakterystyki poszczególnych czynników zjadliwoœci Candida albicans oraz aktualnych pogl¹dów na ich rolê w patogenezie kandydozy.

S³owa kluczowe: patogeneza kandydozy, Candida albicans

The availability of techniques made use of in molecular biology has brought about a better understanding of what are the factors that determine the pa-

thogenic properties of Candida albicans. Many regulating (CPH1, EFG1, TUP1, CAP1), structural (HWP1, ALS1, ALA1, INT1) and enzymatic (SAP1-10,

PLB1) proteins – together with the genes encoding them – have been identified and cloned. Mutant strains with deletions of particular genes are useful

when examining the function of the gene products and their contribution to virulence. Of the various virulence factors of Candida albicans the most im-

portant are morphological and antigenic diversity, ability to adhere to epithelium and endothelium and production of extracellular proteinases and pho-

spholipases. Also hemolytic activity and production of toxins (gliotoxin), as well as secretion of extracellular hydrolytic enzymes, are believed to contri-

bute to the virulence of Candida albicans. With a better understanding of the processes involved, it is possible to find a more efficacious approach to

the treatment of candidosis. The aim of this study was to present a short description of particular Candida albicans virulence factors and up-to-date

opinions on their participation in the development of infections.

Key words: pathogenesis of candidosis, Candida albicans

Wstêp

W ostatnich latach obserwuje siê wzrost czêstoœci wystêpo-

wania grzybic, zarówno powierzchniowych, jak i systemowych.

Najczêstszym czynnikiem etiologicznym tych zaka¿eñ pozostaj¹

grzyby dro¿d¿opodobne z rodzaju Candida, a wœród nich Can-

dida albicans (1). Ryzyko rozwoju kandydozy jest uzale¿nione

od kondycji organizmu gospodarza: stanu uk³adu immunolo-

gicznego, wieku, sposobu od¿ywiania, warunków socjalnych

(2). Czynnikami zwiêkszaj¹cymi to ryzyko s¹ inwazyjne zabiegi

diagnostyczne i terapeutyczne (dializa, hiperalimentacja), anty-

biotykoterapia, pierwotne i wtórne niedobory immunologiczne

(AIDS, procesy nowotworowe, cukrzyca, endokrynopatie).

Organizm cz³owieka wyposa¿ony jest w liczne mechani-

zmy obronne, chroni¹ce przed infekcjami, do których nale¿¹

oprócz uk³adu immunologicznego, odpowiednie pH skóry

i b³on œluzowych, ci¹g³oœæ nab³onka i jego z³uszczanie, wy-

dzielanie œluzu, œlina zawieraj¹ca lizozym, a tak¿e obecnoœæ

endogennej flory bakteryjnej (2). Candida albicans jest

drobnoustrojem doskonale przystosowanym do pokonywa-

137

Streszczenie

Abstract

138

Urszula Nawrot, Anna Karpiewska

Mikol. Lek. 2002, 9 (3)

nia tych barier. Czynnikami u³atwiaj¹cymi Candida albicans

kolonizacjê i inwazjê tkanek s¹: zmiennoœæ morfologiczna

i antygenowa, zdolnoœæ adhezji do nab³onków i œródb³on-

ków, produkcja pozakomórkowych enzymów, dzia³anie im-

munomodulacyjne antygenów Candida.

Celem pracy jest przedstawienie krótkiej charaktery-

styki poszczególnych czynników zjadliwoœci Candida al-

bicans oraz aktualnych pogl¹dów na ich rolê w patoge-

nezie kandydozy.

Dymorfizm Candida albicans

Zmiennoœæ morfologiczna, jeden z elementów przy-

stosowania siê grzybów do ¿ycia w zmiennym œrodowisku,

jest uwa¿ana za wa¿ny czynnik wirulencji grzybów patogen-

nych. Candida albicans ma zdolnoϾ wzrostu w formach:

dro¿d¿owej (jednokomórkowe blastospory), pseudogrzybni

(³añcuchy wyd³u¿onych komórek) lub grzybni prawdziwej

(nitkowate struktury bez widocznej granicy miêdzy komórka-

mi). Wytwarzanie form nitkowatych (mycelialnych) jest zale¿-

ne od sygna³ów œrodowiskowych, takich jak odpowiednie

pH, temperatura, dostêpnoœæ i rodzaj substancji od¿yw-

czych. Zjawisko to zosta³o wykorzystane do identyfikacji C.

albicans i C. dubliniensis w powszechnie stosowanym te-

œcie filamentacyjnym (blastospory tych gatunków kie³kuj¹

w obecnoœci surowicy, tworz¹c tzw. germ tubes) (3). Kon-

wersja blastospor w formy nitkowate wi¹¿e siê ze zmianami

zachodz¹cych w komórce, takimi jak: reorganizacja cyto-

szkieletu, zmiana sk³adu œciany komórkowej (mycelium za-

wiera trzy razy wiêcej chityny ni¿ komórki dro¿d¿owe), syn-

teza fazowospecyficznych bia³ek strukturalnych i enzyma-

tycznych (4-6). Zmiany w sk³adzie i strukturze œciany ko-

mórkowej, ekspresja ró¿nych antygenów decyduj¹ o hydro-

fobowoœci komórek i ró¿nych w³aœciwoœciach adhezyjnych

i patogennych poszczególnych form grzyba.

W licznych badaniach wykazano, ¿e tworzenie form my-

celialnych nie jest niezbêdne do prze¿ycia C. albicans, jed-

nak mutanty zdolne do wzrostu tylko w formie dro¿d¿owej

lub tylko w formie mycelialnej trac¹ w³aœciwoœci chorobo-

twórcze (7-9). Dimorfizm decyduje wiêc o sukcesie inwazyj-

nym grzyba. W ostatnich latach zidentyfikowano wiele ge-

nów koduj¹cych fazowo specyficzne bia³ka strukturalne

i enzymatyczne, a tak¿e bia³ka regulatorowe, odpowiedzial-

ne za kontrolê procesu morfogenezy u C. albicans (9-11)

(tab. I). Podstawowym genem represorowym jest TUP1, na-

tomiast regulacja pozytywna odbywa siê g³ównie szlakiem

kinazy A zale¿nej od cAMP – PKA (cAMP dependent prote-

in kinase A), oraz kinazy aktywowanej mitogenem – MAPK

(mitogen activated protein kinase). Regulacja morfogene-

zy stanowi skomplikowany system, w którym zaanga¿owane

s¹ produkty genów CPH1, EFG1, TEC1, RIM101, CZF1,

RBF 1, RFG1, NRG1. Mutanty pozbawione poszczegól-

nych bia³ek regulatorowych ca³kowicie lub czêœciowo trac¹

w³aœciwoœci dymorficzne oraz zdolnoœæ wywo³ania infekcji

u zwierz¹t laboratoryjnych (9-11).

Enzymy jako czynniki wirulencji

Zarówno grzyby ¿yj¹ce w œrodowisku zewnêtrznym, jak

i zasiedlaj¹ce organizm cz³owieka produkuj¹ pozakomórko-

we enzymy, których zadaniem jest rozk³ad makrocz¹ste-

czek (wêglowodanów, bia³ek, lipidów) do prostych zwi¹z-

ków, ³atwo transportowanych do wnêtrza komórki. W orga-

nizmie ¿ywiciela aktywnoœæ wydzielanych enzymów zwraca

siê przeciwko komórkom i tkankom gospodarza, s³u¿¹c ju¿

nie tylko pozyskiwaniu substancji od¿ywczych, ale przede

wszystkim inwazji i rozprzestrzenianiu siê grzybów w tkan-

kach. Poszczególne szczepy C. albicans maj¹ zdolnoœæ

produkcji ró¿nych enzymów hydrolitycznych, co sta³o siê

podstaw¹ do opracowania klasyfikacji biotypowej, wykorzy-

stywanej w badaniach epidemiologicznych (26, 27).

Enzymami, które odgrywaj¹ najwiêksz¹ rolê w chorobo-

twórczoœci Candida albicans, s¹ proteazy i fosfolipazy (28).

Proteazy

Proteaza aspartylowa (proteaza kwaœna) wystêpuje w for-

mie dziesiêciu izoenzymów (Sap), kodowanych przez geny

SAP1-10 (29). Ekspresja poszczególnych genów jest uza-

le¿niona od czynników œrodowiskowych (pH, temperatura,

obecnoœæ bia³ka) oraz fazy morfologicznej grzyba. Wytwarza-

niu grzybni i ekspresji genów SAP4, SAP5, SAP6 sprzyja

temperatura 37°C, natomiast geny SAP1, SAP2, SAP3,

SAP8, SAP9 ulegaj¹ ekspresji w temperaturze 25°C, przy

pH 4,5 i przy obecnoœci bia³ka jako jedynego Ÿród³a azotu.

Poszczególne geny SAP mog¹ ulegaæ ekspresji w tym sa-

mym czasie, wytworzone proenzymy s¹ przetwarzane i akty-

wowane w retikulum endoplazmatycznym, a regulacja ich ak-

tywnoœci odbywa siê g³ównie na poziomie mRNA (4, 29-31).

Proteazy SAP maj¹ szeroki zakres specyficznoœci sub-

stratowej, degraduj¹ keratynê, kolagen, hemoglobinê, albu-

minê, a tak¿e immunoglobuliny, w tym IgA oraz sk³adnik C3

komplementu (4, 29-33). Enzymy te prawdopodobnie mo-

dyfikuj¹ niektóre antygeny powierzchniowe grzybów i ko-

mórek nab³onkowych, wp³ywaj¹c tym samym na adhezjê,

a nastêpnie kolonizacjê i penetracjê tkanek ¿ywiciela (29,

34, 35). Stwierdzono, ¿e podobnie jak proteazy Pseudomo-

nas, Serratia, proteazy SAP s¹ zdolne do aktywowania czyn-

ników krzepniêcia, a tym samym do zainicjowania procesu

krzepniêcia krwi (32). Ponadto wp³ywaj¹ na rozszerzanie

i zwiêkszanie przepuszczalnoœci naczyñ poprzez wyzwalanie

bradykininy za poœrednictwem uk³adu kinin (33). Rola po-

szczególnych enzymów SAP w patogenezie jest uzale¿niona

od etapu oraz rodzaju infekcji (36-39). Produkty genów

SAP1-3 (ekspresja u form dro¿d¿owych) uczestnicz¹ praw-

dopodobnie w zaka¿eniach b³on œluzowych, zosta³y one wy-

kryte w tkance nab³onkowej pacjentów z kandydoz¹ jamy

ustnej (37) oraz w doœwiadczalnej kandydozie pochwy

u szczurów (38). Produkty genów SAP4-6 (ekspresja

w grzybni) prawdopodobnie odgrywaj¹ wiêksz¹ rolê w zaka-

¿eniach systemowych; mutanty SAP4-6 maj¹ s³absz¹ zdol-

noœæ wywo³ania eksperymentalnej kandydozy u myszy zaka-

¿anych dootrzewnowo (39). Badania nad proteazami Sap

zosta³y ostatnio poszerzone o poszukiwania inhibitorów pro-

teaz, które byæ mo¿e w przysz³oœci znajd¹ zastosowanie

w terapii przeciwgrzybiczej (40, 41).

Fosfolipazy

Fosfolipazy s¹ uwa¿ane za bardzo istotny czynnik wiru-

lencji wielu drobnoustrojów, w tym bakterii (Rickettsia, Clo-

stridium perfringens, Listeria monocytogenes, Pseudo-

monas aeruginosa), pierwotniaków (Toxoplasma gondi,

Entamoeba histolytica) i grzybów (Candida albicans, Cryp-

tococcus neoformans, Aspergillus fumigatus). Enzymy

wydzielane do organizmu gospodarza hydrolizuj¹ fosfolipidy

139

Patogeneza zaka¿eñ wywo³anych przez Candida albicans

b³ony komórkowej, przyczyniaj¹c siê do lizy komórek i roz-

przestrzeniania drobnoustroju (42).

G³ówn¹ fosfolipaz¹ produkowan¹ przez C. albicans jest

fosfolipaza B (caPLB). Enzym ten jest glikoprotein¹ o masie

84 kDa. caPLB wykazuje zarówno aktywnoœæ fosfolipazy i li-

zofosfolipazy (hydrolizuje fosfolipidy i lizofosfolipidy), jak

i transacetylazy (przenosi kwasy t³uszczowe na lizofosfolipidy)

(43-45). Udzia³ caPLB w patogenezie kandydozy zosta³ udo-

kumentowany licznymi badaniami in vivo i in vitro. Wykaza-

no, ¿e szczepy C. albicans izolowane z krwi produkuj¹ wiê-

cej fosfolipazy ni¿ szczepy izolowane z moczu (46) lub kolo-

nizuj¹ce jamê ustn¹ (44). Szczepy C. albicans produkuj¹ce

niewielkie iloœci fosfolipazy okaza³y siê mniej wirulentne dla

myszy (43). Punktem zwrotnym w tych badaniach by³o ziden-

tyfikowanie genów caPLB1 i caPLB2, koduj¹cych fosfolipa-

zê B, oraz uzyskanie mutantów pozbawionych genu caPLB1

(44, 45). Okaza³o siê, ¿e takie mutanty wykazuj¹ zaledwie

œladow¹ aktywnoœæ fosfolipazy. Szczepy te nie trac¹ zdolno-

œci tworzenia strzêpek, jednak ich zdolnoœæ penetracji tka-

nek jest znacznie zredukowana (45). Myszy zaka¿one do¿yl-

nie szczepem caplb1 prze¿ywa³y d³u¿ej ni¿ myszy zaka¿one

caPLB1 oraz nie wykazywa³y zmian grzybiczych w nerkach

(45). Mniejsz¹ wirulentnoœæ tych szczepów stwierdzono rów-

nie¿ po doustnym zaka¿eniu noworodków mysich (42). Re-

konstrukcja genu caPLB1 w szczepach plb1 cofa zmiany

spowodowane jego utrat¹, szczepy te odzyskuj¹ zdolnoœæ

penetracji tkanek i w³aœciwoœci chorobotwórcze (47).

Obserwacje niektórych autorów (46, 48) wskazywa³y,

¿e fosfolipaza mo¿e mieæ znaczenie w adhezji. Obecnie

stwierdzono, ¿e szczepy caplb1 i caPLB1 jednakowo ad-

heruj¹ do lini komórkowych: epitelialnej H-29 oraz endo-

telialnej HUVEC, chocia¿ caplb1 wykazuje s³absz¹ zdol-

noœæ penetracji komórek (45).

Oprócz fosfolipazy B, C. albicans produkuje równie¿

fosfolipazê C (PLC) (49) oraz fosfolipazê D (PLD), która

najprawdopodobniej odgrywa rolê w przemianach morfo-

genetycznych (50, 51).

Adhezja

Adhezja, czyli przyleganie, stanowi wstêpny i niezbêd-

ny etap poprzedzaj¹cy kolonizacjê, a nastêpnie penetra-

cjê tkanek przez grzyby. C. albicans ma zdolnoœæ adhezji

do wiêkszoœci komórek i tkanek organizmu. Adheruje do

komórek nab³onkowych (np. do nab³onka policzka BEC,

nab³onka pochwy, keratynocytów), œródb³onków (np.

œródb³onka naczyñ krwionoœnych), p³ytek krwi, limfocy-

tów, leukocytów (2, 52-57). W adhezji C. albicans do po-

szczególnych tkanek du¿¹ rolê odgrywa adhezja do re-

ceptorów bia³kowych umiejscowionych pozakomórkowo,

np. do bia³ek œliny (11), bia³ek macierzy zewn¹trzkomór-

kowej (kolagenu, elastyny, lamininy, fibronektyny, vitro-

nektyny) (58-60), czy bia³ek surowicy, takich jak: albumi-

na, fibrynogen, transferyna, niektóre bia³ka dope³niacza

(2, 58, 61-64).

Oprócz zdolnoœci przylegania do receptorów organi-

zmu gospodarza, C. albicans wykazuje równie¿ zdolnoœæ

koadhezji z innymi drobnoustrojami, które czêsto zasiedla-

j¹ jamê ustn¹ lub drogi rodne (Streptococcus sanguis,

Streptococcus salivarius, Streptococcus mutans, Strep-

tococcus mitis, Fusobacterium nucleatum, Actinomy-

ces viscesus, Lactobacillus amylovorus, Bacteroides

gingivalis [4, 53, 65]), a tak¿e maj¹ zdolnoœæ adhezji do

sztucznych polimerów, z których zbudowane s¹ np. prote-

zy zêbowe, endoprotezy, cewniki, tworz¹c na ich po-

wierzchni biofilm (66).

Gen

Charakterystyka produktu

Literatura

Gene

Characterisation of gene product

References

I. Geny specyficzne dla fazy mycelialnej: / Hyphal specific genes:

HWP1

mannoproteina œciany komórkowej, adhezyna

12, 13

cell wall mannoprotein, adhesin

PHR1

bia³ko œciany komórkowej, niezbêdne do tworzenia strzêpek w ph obojêtnym

14, 15

cell wall protein, necessary for hyphal growth at neutral pH

PRA1

bia³ko œciany komórkowej, niezbêdne do wzrostu strzêpek w podwy¿szonej temperaturze

16

cell wall protein, necessary for hyphal growth at elevated temperature

CHS2

syntetaza chityny

17-19

chitin synthase

ECE1

nieznany

20

not determined

II. Geny regulatorowe: / Regulatory genes:

TUP1

represor; mutanty tup1/tup1 rosn¹ tylko w formie strzêpek

21, 22, 23

repressor, mutants tup1/tup1 grow only as filaments

CPH1

mediator drogi MAPK*; mutanty cph1/cph1 nie tworz¹ strzêpek i nie eksponuj¹ fazowo specyficznych bia³ek

8, 21,

mediator of MAPK pathway; cph1/cph1 mutants are not able to form hyphaes or to produce hyphal specific proteins

EFG1

mediator szlaku PKA**; mutanty efg1/efg1 nie tworz¹ strzêpek i nie eksponuj¹ fazowo specyficznych bia³ek w obecnoœci surowicy

8, 21, 24

mediator of PKA pathway; in presence of serum efg1/efg1 mutants are not able to form hyphaes or to produce hyphal specific proteins

CAP1

bia³ko zwi¹zane z cAMP; mutanty cap1/cap1 nigdy nie tworz¹ strzêpek

25

cAMP associated protein; cap1/cap1 mutants do not produce hyphaes

Tabela I: Wybrane geny zwi¹zane z procesem morfogenezy u C. albicans (na podstawie 9-11)

Table I: Selected genes contributing to morphogenesis in C. albicans (acc. 9-11)

* MAPK – mitogen activated protein kinase

** PKA – cAMP dependet protein kinase A

140

Urszula Nawrot, Anna Karpiewska

Mikol. Lek. 2002, 9 (3)

W³aœciwoœci adhezyjne C. albicans by³y przedmiotem

licznych badañ prowadzonych in vivo i in vitro. Wykaza-

no, ¿e szczepy C. albicans izolowane od chorych maj¹

silniejsze w³aœciwoœci adhezyjne ni¿ C. albicans izolowa-

ne od nosicieli oraz ¿e szczepy o s³abszych w³aœciwo-

œciach adhezyjnych s¹ mniej wirulentne dla zwierz¹t (4,

56). Na zdolnoœci adhezyjne C. albicans maj¹ wp³yw wa-

runki panuj¹ce we wrotach zaka¿enia, takie jak: pH, tem-

peratura, stê¿enie cukrów, a tak¿e koncentracja komórek

grzyba. Czynniki te mog¹ wp³ywaæ na przebieg reakcji

adhezyna–receptor, ale równie¿ indukuj¹ przemiany mor-

fogenetyczne C. albicans i ekspresjê fazowo specyficz-

nych bia³ek, a tym samym wp³ywaj¹ na w³aœciwoœci adhe-

zyjne grzybów.

Pod wzglêdem chemicznym reakcja adhezyn z recep-

torami ma charakter oddzia³ywañ bia³ko–bia³ko lub bia³-

ko–cukier, choæ nie wyklucza siê mo¿liwoœci innego ro-

dzaju wi¹zañ (52).

Oddzia³ywania lektynopodobne bia³ko–cukier stwierdzo-

no miêdzy mannoproteinami Candida albicans, a zawieraj¹-

cymi fukozê receptorami komórek nab³onkowych. Recepto-

ry takie s¹ obecne na komórkach nab³onka policzka i po-

chwy u osób z grup¹ krwi 0, co mo¿e t³umaczyæ ich wiêksz¹

podatnoœæ na zaka¿enia Candida (4, 52, 67, 68).

Przyk³adem oddzia³ywañ bia³ko–bia³ko jest wi¹zanie sk³a-

dowych dope³niacza iC3b oraz C3d. Receptory iC3b znajdu-

j¹ siê zarówno na blastosporach, jak i na pseudostrzêpkach,

przy czym na pseudostrzêpkach wystêpuj¹ liczniej, natomiast

receptory C3d wystêpuj¹ tylko na pseudostrzêpkach (52,

61). Receptor wi¹¿¹cy iC3b jest bia³kiem o strukturze analo-

gicznej do integryn b2 ssaków i wykazuje podobieñstwo anty-

genowe do receptora CR3 obecnego m.in. na neutrofilach,

monocytach i makrofagach (62). Obydwa bia³ka rozpoznaj¹

ten sam peptyd RGD (arginina, glicyna, kwas asparaginowy),

obecny m.in. w fibrynogenie, fibronektynie, lamininie. Dziêki

temu receptor iC3b mo¿e rozpoznawaæ równie¿ inne ligandy.

Zdolnoœæ wi¹zania przez C. albicans bia³ek gp41 wirusa HIV-

1 najprawdopodobniej odbywa siê przez receptor iC3b (69).

Oprócz receptorów wi¹¿¹cych bia³ka dope³niacza u C. al-

bicans wykryto inne adhezyny, którymi s¹ analogi integryn

i bia³ka nieintegrynowe. Geny kilku z tych adhezyn zosta³y zi-

dentyfikowane i sklonowane, a ich rola w patogenezie zosta-

³a potwierdzona badaniami z u¿yciem mutantów pozbawio-

nych poszczególnych genów (4, 11). Adhezynami tymi s¹:

Als1p (agglutinin like sequence) – wi¹¿e receptory na ko-

mórkach nab³onka policzka i œródb³onka naczyñ (70),

Ala1p (Als5p) – wi¹¿e fibronektynê (71), Hwp1p – manno-

proteina specyficzna dla strzêpek, wi¹¿e receptory na komór-

kach nab³onka policzka (72), Int1p – analog integryn, wi¹¿e

fibronektynê, lamininê kolagen typu I i IV (73), Mnt1p – bia³-

ko b³onowe o aktywnoœci a 1,2-mannozylotransferazy – wi¹-

¿e receptory na komórkach nab³onka policzka (74).

Przyleganie drobnoustroju do neutrofilów lub makrofa-

gów stanowi pierwszy etap endocytozy, a nastêpnie fago-

cytozy. Ostatnio wykazano, ¿e C. albicans ma zdolnoœæ in-

ternalizacji (endocytozy) nie tylko do komórek ¿ernych, ale

równie¿ do fibroblastów i komórek nab³onkowych (56, 57,

75). Zgodnie z hipotez¹ Drago i wsp. (75) endocytoza

Candida do komórek nab³onkowych t³umaczy wystêpowa-

nie nawracaj¹cych kandydoz jamy ustnej i pochwy. Grzyby,

które dosta³y siê do wnêtrza komórki, prawdopodobnie s¹

chronione przed dzia³aniem leków przeciwgrzybiczych, sta-

j¹c siê przyczyn¹ nawrotu zaka¿enia.

Produkcja czynnika hemolitycznego i gliotoksyny

Namna¿anie mikroorganizmów czêsto jest limitowane

dostêpnoœci¹ ¿elaza, a drobnoustroje maj¹ce zdolnoœæ

hemolizy zwykle wykazuj¹ silniejsze w³aœciwoœci choro-

botwórcze.

Candida albicans wykorzystuje jako Ÿród³o ¿elaza he-

moglobinê, heminê lub ferrytynê, nie ma natomiast zdol-

noœci pozyskiwania tego pierwiastka z transferryny (bia³ko

surowicy transportuj¹ce ¿elazo). Jak wykaza³y badania

Watanabe i wsp. (76) stwierdzili, ¿e tylko formy mycelial-

ne Candida albicans wykazuj¹ aktywnoœæ hemolityczn¹

i ³¹cz¹ siê z ludzk¹ hemoglobin¹. Do niedawna uwa¿ano,

¿e za lizê krwinek odpowiadaj¹ fosfolipazy i proteazy.

Obecnie wykazano, ¿e czynnik hemolityczny wydzielany

przez Candida albicans jest mannoprotein¹. Proponowa-

ny mechanizm jego dzia³ania polega na ³¹czeniu siê man-

noproteiny w miejscach Lys-539 lub Lys-542 bia³ka po-

wierzchniowego erytrocytu, co destabilizuje jego b³onê

i powoduje lizê komórki.

Wytwarzanie mikotoksyn jest wa¿nym elementem pato-

gennoœci grzybów z rodzaju Aspergillus (Aspergillus flavus,

Aspergillus fumigatus). Równie¿ Candida albicans produ-

kuje zwi¹zki o charakterze toksyn. Shah i wsp. (77) wykazali,

¿e C. albicans produkuje substancjê podobn¹ do gliotoksy-

ny (epipolitiodioksypiperazyna), któr¹ równie¿ wykryli w wy-

dzielinie pochwy u kobiet z grzybic¹ pochwy (78). Zwi¹zek

ten jest analogiczny do gliotoksyny produkowanej przez

Aspergillus fumigatus i oprócz w³aœciwoœci toksycznych ma

równie¿ dzia³anie immunosupresyjne i antyfagocytarne

(79).

Oddzia³ywania Candida albicans z uk³adem

immunologicznym

Niezbêdnym etapem odpowiedzi immunologicznej

jest rozpoznanie obcego antygenu. ZmiennoϾ morfolo-

giczna i antygenowa Candida albicans daje mo¿liwoœæ

czêœciowej „ucieczki” drobnoustroju przed dzia³aniem

uk³adu immunologicznego. Dziêki obecnoœci ró¿nych an-

tygenów na strzêpkach i na blastosporach, przeciwcia³a

i komórki skierowane przeciwko np. formom mycelialnym

mog¹ nie rozpoznaæ blastospor. Efekt maskowania przed

uk³adem immunologicznym przynosi równie¿ mimikra an-

tygenowa, czyli obecnoœæ na komórkach Candida recep-

torów naœladuj¹cych strukturalnie i funkcjonalnie antyge-

ny ssaków (np. analogi integryn) (52, 54, 58).

Candida albicans indukuje zarówno odpowiedŸ hu-

moraln¹, jak i komórkow¹. Dzia³anie immunogenne wyka-

zuj¹ mannoproteiny, glikan, mannoglikoproteiny, chityna,

bia³ka metaboliczne (SAP), a tak¿e bia³ka wewn¹trzko-

mórkowe, uwalniane po lizie komórki (80).

Za antygeny immunodominuj¹ce uwa¿ane s¹ manno-

proteiny (65-kDa) oraz bia³ka: hsp90 (47-kDa), hsp70

(75-kDa), enolaza (48-kDa) (4, 81-85).

Struktura bia³ek hsp (heat shock proteins) organizmów

eukariotycznych jest wysoce konserwatywna (50-98% ho-

mologii) i z tego wzglêdu przypuszcza siê, ¿e hsp drobnou-

strojów mog¹ indukowaæ reakcje autoimmunologiczne.

Bia³ko hsp90 C. albicans jest zlokalizowane w œcianie ko-

mórkowej oraz wewn¹trzkomórkowo. Antygen ten jest wy-

krywany w p³ynach ustrojowych pacjentów z rozsian¹ kan-

dydoz¹, a swoiste przeciwcia³a s¹ obecne w surowicach

141

Patogeneza zaka¿eñ wywo³anych przez Candida albicans

ozdrowieñców oraz u pacjentów z chroniczn¹ kandydoz¹.

Na modelu zwierzêcym wykazano, ¿e przeciwcia³a przeciw-

ko hsp90 dzia³aj¹ ochronnie w kandydemii. Rola tego bia³-

ka w patogenezie nie zosta³a do koñca zdefiniowana, ale

przypuszcza siê, ¿e hsp90 przy³¹cza siê do receptorów ko-

mórek gospodarza (np. receptorów hormonów steroido-

wych), zaburzaj¹c ich funkcjê (4, 83, 84).

Kolejny immunodominuj¹cy antygen – enolaza – jest

enzymem glikolitycznym, który u C. albicans jest zwi¹za-

ny z wewnêtrzn¹ warstw¹ glikanow¹ œciany komórkowej.

Enolaza indukuje zarówno odpowiedŸ humoraln¹, jak i ko-

mórkow¹ oraz jest uwa¿ana za g³ówny alergen C. albi-

cans. Antygen i przeciwcia³a przeciwko enolazie s¹ wy-

krywane u pacjentów z rozsian¹ kandydoz¹ (4, 80, 85).

Decyduj¹ce znaczenie w odpornoœci przeciwgrzybi-

czej przypisuje siê odpornoœci typu komórkowego. Nie-

dobory limfocytów CD4

+

, np. u chorych na AIDS, predy-

sponuj¹ g³ównie do grzybic b³on œluzowych, natomiast

neutropenia i defekty w zakresie fagocytozy (brak aktyw-

noœci mieloperoksydazy) zwiêkszaj¹ ryzyko wyst¹pienia

grzybic g³êbokich i uogólnionych. U pacjentów cierpi¹-

cych na chroniczne i nawracaj¹ce kandydozy czêsto

stwierdza siê zahamowanie odpowiedzi komórkowej na

antygeny Candida (proliferacja limfocytów, reakcja nad-

wra¿liwoœci typu opóŸnionego) (80). W hamowaniu odpo-

wiedzi przeciwgrzybiczej prawdopodobnie uczestnicz¹

mannany, uwalniane do œrodowiska zarówno podczas

wzrostu, jak i po rozpadzie komórki. Mannany indukuj¹

powstawanie limfocytów supresorowych, czego efektem

jest zahamowanie reakcji nadwra¿liwoœci typu póŸnego,

a tak¿e wp³ywaj¹ na funkcjê neutrofilów i hamuj¹ uwalnia-

nie mieloperoksydazy (86, 87).

Do hamowania odpowiedzi immunologicznej przyczy-

niaj¹ siê równie¿ prostaglandyny, wydzielane przez mono-

cyty podczas infekcji Candida (88). Kalo-Klein i Witkin

(89) wykazali, ¿e prostaglandyny mog¹ przyczyniaæ siê do

rozwoju zaka¿enia nie tylko na drodze hamowania reakcji

odpornoœciowych (proliferacja limfocytów, produkcja cy-

tokin), ale równie¿ przez bezpoœrednie oddzia³ywania na

komórki grzybów, u których indukuj¹ tworzenie form my-

celialnych. Obecnie Noverr i wsp. (90) wykazali, ¿e Can-

dida albicans produkuje prostaglandyny, które pe³ni¹

funkcje regulacyjne w morfogenezie. Zwi¹zki te wykazuj¹

podobn¹ aktywnoœæ biologiczn¹ jak prostaglandyny ssa-

ków, moduluj¹ produkcjê chemokin, czynnika martwicy

nowotworu alfa oraz proliferacjê splenocytów.

Podsumowanie

W ci¹gu ostatniego 20-lecia dziêki badaniom prowadzo-

nym z u¿yciem zarówno technik molekularnych, jak i metod

klasycznych znacznie wzros³a wiedza o patogenezie kandy-

dozy. Mimo to wci¹¿ jesteœmy daleko od pe³nego zrozumie-

nia procesów, dziêki którym Candida albicans – komensal-

ny drobnoustrój, zasiedlaj¹cy przewód pokarmowy u 50-

-70% populacji ludzkiej, staje siê przyczyn¹ uporczywych in-

fekcji œluzówkowo-skórnych, czy te¿ zagra¿aj¹cych ¿yciu

fungemii i grzybic g³êbokich. Dok³adne poznanie budowy

i funkcji struktur komórkowych, budowy antygenowej, meta-

bolizmu komórki daje szansê na znalezienie skutecznych

œrodków przeciwdzia³aj¹cych i zwalczaj¹cych infekcje. Jak

wiadomo, najciê¿sze postacie kandydozy s¹ rozpoznawane

niemal wy³¹cznie u pacjentów z obni¿on¹ odpornoœci¹. Ba-

dania z ostatnich lat wskazuj¹, ¿e szczepy izolowane z zaka-

¿eñ maj¹ silniejsze w³aœciwoœci patogenne, silniej adheruj¹

do linii komórkowych, wydzielaj¹ wiêksze iloœci proteaz i fo-

sfolipaz. Mo¿na przypuszczaæ, ¿e do rozwoju inwazyjnej

kandydozy konieczne jest spotkanie „s³abego” gospodarza

(z os³abion¹ odpornoœci¹) i „silnego”, wirulentnego szczepu

C. albicans. W walce z kandydoz¹ znalezienie leków sku-

tecznie podwy¿szaj¹cych odpornoœæ przeciwgrzybicz¹ or-

ganizmu wydaje siê wiêc równie wa¿ne jak poszukiwanie

nowych antymikotyków.

Piœmiennictwo

1. Richardson M.D., Warnock D.W.: Grzybice. Rozpoznawanie i le-

czenie. Springer PWN, Warszawa, 1995, 77-92.

2. Macura A.B.: Patomechanizm zaka¿eñ grzybiczych. rozdz. 7 [w:]

Zarys mikologii lekarskiej. red. E. Baran, Volumed, Wroc³aw,

1998, 297-309.

3. Pincus D.H., Coleman D.C., Pruitt W.R., Padhye A.A., Salkin I.F.,

Geimer M., Bassel A., Sullivan D.J., Clarke M., Heardn V.: Rapid

identification of Candida dubliniensis with commercial yeast

identification systems. J. Clin. Microbiol., 1999, 37, 3533-3539.

4. Chaffin W.L., Lopez-Ribot J.L., Casanova M., Gozalbo D., Martinez

J.P.: Cell wall and secreted proteins of Candida albicans: Identi-

fication, function and expression. Microbiol. Mol. Biol. Rev.,

1998, 62, 130-180.

5. Klis F.M.: Review: Cell wall assembly in yeast. Yeast, 1994, 10,

851-869.

6. Ruiz-Herrera J., Mormeneo S., Vanaclocha P., Font de Mora J.,

Iranzo M., Puertes I., Sentandreu R.: Structural organization of the

components of the cell wall from Candida albicans. Microbiolo-

gy, 1994, 140, 1513-1523.

7. Diez-Orejas R., Molero G., Rios-Serrano I., Vazquez A., Gil C.,

Nombela C., Sanchez-Perez M.: Low virulence of a morphological

Candida albicans mutant. FEMS Microbiol. Lett., 1999, 176,

311-319.

8. Lo H.J., Kohler J.R., DiDomenico B., Loenbenberg D., Cacciapuoti

A., Fink G.R.: Nonfilamentous Candida albicans mutants are avi-

rulent. Cell, 1997, 90, 939-949.

9. Mitchell A.P.: Dimorphism and virulence in Candida albicans.

Curr. Opin. Microbiol., 1998, 1, 687-692.

10. Liu H.: Transcriptional control of dimorphism in Candida albi-

cans. Curr. Opin. Microbiol., 2001, 4, 728-735.

11. Calderone R.A., Fonzi W.A.: Virulence factors of Candida albi-

cans. Trends Microbiol., 2001, 7, 327-335.

12. Staab J.F., Ferrer C.A., Sundstrom P.: Developmental expression

of a tandemly repeated, proline- and glutamine-rich amino acid

motif on hyphal surfaces on Candida albicans. J. Biol. Chem.,

1996, 271, 6298-6305.

13. Sharkey L.L., McNemar M.D., Saporito-Irwin S.M., Sypherd P.S.,

Fonzi W.A.: HWP1 functions in the morphological development

of Candida albicans downstream of EFG1, TUP1, and RBF1. J.

Bacteriol, 1999, 181, 5273-5279.

14. Saporito-Irwin M.Y., Brise C.E., Sypherd P.S., Fonzi W.A.: PHR1,

a ph-regulated gene of Candida albicans is required for morpho-

genesis. Mol. Cell Biol., 1995, 15, 601-613.

15. Davis D., Wilson R.B., Mitchell A.P.: RIM 101-dependent and in-

dependent pathways govern pH responses in Candida albicans.

Mol. Cell. Biol., 2000, 20, 971-978.

16. Sentandreu M., Elorza M.V., Sentandreu R., Fonzi W.A.: Cloning and

characterization of PRA1, a gene encoding a novel pH-regulated

antigen of Candida albicans. J. Bacteriol., 1998, 180, 282-289.

17. Gow N.A., Robbins P.W., Lester J.W., Brown A.J., Fonzi W.A.,

Chapman T., Kinsman O.S.: A hyphal-specific chitin synthase ge-

ne (CHS2) is not essential for growth, dimorphism, or virulence

of Candida albicans. Proc. Natl. Acad. Sci USA, 1994, 91, 6216-

-6220.

18. Chen-Wu J.L., Zwicker J., Bowen A.R., Robbins P.W.: Expression

of chitin synthase genes during yeast and hyphal growth phases

of Candida albicans. Mol. Microbiol., 1992, 6, 497-502.

142

Urszula Nawrot, Anna Karpiewska

Mikol. Lek. 2002, 9 (3)

19. Mio T., Yabe T., Sudoh M., Satoh Y., Nakajima T., Arisawa M., Ya-

mada-Okabe H: Role of three chitin synthase genes in the growth

of Candida albicans. J. Bacteriol. 1996, 178, 2416-2419.

20. Birse C.E., Irwin M.Y., Fonzi W.A., Sypherd P.S.: Cloning and

characterization of ECE1, a gene expressed in association with

cell elongation of the dimorphic pathogen Candida albicans. In-

fect. Immun., 1993, 61, 3648-3655.

21. Braun B.R., Johnson A.D.: TUP1, CPH1, and EFG1 make inde-

pendent contribution to filamentation in Candida albicans. Gene-

tics, 2000, 155, 57-67.

22. Braun B.R., Johnson A.D.: Control of filament formation in Candi-

da albicans by the transcriptional repressor TUP1. Science,

1997, 277, 105-109.

23. Braun B.R., Head W.S., Wang M.X., Johnson A.D.: Identification

and characterisation of TUP-1 regulated genes in C. albicans.

Genetics, 2000, 156, 31-44.

24. Stoldt V.R., Sonneborn A., Leuker C.E., Ernst J.F.: Efg1p, an essential

regulator of morphogenesis of the human pathogen Candida albi-

cans, is a member of a conserved class of bHLH proteins regulating

morphogenetic processes in fungi. EMBO J., 1997, 16, 1982-1991.

25. Bahn Y.S. Sundstrom P.: CAP1, an adenylate cyclase-associated

protein gene, regulates bud-hypha transitions, filamentous

growth, and cyclic AMP levels and is required for virulence of

Candida albicans. J. Bacteriol., 2001, 183, 3211-3223.

26. Krajewska-Ku³ak E., £ukaszuk C., Niczypurok W., Bartoszewicz M.,

Roszkowska I., Szczurzewski M., Trybu³a J.: Biotypy enzymatycz-

ne szczepów grzybów dro¿d¿opodobnych izolowanych z ró¿-

nych ontocenoz. Mikol. Lek., 2001, 8, 13-17.

27. Kurnatowska A.J., Kurnatowski P.: Biotypes of fungi isolated from

patients with oral cavity diseases. Mikol. Lek., 1998, 5, 213-217.

28. Shimizu M.T., Almeida N.Q., Fantinato V., Unterkircher C.S.: Stu-

dies on hyaluronidase, chondroitin sulphatase, proteinase and

phospholipase secreted by Candida species. Mycoses, 1996,

39, 161-167.

29. Hube B.: Extracellular proteinases of human pathogenic fungi.

[w:] Dimorphism in Human Pathogenic and Apathogenic Yeasts.

red. Ernst J.F., Schmidt A. Contrib. Microbiol. Basel. Karger,

2000, 5, 126-137.

30. White T.C., Agabian N.: Candida albicans secreted aspartyl pro-

teinases: Isoenzyme pattern is determinated by cell type and le-

vels are determinated by enviromental factors. J. Bacteriol.,

1995, 177, 5215-5221.

31. Wagner T., Borg von Zepelin M., Ruchel R.: pH dependent dena-

turation of extracellular aspartic proteinases from Candida spe-

cies. J. Med. Vet. Mycol., 1995, 33, 275-278.

32. Kaminishi H., Tanaka M., Cho T., Maeda H., Hagihara Y.: Activa-

tion of the plasma kallikrein-kinin system by Candida albicans

proteinase. Infect. Immun., 1990, 58, 2139-2143.

33. Kaminishi H., Miyaguchi H., Tamaki T., Suenaga N., Hisamatsu M.,

Mihashi I., Matsumoto H., Maeda H., Hagihara Y.: Degradation of

humoral host defense by Candida albicans proteinase. Infect.

Immun., 1995, 63, 984-988.

34. El-Maghrabi E.A. Dixon D.M., Burnett J.W.: Characterization of

Candida albicans epidermolytic proteases and their role in yeast-

cell adherence to keratinocytes. Clin. Exp. Dermat., 1990, 15,

183-191.

35. Ollert M.W., Sohnchen R., Korting H.C., Ollert U., Brautigam S.,

Brautigam W.: Mechanisms of adherence of Candida albicans to

cultured human epidermal keratinocytes. Infect. Immun., 1993,

61, 4560-4568.

36. Ripeau J.S., Fiorillo M., Aumont F., Belhumeur P., de Repentigny

L.: Evidence for differential expression of Candida albicans viru-

lence genes during oral infection in intact and human immuno-

deficiency virus type 1-transgenic mice. J. Infect. Dis., 2002,

185, 1094-1102.

37. Shaller M., Korting H.C., Schafer W., Basterd J., Chen W., Hube

B.: Secreted aspartic proteinase (Sap) activity contributes to tis-

sue damage in a model of human oral candidosis. Mol. Micro-

biol., 1999, 34, 169-180.

38. De Bernardis F., Arancia S., Morelli L., Hube B., Sanglard D.,

Schafer W., Cassone A.: Evidence that members of the secretory

aspartyl proteinase gene family, in particular SAP2 are virulence

factors for Candida vaginitis. J. Infect. Dis., 1999, 179, 201-208.

39. Felk A., Kretschmar M., Albrecht A., Schaller M., Beinhauer S.,

Nichterlein T., Sanglard D., Korting H.C., Schafer W., Hube B.:

Candida albicans hyphal formation and expression of Efg1-regu-

lated proteinases SAP4 to SAP6 are required for the invasion of

parenchymal organs. Infect. Immun., 2002, 70, 3689-700.

40. Pranav-Kumar S.K., Kulkurni V.M.: Insights into the selective inhi-

bition of Candida albicans aspartyl protease: a docking analysis

study. Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 1153-1170.

41. Cassone A., Tacconelli E., De Bernardis F., Tumbarello M., Toro-

santucci A., Chiani P., Cauda R.: Antiretroviral therapy with prote-

ase inhibitors has an early, immune reconstitution-independent

beneficial effect on Candida virulence and oral candidiasis in hu-

man immunodeficiency virus- infected subjects. J. Infect. Dis.,

2002, 185, 188-195.

42. Ghannoum M.A.: Potential role of phospholipases in virulence and

fungal pathogenesis. Clin. Microbiol. Rev., 2000, 13, 122-143.

43. Ibrahim A.S., Mirbod F., Filler S.C., Banno Y., Cole G.T., Kitajima

Y., Edwards J.E., Nozawa Y., Ghannoum M.A.: Evidence implica-

ting phospholipase as a virulence factor of Candida albicans. In-

fect. Immun., 1995, 63, 1993-1998.

44. Mirbod F., Banno Y., Ghannoum M.A., Ibrahim A.S., Nakashima S., Ki-

tajima Y., Cole G.T., Nozawa Y.: Purification and characterization of

lysophospholipase-transacylase (h-LPTA) from a highly virulent strain

of Candida albicans. Biochim. Biophys. Acta, 1995, 1257, 181-188.

45. Leidich, S.D., Ibrahim A.S., Fu Y., Koul A., Jessup C., Vitullo J.,

Fonzi W., Mirbod F., Nakashima S., Nozawa Y., Ghannoum M.A.:

Cloning and disruption of caPLB1, a phospholipase B gene invo-

lved in the pathogenicity of Candida albicans. J. Biol. Chem.,

1998, 273, 26078-26086.

46. Barrett-Bee, K., Hayes Y., Wilson R.G., Ryley J.F.: A comparison

of phospholipase activity, cellular adherence and pathogenicity

of yeasts. J. Gen. Microbiol. 1985, 131, 1217-1221.

47. Mukherjee P.K., Seshan K.R., Leidich S.D., Chandra J., Cole

G.T., Ghannoum M.A.: Reintroduction of the PLB1 gene into

Candida albicans restores virulence in vivo. Microbiology, 2001,

147, 2585-2597.

48. Falo L.D., Haber S. I., Hermann S., Benacerraf B., Rock K.J.: Cha-

racterization of antigen association with accessory cells: speci-

fic removal of processed antigens from the cell surface by pho-

spholipases. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1987, 84, 522-526.

49. Bennett D.E., McCreary C.E., Coleman D.C.: Genetic characteri-

zation of a phospholipase C gene from Candida albicans: pre-

sence of homologous sequences in Candida species other than

Candida albicans. Microbiology, 1998, 144, 55-72.

50. McLain N., Dolan J.W.: Phospholipase D activity is required for

dimorphic transition in Candida albicans. Microbiology, 1997,

143, 3521-3526.

51. Hube B., Hess D., Baker C.A., Schaller M., Schafer W., Dolan

J.W.: The role and relevance of phospholipase D1 during growth

and dimorphism of Candida albicans. Microbiology, 2001, 147,

879-889.

52. Hostetter M.K.: Adhesins and ligands involved in the interaction

of Candida spp. with epithelial and endothelial surfaces. Clin. Mi-

crobiol. Rev., 1994, 7, 29-42.

53. Pendrak M.L., Klotz S.A.: Adherence of Candida albicans to host

cells. FEMS Microbiol. Lett., 1995, 129, 103-114.

54. Calderone R., Wadsworth E.: Adherence molecules of Candida

albicans. J. Microbiol. Methods, 1993, 18, 197-211.

55. Forsyth C.B., Mathews H.L.: Lymphocyte adhesion to Candida al-

bicans. Infect. Immun., 2002, 70, 517-527.

56. Bernhardt J., Herman D., Sheridan M., Calderone R.: Adherence and

invasion studies of Candida albicans strains, using in vitro models of

esophageal candidiasis. J. Infect. Dis., 2001, 184, 1170-1175.

57. Filler S.G., Swerdloff J.N., Hobbs C., Luckett P.M.: Penetration

and damage of endotelial cells by Candida albicans. Infect. Im-

mun., 1995, 63, 976-983.

58. Macura-Biegun A., Macura A.B.: Interakcje grzybów Candida albi-

cans z bia³kami macierzy zewn¹trzkomórkowej – ich udzia³ w po-

wstawaniu kandydozy. Mikol. Lek., 1997, 4, 221-225.

143

Patogeneza zaka¿eñ wywo³anych przez Candida albicans

59. Santoni G., Gismondi A., Liu J.H., Punturieri A., Santoni A., Frati L.,

Piccoli M., Djeu J.Y.: Candida albicans expresses a fibronectin

receptor antigenically related to

adb1 integrin. Microbiology,

1994, 140, 2971-2979.

60. Bouchara J.P., Tronchin G., Annaix V., Robert R., Senet J.M.: La-

minin receptors on Candida albicans germ tubes. Infect. Immun.,

1990, 58, 48-54.

61. Calderone R.A., Linehan L., Wadsworth E., Sandberg A.L.: Identifi-

cation of C3d receptors on Candida albicans. Infect. Immun.,

1988, 56, 252-258.

62. Gilmore B.J., Retsinas E.M., Lorenz S.J., Hostetter M.K.: An

iC3b receptor on Candida albicans: structure, function and cor-

relates for pathogenicity. J. Infect. Dis., 1988, 157, 38-46.

63. Bouali A.R., Robert R., Tronchin G., Senet J.M.: Characterization

of binding of human fibrinogen to the surface of germ-tubes and

mycelium of Candida albicans. J. Gen. Microbiol., 1987, 133,

545-551.

64. Hawser S.P., Islam K.: Binding of Candida albicans to immobili-

zed amino acids and bovine serum albumin. Infect. Immun.,

1998, 66, 140-144.

65. Millsap K.W., Van der Mei H.C., Bos R., Busscher H.J.: Adhesive

interactions between medically important yeasts and bacteria.

FEMS Microbiol. Rev., 1998, 21, 321-336.

66. Tronchin G., Bouchara J.P., Robert R., Senet J.M.: Adherence of

Candida albicans germ tubes to plastic: ultrastructural and mole-

cular studies of fibrillar adhesins. Infect. Immun., 1988, 56,

1987-1993.

67. Tosh F.D., Douglas L.J.: Characterization of a fucoside-binding

adhesin of Candida albicans. Infect. Immun., 1992, 60, 4734-

4739.

68. Cameron B.J., Douglas L.J.: Blood group glycolipids as epithelial

cell receptors for Candida albicans. Infect. Immun., 1996, 64,

891-896.

69. Wurzner R., Gruber A., Stoiber H., Spruth M., Chen Y.H., Lukas-

ser-Vogl E., Schwendinger M.G., Dierich M.P.: Human immunode-

ficiency virus type 1 gp41 binds to Candida albicans via comple-

ment C3-like regions. J. Infect. Dis., 1997, 176, 492-498.

70. Fu Y., Ibrahim A.S., Sheppard D.C., Chen Y.C., French S.W., Cu-

tler J.E., Filler S.G., Edwards J. E.: Candida albicans Als1p: an

adhesin that is a downstream effector of the EFG1 filamentation

pathway. Mol. Microbiol., 2002, 44, 61-72.

71. Gaur N.K., Klotz S.A.: Expression, cloning, and characterization

of a Candida albicans gene ALA1, that confers adherence pro-

perties upon Saccharomyces cerevisiae for extracellular matrix

proteins. Infect Immun., 1997, 65, 5289-5294.

72. Sundstrom P., Cutler J.E., Staab J.F.: Reevaluation of the role of

HWP1 in systemic candidiasis by use of Candida albicans stra-

ins with selectable marker URA3 targeted to the ENO1 locus. In-

fect. Immun., 2002, 70, 3281-3283.

73. Gale C.A., Bendel C.M., McClellan M., Hauser M., Becker J.M.,

Berman J., Hostetter M.K.: Linkage of adhesion, filamentous

growth, and virulence in Candida albicans to a single gene,

INT1. Science, 1998, 279, 1355-1358.

74. Buurman E.T., Westwater C., Hube B., Brown A.J., Odds F.C.,

Gow N.A.: Molecular analysis of CaMnt1p, a mannosyl transfera-

se important for adhesion and virulence of Candida albicans.

Proc. Natl. Acad. Sci USA, 1998, 95, 7670-7675.

75. Drago L., Mombelli B., DeVecchi E., Bonnacorso C., Fassina M.

C., Gismondo M.R.: Candida albicans cellular internalization:

a new pathogenic factor? Int. J. Antimicrob. Agents, 2000, 16,

545-547.

76. Watanabe T., Takano M., Murakami M., Tanaka H., Matsuhisa A.,

Nakao N., Mikami T., Suzuki M., Matsumoto T.: Characterization

of a haemolytic factor from Candida albicans. Microbiology,

1999, 145, 689-694.

77. Shah D.T., Larsen B.: Clinical isolates of yeast produce a glioto-

xin-like substance. Mycopathologia, 1991, 116, 203-208.

78. Shah D.T., Glover D.D., Larsen B.: In situ mycotoxin production

by Candida albicans in women with vaginitis. Gynecol. Obstet.

Invest., 1995, 39, 67-69.

79. Shah D.T., Jackman S., Engle J., Larsen B.: Effect of gliotoxin on

human polymorphonuclear neutrophils. Infect. Dis. Obstet. Gyne-

col., 1998, 6, 168-175.

80. Marodi L.: Local and systemic host defense mechanisms against

Candida: immunopathology of candidal infections. Pediatr. In-

fect. Dis. J., 1997, 16, 795-801.

81. Bromuro C., Torosantucci A., Gomez M.J, Urbani F., Cassone A.:

Differential release of an immunodominant 65 kDa mannoprote-

in antigen from yeast and mycelial forms of Candida albicans. J.

Med. Vet. Mycol., 1994, 32, 447-459.

82. Podzorski R.P., Gray G.R., Nelson R.D.: Different effects of native

Candida albicans mannan and mannan-derived oligosacchari-

des on antigen-stimulated lymphoproliferation in vitro. J. Immu-

nol., 1990, 144, 707-716.

83. Polonelli L., Gerloni M., Conti S., Fisicaro P., Cantelli C., Portinca-

sa P., Almondo F., Barea P.L., Hernando F.L., Ponton J.: Heat-

shock mannoproteins as targets of secretory IgA in Candida albi-

cans. J. Infect. Dis. 1994, 169, 1401-1405.

84. Panaretou B., Sinclair K., Prodromou C., Johal J., Pearl L., Piper

P.W.: The Hsp90 of Candida albicans can confer Hsp90 func-

tions in Saccharomyces cerevisiae: a potential model for the pro-

cesses that generate immunogenic fragments of this molecular

chaperone in C. albicans infections. Microbiology, 1999, 145,

3455-3463.

85. Sundstrom P., Jensen J., Balish E.: Humoral and cellular immune

responses to enolase after alimentary tract colonization or intra-

venous immunization with Candida albicans. J. Infect. Dis.,

1994, 170, 390-395.

86. Picconella E., Lombardi G., Morelli R.: Generation of suppressor

cells in the response of human lymphocytes to a polysaccharide

from C. albicans. J. Immunol., 1981, 126, 2151-2155.

87. Durandy A., Fischer A., Le Deist F., Drouhet E., Griscelli C.: Man-

nan-specific and mannan -induced T-cell suppressive activity in

patients with chronic mucocutaneous candidiasis. J. Clin. Immu-

nol., 1987, 7, 400-409.

88. Witkin S.S., Hirsch J., Ledger W.J.: A macrophage defect in wo-

men with recurrent Candida vaginitis and its reversal in vitro by

prostaglandin inhibitors. Am. J. Obstet. Gynecol., 1986, 155,

790-795.

89. Kalo-Klein A., Witkin S.S.: Prostaglandin E2 enhances and gam-

ma interferon inhibits germ tube formation in Candida albicans.

Infect. Immun., 1990, 58, 260-262

90. Noverr M.C., Phare S.M., Toews G.B., Coffey M.J., Huffnagle

G.B.: Pathogenic yeasts Cryptococcus neoformans and Candi-

da albicans produce immunomodulatory prostaglandins. Infect.

Immun., 2001, 69, 2957-2963.

Adres do korespondencji:

Dr Urszula Nawrot

Katedra i Zak³ad Mikrobiologii AM

ul. Cha³ubiñskiego 4

50-368 Wroc³aw

Praca wp³ynê³a do Redakcji: 11 lipca 2002 r.

Zaakceptowano do druku: 6 wrzeœnia 2002 r.