Biochemiczne markery zawału

serca

Seminarium dla VR WL

dr Małgorzata Wróblewska

Zakład Medycyny Laboratoryjnej

Katedra Biochemii Klinicznej GUMed

Zawał serca

martwica mięśnia sercowego w sytuacji klinicznej

odpowiadającej niedokrwieniu

Obraz patomorfologiczny:

-

zawał świeży (6 h do 7 dni)

- w trakcie gojenia (7 do 28 dni)

- zagojony (>29 dni, 5-6 tygodni)

Wielkość:

-

mikroskopowy (martwica ogniskowa)

- mały (<10% mięśnia lewej komory)

- średni (10-30% mięśnia lewej komory)

- duży (>30% mięśnia lewej komory)

Śmierć komórek zaczyna się po 30-60 min
80% komórek ginie w ciągu 3 h
Prawie 100% ginie po 6 h od niedokrwienia
Przywrócenie przepływu krwi w ciągu 4 - 6 godzin
to warunek „uratowania” obszaru objętego niedokrwieniem

Elektrokardiografia

Swoistość diagnostyczna - 100%

Czułość diagnostyczna - 63-82%

Poprzednio przebyty
zawał

50% chorych – niecharakterystyczne
zmiany EKG

Niestabilna dławica
piersiowa

65% chorych – nietypowe zmiany w EKG,
uporczywe bóle stenokardialne

Cukrzyca

Nietypowe objawy bólowe

Choroba reumatyczna Niecharakterystyczne zmiany EKG

Zmiany załamka T (inwersja)
Podwyższenie odc. ST w uszkodzeniu pełnościennym
Obniżenie odc. ST w uszkodzeniu niepełnościennym

(podwsierdziowym)
Obniżenie załamka Q

• Błędne wykluczenie zawału ‐ od 2 do 13% chorych ‐ najczęstsza

przyczyna spraw sądowych przeciwko lekarzom, o błąd w sztuce

Biochemiczne markery

martwicy mięśnia sercowego

Martwica powoduje pojawianie się we krwi białek uwalnianych z

kardiomiocytów ‐ markerów biochemicznych martwicy

Cechy idealnego markera:
•

Wysoka czułość

‐ brak wyników fałszywie ujemnych ‐ możliwość wykluczenia zawału ‐

powinien pojawiać się w krążeniu szybko po nawet minimalnym uszkodzeniu mięśnia, w
ilościach proporcjonalnych do rozległości uszkodzenia (wysoki gradient stężenia tkankowo‐
osoczowego!!). Jego podwyższony poziom powinien utrzymywać się we krwi długo, aby
mógł być jednocześnie wczesnym i późnym markerem uszkodzenia mięśnia sercowego.

•

Wysoka swoistość

– brak wyników fałszywie dodatnich ‐ możliwość potwierdzenia zawału

‐ powinien występować jedynie w komórkach mięśnia sercowego. Wzrost jego stężenia we
krwi powinien świadczyć o uszkodzeniu kardiomiocytów.

•

Powinien być oznaczany łatwo, szybko i z dużą czułością analityczną.

•

Koszt oznaczenia powinien być relatywnie niski.

Które markery?

Nie ma aktualnie pojedynczego markera spełniającego wszystkie

wymagane kryteria. Należy więc dysponować dwoma markerami

biochemicznymi:
• wczesnym - wzrost we krwi w ciągu 6 godzin od dokonania

zawału
• definitywnym - wzrost we krwi w ciągu 6-9 godzin, ale bardzo

wysoka czułość i swoistość diagnostyczna, podwyższony poziom

we krwi przez kilka dni od dokonania zawału

CK‐MB: aktywność enzymu czy ilość białka

enzymatycznego?

• Norma:

CK‐MM ‐ 95% całkowitej aktywności
CK‐MB ‐ 5% całkowitej aktywności

• Uszkodzenie mięśnia sercowego:

CK‐MB ‐ >6% całkowitej aktywności

CK-MB

mass

- bezpośredni pomiar ilości CK-MB

- stężenie białka enzymatycznego

- oznaczane z użyciem przeciwciał

monoklonalnych (norma < 10 µg/l)

- wysoka czułość analityczna,

niezależnie od aktywności CK-MB

Wartość diagnostyczna oznaczeń CK‐MB mass

w zawale

czułość

swoistość

Przy przyjęciu

31%

94%

2 h

68%

92%

4 h

80%

91%

6 h

96%

94%

Troponiny we krwi

po zawale serca

•

praktycznie absolutna (100%) swoistość dla mieśnia

serca

•

poziomy u osób zdrowych - bardzo niskie/

niewykrywalne

•

wzrost nawet przy mikroskopijnych obszarach

martwicy (wysoka czułość)

•

długi okres trwania we krwi (TnT>240 h, TnI>144h)

Wzrost stężenia – początek po 4-8 h od dokonania

zawału, wzrost >4 x URL

Szczyt – 12h

Plateau

do 48 h

Powolny spadek stężenia zwykle do 10 dni od

dokonania zawału; w zależności od obszaru

objętego martwicą powrót do normy po 7 dniach

(niewielkie ognisko) do 21 dni (rozległy zawal

pełnościenny) - „szerokie okno diagnostyczne”

Czułość wykrywania uszkodzeń mięśnia

serowego

> 20% grubości ściany serca

Badanie echokardiograficzne
(zaburzenie ruchomości)

> 10 g obszaru martwicy

Badanie scyntygraficzne
(zaburzenia perfuzji)

< 1 g obszaru martwicy

Troponiny

Rozległość uszkodzenia

Badanie

Uszkodzenie mięśnia sercowego czy zawał?

cTn w zakresie pomiędzy górnym poziomem wartości referencyjnych a

poziomem decyzyjnym dla zawału, CK-MB bez zmian - „

minor myocardial

damage

” (MMD) - „mikrozawał” - grupa wysokiego ryzyka. Stężenie

troponin wskazuje podwyższony poziom ryzyka zgonu lub zawału serca u

osób z OZW

Dwa poziomy decyzyjne:
• wartości nieprawidłowe „niskie” -

uszkodzenie mięśnia sercowego
• poziom uprawniający do

rozpoznania zawału

Przyczyny wzrostu stężenia cTn

Wzrost cTn:

“ Obumieranie kardiomiocytów w następstwie zawału
“ Zatorowość płucna –przeciążenie prawej komory
“ Zapalenie osierdzia
“ Zapalenie mięśnia sercowego
“ Ostra i ciężka zastoinowa niewydolność serca
“ Posocznica i (lub) wstrząs
“ Leki kardiotoksyczne (adriamycyna, doksorubicyna, 5‐fluorouracyl)
“ Urazy serca, m.in. podczas zabiegów kardiochirurgicznych, angioplastyki

wieńcowej, ablacji, kardiowersji

“ Przewlekła niewydolność nerek
“ Niedoczynność tarczycy
“ Wynik fałszywie dodatni ‐ RF

cTn – 100% swoistości dla uszkodzenia serca

≠ 100% swoistości dla zawału

Zastosowanie kliniczne oznaczeń troponin

•

Rozpoznanie świeżego zawału serca

– W tym także rozpoznawanie okołooperacyjnego zawału serca u chorych

poddanych zabiegom innym niż kardiochirurgiczne

•

Ocena skuteczności leczenia reperfuzyjnego w świeżym zawale serca

•

Ocena ryzyka w ostrych zespołach wieńcowych

•

Wykrywanie uszkodzenia kardiomiocytów w stanach innych niż ostre zespoły
wieńcowe

a

Nie zaleca się wykorzystywania troponin do badań przesiewowych u

pacjentów asymptomatycznych (bez objawów OZW)

a

Biochemiczne markery zawału nie wskazują na obecność ChW

Sercowe białko wiążące kwasy tłuszczowe (H‐FABP) ‐

najwcześniejszy

marker zawału

•

14,5 kDa

•

w kardiomiocytach 10 x więcej niż w mięśniach
szkieletowych

•

u zdrowych bardzo niskie stężenie we krwi

•

wzrost ‐ po 30 minutach od dokonania zawału

•

wzrost nawet przy niewielkim obszarze
uszkodzenia (czułość ≈ czułości cTn)

•

wzrost ‐ do 14 x w stosunku do zdrowych
(gradient stężeń pom. uszkodzoną tkanką a
osoczem 5 x większy niż dla mioglobiny)

•

powrót do poziomu wyjściowego ‐ po 24h ‐
potencjalny marker dorzutu

•

ujemna wartość predykcyjna ‐ 95%

•

BIOCHEMICZNY EKWIWALENT EKG

Czułość

diagnostyczna [%]

Czas od

zawału [h]

H-FABP

Mioglobina

0 - 1,5

52

33

1,5 - 3

73

37

3,0 - 4,5

94

71

4,5 - 6

100

93

H-FABP jest usuwane przez nerki - u pacjentów z

PNN poziom 20 x większy niż u zdrowych

Współczesne markery zawału serca

M arker

W zrost

Szczyt

Pow rót do

norm y

Sw oistość

M ioglobina

2–4 h

8–10 h

24 h

+

H-FABP

0,5-1,5 h

6

24

++

cTnT

4-6 h

12-48 h

7-10 dni

++++

cTnI

4–6 h

12 h

3-10 dni

++++

CK-M B

4-8h

12-24 h

72-96 h

++

Uniwersalna definicja zawału serca (2007) ESC,

ACC, AHA, WHF

Zawał mięśnia sercowego rozpoznajemy gdy występuje:

„

Typowy wzrost i stopniowy spadek troponin lub szybszy wzrost i spadek stężenia

CK‐MB + co najmniej jeden z poniższych dowodów niedokrwienia mięśnia
sercowego:

„ Objawy podmiotowe niedokrwienia mięśnia sercowego
„ Zmiany w EKG (nowe zmiany ST‐T, nowy LBBB, rozwój patologicznych

załamków Q)

„ Dowody w badaniach obrazowych ‐ np. nowy ubytek żywotnego mięśnia

sercowego

„ Nagły zgon sercowy z objawami sugerującymi niedokrwienie mięśnia sercowego
„ Podczas interwencji w układzie tętnic wieńcowych ‐ ↑cTn >99 centyla zakresu ref.

u chorych z prawidłowymi stężeniami wyjściowymi cTn

„ Stwierdzenie świeżego zawału serca w badaniu sekcyjnym

cTn ‐ podstawowe badania biochemiczne w

diagnostyce zawału

Badania w laboratorium:

dostępne 24 h/dobę, w ciągu

30-60 minut od pobrania próbki

Preferowany biomarker martwicy kardiomiocytów - cTn (I lub T)

Wykluczenie zawału serca nie może być oparte o wynik oznaczenia w

pojedynczej próbce krwi

Nawet jednokrotne stwierdzenie wysokiego stężenia markera sercowego

powinno być uważane za diagnostyczne dla niedokrwiennego

uszkodzenia serca

Czas badania: 0 - 6 - 9 h, (12-24 h)

Badania cTn

•

Surowica ‐ materiał optymalny z punktu widzenia
analitycznego. Może zawierać aktywator wykrzepiania

•

Osocze – używane w celu skrócenia TAT

– osocze heparynizowane‐ heparyna litowa lub sodowa
– osocze pobrane na EDTA

•

Krew pełna – testy półilościowe

•

Jeżeli oznaczana jest seria próbek od pacjenta należy używać tego samego rodzaju

materiału.

•

Jeżeli próbka zostanie odwirowana przed całkowitym uformowaniem się skrzepu, obecność

fibryny może spowodować uzyskanie błędnych wyników.

•

CV<10%, na poziomie 99 centyla zakresu referencyjnego.

Problemy analityczne

•

Każde laboratorium powinno ustanowić swoją własną wartość diagnostyczną
punktu odcięcia (cut off), która będzie reprezentatywna dla danej grupy
pacjentów oraz będzie odzwierciedlać obowiązującą praktykę lekarską jak i
kryteria rozpoznawania świeżego zawału mięśnia sercowego stosowane w danym
ośrodku.

Troponina T

:

występuje w mięśniach szkieletowych

płodu - podwyższony poziom u osób z

mięśniami szkieletowymi w fazie

regeneracji i osób z PNN (-)
testy tylko od jednego producenta

(Roche) (+)
wyniki testu tej samej generacji

pomiędzy laboratoriami są

porównywalne (+)

Troponina I

:

występuje wyłącznie w mięśniu

sercowym (+)
we krwi około 50% w kompleksie z

troponiną C (-)

wielu producentów testów - brak

standaryzacji oznaczeń (-)

CK‐MB masa ‐ alternatywa dla troponin

•

Jeżeli badanie troponiny nie jest dostępne ‐ najlepszą alternatywą jest CK‐MB
masa.

•

Wzrost CK‐MB masy powinien przekraczać poziom decyzyjny dla zawału w dwóch
kolejnych próbkach (duża zmienność!), lub osiągnąć dwukrotną wartość poziomu
decyzyjnego, w ciągu pierwszych godzin od wystąpienia bólu zawałowego. Poziom
CK‐MB musi najpierw wzrosnąć a potem obniżyć się. Utrzymujące się bez zmian
zwiększone wartości CK‐MB prawie nigdy nie są wynikiem zawału serca.

•

Brak wzrostu w sytuacji „mikrozawału”.

•

Izoformy CK‐MB ‐ wynik działania peptydaz ‐ możliwość wykrycia zawału po 3h,
czułość 90‐95%, niska swoistość, skomplikowana analiza ‐ praktycznie oznaczane
tylko w USA, w niektórych szpitalach.

Wykrywanie dorzutu zawału serca

•

CK-MB - tradycyjny marker dorzutu

• cTn - wartość podobna jak CK-MB:

• czas 0 - 3 - 6 h

∆ cTn>20% = dorzut zawału
(stężenie >99 centyla zakresu referencyjnego)

Peptydy natriuretyczne

ANP - 1981
BNP - 1988

(brain - wyizolowany z

mózgu świni

CNP - 1990

Działanie
antymitogenne

Peptyd

T

1/2

Bodziec

Funkcja

ANP

3 min

Hormon szybkiej

odpowiedzi na

rozciąganie ścian

przedsionka

BNP
(Nt pro-BNP)

20 min

Wzrost

objętości krwi

wypełniającej

serce i

przeciążenie

ciśnieniowe

Uwalniany po

przedłużonym czasie

zwiększonego

napięcia na ściany

komór serca

W niewydolności serca aktywacja systemu peptydów natriuretycznych

pojawia się przed wystąpieniem objawów dysfunkcji lewej komory

W ostatnim dwudziestoleciu liczba hospitalizacji z powodu

niewydolności serca wzrosła 2,5 razy (starzenie się społeczeństwa)

BNP ‐ wskaźnik niewydolności serca

BNP nie może być wykorzystywane do badań

przesiewowych w populacji.
Pomocne w ocenie stadium niewydolności

serca w grupach wysokiego ryzyka (pacjenci

po zawale, z ChNS, z cukrzycą,

nadciśnieniem tętniczym).
Wzrost: obrzęki, ciąża, PNN, nadczynność

tarczycy, marskość wątroby

•

Mała zmienność dobowa

•

Pora dnia i normalna aktywność fizyczna - bez wpływu na poziom BNP

•

Materiał - krew na EDTA, oznaczenia do 4h/oddzielić osocze i zamrozić

•

Punkt odcięcia dla niewydolności serca 100 pg/ml

BNP‐ wykluczanie przewlekłej niewydolności

serca

Podejrzenie

niewydolności

serca

EKG, RTG klatki

piersiowej

BNP

prawidłowe

Niewydolność serca

mało prawdopodobna

nieprawidłowe

Echokardiografia

inne metody obrazowania

prawidłowe

nieprawidłowe

Inne badania/leczenie

Ujemna wartość predykcyjna

BNP 97-100%