Farmakologia - 2

Farmakologia

DEFINICJE:
Farmakologia bada jak leki wywierają swoje

działania na organizm

Farmakolodzy identyfikują cele działania leków, dla

określenia ich mechanizmu działania. Badają także

jak leki są modyfikowane (przekształcane) przez

organizm

Leki o poznanym mechanizmie działania są

stosowane jako narzędzia dla poznania procesów

fizjologicznych i patologicznych organizmu

Farmakologia

Działy Farmakologii



Farmakokinetyka



Farmakodynamika



Farmakogenomika

Farmakokinetyka vs. Farmakodynamika

Farmakokinetyka

Wpływ organizmu na lek

(substancji chemicznej)

System:

Absorpcja,

dystrybucja,metabolizm,
eliminacja (ADME)

Wynik:

Zależność stężenia

od czasu

Farmakodynamika

Wpływ leku na organizm

(systemy organizmu)

System:

Biologiczne

ligandy i inne cele w
biofazie (rec.)

Wynik:

Reakcja biologiczna

Farmakodynamika

Opisuje interakcje leku z białkami kk,
takimi jak receptory lub enzymy, dla
kontroli funkcji organizmu



Interakcje lek-receptor



Wiązanie



Dawko-

zależność efektu



Efekt



Przekazanie sygnału



Mechani

zm działania; Drogi transdukcji sygnału

Receptory

Większość leków wiąże się ze specyficznymi receptorami

dla

wywołania selektywnych reakcji

.

Wiązanie leków

zależy od fizykochemicznych i przestrzennych interakcji

między lekiem a receptorem (dokowanie cząsteczki leku)

1.

Białka

a.

Transportery

(nośniki, np. SERT)

b.

Receptory

i.

Związane z białkami G
(metabotropowe)

ii.

Związane z kanałami jonowymi

iii.

Wewnątrzkomórkowe

c.

Enzymy

2.

DNA

Interakcja leku z receptorem



Powinowactwo (Affinity)



Właściwość leku do specyficznego wiązania
się z danym rodzajem receptora



Skuteczność (Efficacy - aktywność
wewnętrzna)



Zdolność leku do wywoływania odpowiedniej
reakcji/efektu biologicznego w wyniku
związania się z receptorem

Receptory metabotropowe związane z białkami G

Struktura:

•

Pojedyńczy

łancuch poli-

peptydowy z 7

helisami przez-

błonowymi
• Białko G jest

umocowane do

części cyto-

plazmatycznej bł.

komórkowej

(działa jako

przełącznik

sygnału)

Część

pozakomórkowa

Część

wewnątrz kk

Część wiążąca

białko G

Część wiążącą

lek

Receptorowa kinaza tyrozynowa

Struktura:

●

Receptor

y występują jako pojedynczy łańcuch

polipeptydowy

(rec. dla czynników wzrostu,

cytokin i hormonów – rola w nowotworzeniu)

●

Każdy łańcuch posiada zewnątrzkomórkowe

miejsce wiązania liganda

● Koniec wewnątrzkomórkowy związany z resztami
tyrozynowy

mi i pojedyńczą helisą przechodzącą

przez bł. komórkową

Receptory związane z kanałami jonowymi

Receptory wewnątrzkomórkowe

Białka receptorowe umieszczone w

cytoplazmie lub jądrze komórkowym

Ligand musi przejść przez bł. komórkową

Przykład:

~Steroidy

(np., estradiol, progesteron,

testosteron, hormony tarczycy)

Interakcje leku z receptorem



Interakcje leku z receptorem służą uruchomieniu

kaskady

zjawisk chemicznych służących do

wywołania i amplifikacji

odpowiedniej reakcji biologicznej







+













 



EFEKT

LEK

LEK + REC. LEK+RECEPTOR EFEKTOR EFFEKTOR

(!!!)

INTERAKCJA KOMPLEKS (ENZYM) SYSTEM

BODZIEC WIĄZANIE AKTYWACJA TRANSDUKCJA AMPLIFIKACJA

Drogi przekazywania sygnału

receptorowego

Wtórne przekaźniki:

1.

Jony (Ca

2+

, Na

+

, K

+

, Cl

-

)

2.

cAMP, cGMP, IP3, Diacylglicerol

3.

Wiązanie do DNA – regulacja
transkrypcji

4.

Fosforylacja białek i enzymów przez

receptorową kinazę tyrozynową

Trzecie przekaźniki:

1.

Enzymy (PKC, PKA)

2.

Jony (Ca

2+

, K

+

)

Dwie zalety transdukcji sygnału:

1.

Amplifikacja sygnału

2.

Specyficzność sygnału

Amplifikacja sygnału:

• Białka przekaźnikowe żyją dostatecznie

długo aby przetworzyć wiele cząsteczek

substratu
• Każdy etap procesu katalitycznego

prowadzi do wytworzenia

większej

ilości

produktu niż na etapie poprzednim

Przykłady leków hamujących czynność enzymów

•

Inh. cyklooksygenazy w leczeniu bólu na tle

reumatoidalnego zapalenia stawów (aspiryna; ibuprofen )

•

Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę I w II, w

leczeniu nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca,

przewlekłej niewydolności nerek, itp. (kaptopryl, ramipryl)

•

Inhibitory reduktazy HMG-CoA w leczeniu

hipercholesterolemii (atorwastatyna, prawastatyna)

Zastosowanie leków blokujących kanały jonowe

•

Blokery kanałów wapniowych w leczeniu choroby wieńcowej i

nadciśnienia tętniczego (amlodypina; diltiazem )

•

Blokery kanałów sodowych w zaburzeniach rytmu

serca (lidokaina)

Zastosowanie leków hamujących białka

transportujące

•

Selektywne blokery wychwytu zwrotnego serotoniny

(SSRIs) w leczeniu depresji (fluoksetyna; fluwoksamina)

•

Inhibitory symportera Na-2Cl-K (diuretyki pętlowe)

nabłonka cewek nerkowych w celu zwiększenia wydalania
moczu i sodu, w terapii obrzęków (furosemid; bumetanid)

Jak leki blokują białka receptorowe (endogenne białka

błonowe i jądrowe)

•

Antagoniści rec. błonowych

• Antagoniści rec. jądrowych

• Inhibitory enzymów

• Blokery kanałów jonowych

• Inhibitory transporterów

•Inhibitory drugich i trzecich przekaźników sygnału

•

Inh. receptorowej kinazy tyrozynowej w leczeniu białaczki

szpikowej

(imatinib-jest

inhibitorem

kinaz tyrozynowych

)

•

Inh. typu 5 fosfodiesterazy w zaburzeniach wzwodu

(sildenafil)

•

Jest to b. ważny kierunek poszukiwań nowych leków

Inhibitory przekaźników sygnału

Jak działają leki pobudzające białka receptorowe

(endogenne białka) ?

•

Agoniści rec. błonowych

(e.g. alfa-adr., agoniści rec. opiodowych)

• Agoniści rec. jądrowych

(e.g. HRT w menopauzie, steroidy w stanach zapalnych)

• Agoniści enzymów

e.g. nitrogliceryna (cyklaza guanylanowa)

• Leki otwierające kanały jonowe

e.g. minoksydyl (K

+

), alprazolam (Cl

-

)

Lek - Receptor



Stała dysocjacji (K

D

)



Określa powinowactwo leku do receptora



Zdefiniowana jako koncentracja leku w
roztworze przy której 50% receptorów jest
związanych z lekiem (im niższa tym większe
powinowactwo leku)

Lek - Receptor



Powinowactwo (Affinity)



K

A

(1/Kd)

– wartość stężenia leku, przy

którym połowa receptorów jest wysycona
(charakteryzuje powinowactwo leku do
receptora)



Odnosi się do siły wiązania leku do
receptora



Liczba „związanych” receptorów wynika z

proporcji frakcji wolnej i związanej leku

Lek - Receptor

Skuteczność (lub aktywność wewnętrzna)

–

zdolność leku do wywoływania zmian
konformacyjnych (układu przestrzennego)
receptora i efektu, po związaniu z receptorem.
Niektóre leki posiadają powinowactwo ale nie
skuteczność !

L - R Kompleks

Efekt

Siła działania

(Potency)



Określona dawką potrzebna do osiągnięcia

danego efektu



Ma małe znaczenie dla efektu terapeutycznego



Lek silniej działający nie musi być bardziej

skuteczny klinicznie



Leki o małej sile działania mogą być niewygodne

do stosowania (carbo medicinalis)



Leki o dużej sile działania mogą być

niebezpieczne, ze względu na ryzyko

przedawkowania

Log / Dawka

Efekt

Lek - Receptor



Agonista



Lek wpływający na funkcje fizjologiczne
komórki po związaniu z receptorem



Częściowy agonista



Lek nie powodujący maksymalnego efektu po
związaniu wszystkich receptorów (niska
aktywność wewnętrzna)

Lek - Receptor



Antagonista



Hamuje lub blokuje reakcje wywołane przez
agonistę (sam nie działa)



Kompetytywny antagonista



Konkuruje z agonistą o receptor



Wysokie dawki agonisty zwykle mogą znieść
działanie antagonisty

Lek - Receptor



Niekompetytywny antagonista



Wiąże się w innym miejscu niż agonista do

receptora (nie konkuruje o miejsce wiązania)



Powoduje zmiany konformacyjne

(przestrzenne) receptora hamujące wiązanie

agonisty do miejsca wiązania



Nawet wysokie dawki agonisty mogą nie

znosić działania antagonisty
niekompetytywnego

Lek - Receptor



Nieodwracalny antagonista



Wiąże się na stałe z receptorem i nie
może być usunięty przez agonistę

Definicje



Skuteczność (Efficacy)



Zdolność leku do wywoływania pożądanej
reakcji/efektu



Siła działania (Potency)



Ilość leku potrzebna do wywołania

50%

reakcji maksymalnej, którą lek może wywołać



Służy do porównywania mocy różnych leków

Skuteczność, toksyczność,

śmiertelność



ED-50

– dawka powodująca oczekiwany

efekt u 50% badanej populacji



TD-50

– dawka powodująca efekt

toksyczny u 50% badanej populacji



LD-50

– dawka powodująca śmierć 50%

badanej populacji (badania przedkliniczne)

Obliczanie wsp. terapeutycznego

Wsp. Terapeutyczny (TI) =

TD50 lub LD50

ED50

Regulacja Receptorów



Sens

ytyzacja lub regulacja w górę (Up-regulation)

1.

Przedłużone stosowanie blokera receptorowego

2. Hamowanie syntezy lub uwalniania

hormonu/neuroprzekaźnika – denerwacja

●

Desens

ytyzacja lub regulacja w dół (Down-

regulation)

1.

Przedłużone stosowanie agonisty

2. Hamowanie degradacji lub wychwytu zwrotnego
agonisty

Mechanizm: spadek powinowactwa lub liczby

receptorów (uncoupling or decreased Number)