„Każda substancja jest trucizną

i nie ma substancji, która by nie była trucizną.”

Paracelsus

Działania niepożądane i toksyczne leków

100%

50%

ED

50

LD

50

LD

1

ED

99

Indeks terapeutyczny

50

50

ED

LD

=

Margines bezpieczeństwa

99

1

ED

LD

=

Wartości LD

50

różnych substancji u szczura

Substancja LD

50

(mg/kg)

Etanol 13

600

Aldehyd octowy

1 900

Amitryptylina 530

Digitoxyna 24

Protoweratryna 5

(za: MA Hollinger, 1995, „CRC Handbook of Toxicology”, CRC Press)

1

Klasyfikacja toksyczności substancji

Stopień

toksyczności

Określenie potoczne

Pojedyncza LD

50

u szczura

1

nadzwyczaj toksyczna

< 1 mg/kg

2

bardzo toksyczna

1-50 mg/kg

3 umiarkowanie

toksyczna

50-500

mg/kg

4 mało toksyczna

0,5-5 g/kg

5 praktycznie

nietoksyczna

5-15

g/kg

6

w zasadzie nieszkodliwa

> 15 g/kg

(za: MA Hollinger, 1995, „CRC Handbook of Toxicology”, CRC Press)

Należy pamiętać, że system oceny toksyczności oparty wyłącznie na

takich wskaźnikach jak indeks terapeutyczny, czy LD

50

ma niewielkie

znaczenie praktyczno-lecznicze. Nie uwzględnia m.in.:

•

różnic międzygatunkowych między zwierzętami a człowiekiem

•

innych rodzajów toksyczności (np. talidomid jest w takiej klasyfikacji

mało toksyczny)

•

korzyści terapeutycznych ze stosowania danego leku (lek może być

toksyczny ale jednocześnie ratujący życie)

Bardziej miarodajny jest stosunek ryzyka do korzyści (

risk/benefit ratio

),

który uwzględnia korzyść jaką odniesie populacja osób leczonych mimo

ryzyka wystąpienia działań niepożądanych. Nie da się go jednak

wyliczyć w jakichś bezwzględnych jednostkach (jak np. policzyć u

chorych leczonych aminoglikozydami stosunek ryzyka wystąpienia

głuchoty względem korzyści wyleczenia zapalenia płuc?)

2

Rodzaje niekorzystnych reakcji na leki

Działania niepożądane powodowane przez leki można podzielić na dwie

grupy:

•

powiązane z głównym działaniem leku (np. krwawienie po lekach

przeciwkrzepliwych) – reakcje typu A

•

niepowiązane z głównym działaniem leku (np. hepatotoksyczność

paracetamolu) – reakcje typu B

Reakcje typu A

•

występują najczęściej wskutek:

•

przedawkowania leku

•

zmienionej farmakokinetyki leku u pacjenta

•

interakcji leku z innymi substancjami

•

zwykle dają się przewidzieć

•

w wielu przypadkach skutki tego typu działań są odwracalne po

odstawieniu leku, czasem jednak mogą być poważne (leki
przeciwkrzepliwe krwawienie, leki hipoglikemizujące śpiączka).

Reakcje typu B

•

często wywoływane przez reaktywne metabolity i/lub reakcje

immunologiczne

•

zazwyczaj są rzadkie (inaczej lek byłby eliminowany w testach

klinicznych) i ciężkie (inaczej ich wystąpienie nie byłoby wiązane z

lekiem)

•

mogą pojawić się w sposób nieprzewidywalny jako:

•

reakcje idiosynkrazji: chloramfenikol aplazja szpiku

•

reakcje alergiczne: penicylina reakcja anafilaktyczna

•

czasem ich wystąpienie można przewidzieć, jeśli lek jest stosowany

np.:

•

w dużych dawkach: paracetamol hepatotoksyczność,
aminoglikozydy ototoksyczność, nefrotoksyczność

•

w czasie ciąży: talidomid fokomelia

•

w czasie choroby: sulfonamidy hemoliza w przebiegu niedoboru

G6PD

3

Narząd

Lek/sytuacja kliniczna

Dz. niepożądane

Typ reakcji

A

B

NN

Serce

Antagoniści receptorów β

Niewydolność krążenia

+

Doksorubicyna

Niewydolność krążenia

+

Digoksyna

Arytmia +

Mózg

Lewodopa,

bromokryptyna

Halucynacje

+

Etanol

(odstawienie)

Halucynacje

+

Antagoniści receptorów muskarynowych

Upośledzenie pamięci

+

Chlorpromazyna

Złośliwy zesp. poneuroleptyczny

+

Zmysły

Wzrok

Etambutol,

chlorochina

Ślepota

(makulopatia)

+

Słuch

Aminoglikozydy

Głuchota

+

Smak

Kaptopril

Zniekształcenie

smaku

+

Dotyk/ból

Winkrystyna

Ból i drętwienie

+

Układ ruchu

Antagoniści receptorów β

Zmęczenie

+

Fibraty

(zapalenie mięśni)

Bóle

mięśniowe

+

Diuretyki

Dna

moczanowa

+

Prednizolon

Osteoporoza

+

Fenytoina

Osteomalacja

+

Układ

pokarmowy

Żołądek NLPZ

Wrzód

trawienny

+

Trzustka

Asparginaza

Zapalenie

trzustki

+

Okrężnica

Klindamycyna,

amoksycylina

Biegunki

+

Wątroba

Fenytoina

Zapalenie

wątroby

+

Woreczek żółciowy

Oktreotyd

Kamica

żółciowa

+

Płuca

Antagoniści receptorów β

Zaostrzenie astmy

+

Amiodaron

Włóknienie śródmiąższowe

+

4

Narząd

Lek/sytuacja kliniczna

Dz. niepożądane Typ

reakcji

A

B

NN

Układ

Kaptopril

Ostra niewydolność nerek

+

moczowo-płciowy NLPZ

Ostra

niewydolność nerek

+

Aminoglikozydy

Ostra

niewydolność

nerek

+

Nadużywanie leków przeciwbólowych

Przewlekła niewydolność nerek

+

Cyklofosfamid

Krwotoczne zap. pęcherza

+

Tiazydy

Zaburzenia

erekcji

+

Układ endokrynny /

Tiazydy

Hiperglikemia

+

metabolizm Poch.

Sulfonylomocznika

Hipoglikemia

+

Amiodaron

Dysfunkcja

tarczycy

+

Chlorpromazyna,

haloperidol

Ginekomastia/mlekotok

+

Układ

krwiotwórczy

Erytrocyty Metyldopa

Anemia

hemolityczna

+

Leukocyty

Karbimazol

Neutropenia

+

Trombocyty

Chinina

Trombocytopenia

+

Wszystkie krwinki

Chloramfenikol

Anemia

aplastyczna

+

Krzepnięcie

Stilbestrol

Zakrzepica

+

Heparyna,

Warfaryna

Krwawienia

+

Skóra

Penicyliny

Wysypki

odropodobne

+

Allopurinol, sulfonamidy

Uogólniony rumień

wielopostaciowy

+

Wieloukładowe

Hydralazyna

Jatrogenny

zespół toczniowy

+

Płód

Eretrinat,

Fenytoina

Teratogeneza

+

Karcynogeneza

Leki

immunosupresyjne/cytotoksyczne

Nowotwór

+

(za: Rang 2000, „Pharmacology”, Churchil Livingstone, Edinburgh)

5

Ogólne mechanizmy toksyczności leków

na poziomie komórkowym

Uszkodzenie lub śmierć komórki najczęściej jest wywoływane przez

reaktywne metabolity leku (substancje toksyczne same w sobie rzadko

są stosowane jako leki). Dlatego narządami szczególnie narażonymi na

działania toksyczne są wątroba i nerki bezpośrednio zaangażowane w

metabolizm i wydalanie leków.

Aktywne metabolity leków mogą brać udział w reakcjach

cytotoksycznych poprzez:

•

Interakcje kowalencyjne:

o łączenie się z:

DNA (związki mutagenne karcyno-, teratogeneza)
białkami (np. amanitadyna muchomora sromotnikowego

wiąże aktynę)

lipidami, węglowodorami i in.

•

Interakcje niekowalencyjne, np.:

o kaskada reakcji wywoływana przez toksyczne rodniki tlenowe

zmiana przepuszczalności błon, reakcje z białkami i in.

o zmniejszenie ilości glutationu zaburzenie równowagi

procesów red-ox

o modyfikacja grup sulfhydrylowych kluczowych enzymów

zaburzenia funkcjonowania komórki

Śmierć komórki w wyniku tego typu uszkodzeń następuje raczej

wskutek apoptozy niż nekrozy.

Hepatotoksyczność leków

•

Wątroba jest pierwszym narządem narażonym na działanie

aktywnych metabolitów leków powstałych w wyniku reakcji I fazy

zachodzących w enzymach mikrosomalnych hepatocytów

•

Uszkodzenie komórek wątroby może manifestować się w różny
sposób – od nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych (

↑AspAT,

↑AlAT) do ostrej martwicy lub marskości wątroby

6

•

Różnorakie mogą być mechanizmy uszkodzenia wątroby przez leki

lub ich metabolity:

•

w większości przypadków cytotoksyczność wskutek interakcji

kowalencyjnych lub niekowalencyjnych – paracetamol,

izoniazyd

•

żółtaczka zastoinowa (zwykle odwracalna) – chlorpromazyna

•

reakcje immunologiczne – halotan

Paracetamol a uszkodzenie wątroby:

Toksyczne dawki

paracetamolu

Imina N-acetylo-p-benzochinonu

(NAPBQI)

Połączenia

NAPBQI-GSH

Zmniejszenie GSH

Stres oksydacyjny

ŚMIERĆ

KOMÓRKI

Połączenia

NAPBQI z białkami

Peroksydacja

lipidów

Ciągły wzrost

stężenia Ca

2+

Utlenianie grup SH

na komórkowej

ATP-azie Ca

2+

GSH

Zwiększona

przepuszczalność

błon

Stymulacja enzymów

degradujących

indukowanych Ca

2+

Oksydazy P-450 o

mieszanej funkcji

(za: Bobbis AR et al. 1989; Nelson SD, Pearson PG 1990 Annu Rev Pharmacol

Toxicol 30: 169)

Przy wysokich dawkach paracetamolu wysyceniu ulegają enzymy

sprzęgające. Oksydazy P-450 mieszanej funkcji przekształcają go

wówczas w reaktywny metabolit – iminę N-acetylo-p-benzochinonu

(NAPBQI), która poprzez interakcje kowalencyjne i niekowalencyjne

prowadzi do śmierci hepatocytów. Proces ten nasila zmniejszenie ilości

GSH oraz indukcja enzymów P-450. Jako odtrutkę w zatruciu

paracetamolem stosuje się acetylocysteinę zwiększającą syntezę GSH.

7

Nefrotoksyczność

Nerki są kolejnym narządem szczególnie narażonym na działanie

aktywnych metabolitów leków. W procesie zagęszczania moczu w

kanalikach rośnie stężenie wszystkich substancji (w tym toksycznych),

co prowadzić może do martwicy brodawek i/lub kanalików nerkowych

wskutek ogólnych mechanizmów uszkodzenia komórek.

Nefrotoksyczność mogą powodować liczne leki np.:

Niesterydowe leki przeciwzapalne poprzez:

•

hamowanie syntezy prostaglandyn ostra niedokrwienna

niewydolność nerek, retencja sodu i wody

•

reakcje alergiczne śródmiąższowe zapalenie nerek

niewydolność nerek, proteinuria

•

nefropatię analgetyczną (głównie fenacetyna) martwica brodawek

nerkowych, przewlekła niewydolność nerek

Kaptopril:

•

w dużych dawkach uszkodzenie kłębków

Cyklosporyna:

•

zmiana dynamiki naczyniowej ciągły wzrost oporu naczyniowego,

↓ filtracji, układowe nadciśnienie

8

Karcynogenność leków

Karcynogeny są to substancje chemiczne wywołujące nowotwory

poprzez bezpośrednią reakcję z DNA lub działanie w późniejszym etapie

karcynogenezy. Można je podzielić na:

Karcynogeny genotoksyczne (mutageny):

•

działają bezpośrednio na DNA (np. wiążą się z O

6

guaniny)

•

zapoczątkowują transformację nowotworową poprzez zmiany w

protoonkogenach lub genach supresorowych

•

największe znaczenie mają substancje zawarte w zanieczyszczeniach

środowiska, dymie papierosowym, ew. dodatkach do żywności; leki

raczej rzadko są genotoksyczne (cytostatyki)

Karcynogeny epigenetyczne:

•

nie powodują uszkodzeń genetycznych, lecz zwiększają

prawdopodobieństwo wystąpienia nowotworu:

•

Promotory:

o zwiększają prawdopodobieństwo rozwoju nowotworu z

komórek uszkodzonych genetycznie (po zadziałaniu

mutagenów)

o np. kwasy żółciowe, sacharyna w dużych dawkach

•

Kokarcynogeny

o zwiększają prawdopodobieństwo rozwoju nowotworu, jeśli

są zastosowane równocześnie z czynnikami

genotoksycznymi

o np. węglowodory aromatyczne

•

Hormony

o niektóre nowotwory są hormonozależne – rak sutka,

prostaty

o rak endometrium rozwija się wskutek hiperplazji

endometrium przy długotrwałej ekspozycji na działanie

estrogenów; obecność gestagenów (ciąża, środki

antykoncepcyjne) działa protekcyjnie

Ta sama substancja może wykazywać jednocześnie działanie

genotoksyczne, oraz ułatwiające i/lub kokarcynogenne. Smog czy dym

papierosowy zawierają liczne substancje karcynogenne o różnym

mechanizmie działania.

9

Wpływ leków na płód. Teratogeneza.

Czynniki zewnętrzne (fizyczne, chemiczne - w tym leki) mogą wywierać

wpływ na rozwój płodu. Termin teratogeneza używany jest dla

określenia dużych malformacji strukturalnych (w odróżnieniu od

hipotrofii czy dysplazji). Zależnie od okresu zadziałania danego czynnika

wystąpić mogą uszkodzenia różnego rodzaju i stopnia.

Rozwijający się płód ssaków przechodzi trzy fazy:

Stadium blastocysty (0-16 dzień)

•

podział komórek

•

czynniki cytotoksyczne i genotoksyczne zwykle powodują

obumarcie i poronienie zarodka

Organogeneza (17-60 dzień)

•

dalsze podziały, migracja i różnicowanie się komórek

•

kluczowy okres rozwoju narządów – ew. teratogeneza zachodzi w

tym właśnie okresie

•

organizacja zarodka zachodzi w ściśle określonym porządku –

rodzaj deformacji zależy więc od czasu ekspozycji na teratogen:

Działanie teratogenne talidomidu

Dzień ciąży Typ

deformacji

21. – 22.

malformacje oczu, defekty n. czaszkowych

24. – 27.

fokomelia kończyn górnych

28. – 29.

fokomelia kończyn górnych i dolnych

30. – 36.

malformacja rąk, stenoza odbytu

(za: Rang 2000, „Pharmacology”, Churchil Livingstone, Edinburgh)

Histiogeneza i dojrzewanie funkcjonalne (II i III trymestr)

•

rozwój płodu w tym okresie uzależniony jest od dostarczania

składników żywnościowych oraz gry hormonalnej

•

duże malformacje strukturalne w tym okresie nie zachodzą, ale

substancje szkodliwe mogą wpływać na wzrost i rozwój płodu

•

ostatecznie kształtuje się układ płciowy i nerwowy – czynniki

szkodliwe doprowadzić mogą do zaburzeń rozwoju narządów

płciowych lub upośledzenia umysłowego

10

Leki zaburzające rozwój płodu u człowieka

Lek Wywoływane uszkodzenie
Talidomid

Fokomelia, wady serca, zarośnięcie światła jelit i in.

Penicylamina

Ubytki skóry i in.

Warfaryna

Siodełkowaty nos, opóźnienie wzrostu, wady kończyn, oczu, OUN

Kortykosteroidy

Rozszczep podniebienia, zaćma wrodzona (rzadko)

Androgeny

Maskulinizacja

płodów żeńskich

Estrogeny

Atrofia

jąder u płodów męskich

Stilbestrol

Gruczołowatość pochwy u płodów żeńskich, rak pochwy lub szyjki macicy 20 lat

później

Leki przeciwdrgawkowe

Fenytoina

Rozszczepy wargi i/lub podniebienia, mikrocefalia, opóźnienie rozwoju
umysłowego

Kwas walproinowy

Wady cewy nerwowej, np. rozszczep kręgosłupa

Karbamazepina

Opóźnienie wzrostu głowy płodu

Leki cytotoksyczne (zwł. antagoniści

kw. foliowego)

Wodogłowie, rozszczep podniebienia, wady cewy nerwowej

Aminoglikozydy

Uszkodzenie nerwu czaszkowego VIII

Tetracykliny

Zabarwienie

kości i zębów, cienkie szkliwo zębów, upośledzony rozwój kości

Etanol

Alkoholowy zespół płodowy

Retinoidy

Wodogłowe i in.

Inhibitory konwertazy angiotensyny

Skąpowodzie, niewydolność nerek

(Wg: Juchau 1989 Annu Rev Pharmacol Toxicol 29: 165)

11

Klasyfikacja FDA leków stosowanych w ciąży

A

Badania z grupą kontrolną nie wykazały istnienia ryzyka dla

płodu w I trymestrze, możliwość uszkodzenia płodu wydaje się

bardzo mało prawdopodobna.

B

Badania na zwierzętach nie wskazują na istnienie ryzyka dla

płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną u ludzi

lub

Badania na zwierzętach wykazały działanie niepożądane na

płód, ale badania w grupie kobiet ciężarnych nie potwierdziły

istnienia ryzyka dla płodu.

C

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub

zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą

kontrolną kobiet

lub

Nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach,

ani u ludzi.

D

Istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w

pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego

zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach

zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne

leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).

X

Badania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały

nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź

istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i

ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego

zastosowania.

12

Reakcje alergiczne na leki

Reakcje alergiczne są częstą formą reakcji niepożądanej na leki.

Większość leków ma zbyt małą masę cząsteczkową, by być

immunogennymi. Są one

haptenami

tzn. tworzą właściwy antygen po

kowalencyjnym połączeniu z białkiem. Tego typu wiązania tworzone są

zwykle przez aktywne metabolity leku powstałe wskutek jego

metabolizmu w wątrobie lub np. fotoaktywacji w skórze pod wpływem

światła słonecznego (fotoalergia).

Stwierdzenie, że działanie niepożądane danego leku ma podłoże

alergiczne, nie zawsze jest proste. Hipoteza taka jest prawdopodobna,

jeśli:

•

czas wystąpienia reakcji jest różny od czasu pojawienia się efektu

farmakologicznego (pojawia się po kilku dniach od zastosowania,

albo po kilku dawkach leku)

•

nadwrażliwość występuje po dawkach zbyt małych, by wywołać efekt

farmakologiczny

•

objawy są niezależne od działania farmakologicznego leku i

odpowiadają jednemu z typów reakcji alergicznych wg Gella i

Coombsa (I, II, III lub IV)

I. Nadwrażliwość natychmiastowa (anafilaksja)

•

łączenie antygenu z IgE związanymi z komórkami tucznymi

powoduje natychmiastową degranulację – uwolnienie

mediatorów reakcji zapalnej

II. Cytotoksyczność zależna od przeciwciał

•

łączenie przeciwciała z antygenem związanym na powierzchni
komórki fagocytoza, cytotoksyczność, aktywacja dopełniacza

III. Nadwrażliwość zależna od kompleksów immunologicznych

•

kompleksy antygen-przeciwciało odkładają się w tkankach

aktywacja układu dopełniacza, napływ neutrofili

IV. Nadwrażliwość opóźniona typu komórkowego

•

uczulone uprzednio limfocyty T, przy powtórnym kontakcie z
antygenem uwalniają limfokiny napływ makrofagów,

zapalenie, uwalnianie mediatorów zapalenia

13

Ważne klinicznie objawy nadwrażliwości na leki

Wstrząs anafilaktyczny

•

nagła, zagrażająca życiu reakcja typu I

•

uwalniane w procesie degranulacji mediatory reakcji zapalnej

(histamina, cytokiny i in.) powodują takie objawy jak - rumień,

pokrzywka, obrzęk, skurcz oskrzeli, spadek ciśnienia krwi

•

najczęściej ze wszystkich leków powodują go penicyliny

•

także prokaina, preparaty jodu, salicylany, sulfonamidy

•

w leczeniu – adrenalina (lek ratujący życie), difenhydramina,

hydrokortyzon

Reakcje hematologiczne

•

głównie reakcje typu II, także III lub IV

•

krążące przeciwciała wiążą się z kompleksem lek-makrocząsteczka na
powierzchni komórek krwi aktywacja dopełniacza, atak

cytotoksyczny leukocytów

•

sulfonamidy, metyldopa

niedokrwistość hemolityczna

•

NLPZ, klozapina, tiazydy

agranulocytoza

•

chinina, heparyna, tiazydy

trombocytopenia

•

chloramfenikol

niedokrwistość aplastyczna

Alergiczne uszkodzenie wątroby

•

reakcje typu II i III

•

trifluoroacetylochlorek, metabolit halotanu, wiąże się z

makrocząsteczkami na powierzchni hepatocytów tworząc immunogen

aktywacja limfocytów T

k

zniszczenie komórki uwolnienie

kompleksów antygen-przeciwciało reakcje typu III

Inne

•

skórne wysypki - zwykle typ IV (z udziałem komórek), czasem I;

średnio nasilone, rzadko – śmiertelne złuszczanie skóry

•

toczeń polekowy wskutek indukcji wytwarzania dużej ilości

przeciwciał przeciwko własnemu organizmowi – hydralazyna,

prokainamid

14