Benzodiazepiny

Krzysztof Urbanowicz
Przemysław Wojciechowski
GR 3 WWL
Aleksandra Beniuk
Magdalena Rola
GR 4 WWL

Podział ze względu na budowę:

3 grupy:

-

pochodne 1,4-benzodiazepiny

(klonazepam, diazepam,

temazepam, klorazepat, flurazepam, lorazepam, flunitrazepam,
midazolam, oksazepam)

-

pochodne 1,5- benzodiazepiny

(klobazepam)

-

pochodne trójpierścieniowe benzodiazepiny inaczej

triazolobenzodiazepiny

(alprazolam, triazolam)

Pochodne benzodiazepiny stanowią jednorodną grupę leków od
strony mechanizmu działania.

Z klinicznego punktu widzenia różnią się profilem działań
psychotropowych.

Mechanizm działania

Benzodiazepiny działają
pośrednio przez nasilenie
powinowactwa GABA do
receptorów GABA-A,
zwiększając częstotliwość
otwarcia kanału chlorkowego.
Nie są w stanie same pobudzić
do działania receptora GABA-A.
jest to agonizm
niebezpośredni.

Receptory dla BZD

BDZ

1

– receptor neuronalny. Występuje w móżdżku i korze

mózgowej. Prawdopodobnie odpowiedzialne za anksjolityczne i
przeciwdrgawkowe działanie pochodnych benzodiazepiny.

BDZ

2

– receptor neuronalny. Występuje w hipokampie,

prążkowiu, korze mózgowej, podwzgórzu i rdzeniu kręgowym.
Odpowiedzialne za działanie uspokajające benzodiazepin.

BDZ

3

– receptor obwodowy pozaneuronalny. Występuje w

nadnerczach, śliniankach, jądrach, jajnikach, nerkach i
komórkach glejowych w ośrodkowym układzie nerwowym.

Pełny agonista:
Związek wykazujący zdolność wywoływania
amnezji i ataksji, przy małym lub średnim
stopniu wysycenia receptorów

Diazepam, triazolam

Częściowy agonista:
Związek niewywołujący atakcji i amnezji,
niehamujący drgawek, aktywny
przeciwlękowo przy dużym stopniu
wysycenia receptorów. Hamuje działanie
sedatywne pełnych agonistów

Bretazenil, imidazenil, abekarnil

Antagonista:
Związek antagonizujący wszystkie skutki
działania agonistów receptorowych,
pozbawiony jest własnego działania

Flumazenil

FAM (full allosteric modulators):
Duża skuteczność i siła wobec większości
podtypów receptorów GABA-A/BDZ

Triazolam, alprazolam

SAM (selective allosteric modulators):
Duża siła i skuteczność wobec niektórych
tylko podtypów receptorów GABA-A/BZD

Zolpidem, zaleplon, abekarnil

PAM (partial allosteric modulators):
Duża siła, mała skuteczność (aktywność
wewnętrzna) wobec wielu podtypów
receptorów GABA-A/BZD

Imidazenil, bretazenil

Podział agonistów

receptorów BZD

Zdolność hamowania neuronów przez pochodne benzodiazepiny
jest ograniczona, ponieważ zależy od łatwo wysycającej się
aktywacji receptora GABA-A przez kwas y-aminomasłowy.

Pacjent po przedawkowaniu zaśnie bez depresji ośrodka
oddechowego.

Depresja wystąpi przy zatruciu mieszanym:

BZD + inny depresant (np. barbiturany, alkohol)

Natomiast barbiturany działają niezależnie od GABA przez swoje
miejsce rozpoznawcze, bezpośrednio regulując długość i
częstotliwość otwarć kanału chlorkowego. Może to prowadzić w
stopniu zależnym od dawki do bardzo głębokiego i
długotrwałego hamowania wielu podstawowych funkcji mózgu.

Po przedawkowaniu pacjent zaśnie z depresją ośrodka
oddechowego oraz naczyniowego.

Wywierane działanie

Przeciwlękowe (anksjolityczne)

Uspokajające (sedacja)

Nasenne (ale zaburzają strukturę snu – przyspieszają zaśnięcie,
ale skracają REM i wydłużają non-REM powodując, że sen jest
niepełnowartościowy)

Rozluźniające mięśnie (miorelaksacyjne)

Przeciwdrgawkowe

Niepamięć wsteczna (amnestyczne)

Wywierane działanie

1.Działają depresyjnie na układ limbiczno-talamiczny. W wyniku
tego występuje działanie uspokajające, anksjolityczne,
nasenne, przeciwdrgawkowe.

2.Działają hamująco na połączenia wielosynaptyczne w rdzeniu
kręgowym (zwiotczenie mięśni prążkowanych).

Wywierane działanie

3.Powodują zmniejszenie przepływy mózgowego oraz
zmniejszają zużycie tlenu przez tkankę mózgową.

4.Nie działają p/bólowo, ale nieznacznie zmniejszają reakcję na
bodźce bólowe.

Substancja czynna, zastosowanie,
preparat

Substancja czynna, zastosowanie,
preparat c.d.

Podział ze względu na czas
działania

Krótkodziałające (godz)

-midazolam (1,5-3)

Średnio działające

-alprazolam (do 24)

-lorazepam (12-18)

-nitrazepam (15- do nawet 38)

-oksazepam (12-18)

-temazepam (12-18)

Podział ze względu na czas
działania c.d.

Długodziałające

-Diazepam (>24)

-Klonazepam (>24)

-Klorazepat (>24)

-kwazepam (70-150)

Nazwa

Metabolizm

Alprazolam

Utlenianie

Chlordiazepoksyd

Utlenianie

Klobazam

Utlenianie

Klorazepat

Utlenianie

Diazepam

Utlenianie

Lorazepam

Sprzęganie

Oksazepam

Sprzęganie

Prazepam

Utlenianie

Wskazania

Zaburzenia lękowe (ostre/zaostrzone stany lękowe, stosowane
krótko)

Bezsenność (objawowo, nitrazepam, estazolam, stosowane u
pacjentów starszych stosujących je od dawna, należy rozważyć
stopniowe przejście na inny preparat nie BZD)

Przerwanie napadu dragawkowego (BZD działające długo
(klonazepam, diazepam)

Wskazania c.d.

Nadmierna spastyczność mięśni (kiedyś stosowany tetrazepam,
obecnie wycofany)

Leczenie objawów odstawiennych (alkoholowy zespół
odstawienny, inne uzależnienia) – „

złoty standard”

Premedykacja przed zabiegami chirurgicznymi i
diagnostycznymi (midazolam, diazepam)

Sedacja z zachowaniem świadomości, sedacja w OIOM
(midazolam)

Przeciwwskazania

Stosowanie długotrwałe

Intoksykacja innymi substancjami działającymi depresyjnie na
OUN (barbiturany, opioidy, alkohol),

Miastenia gravis

Prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn

Przeciwwskazania CIĄŻA i
LAKTACJA

Nie stosować u kobiet w ciąży – zespół wiotkiego dziecka,

Nadużywanie BZD w ciąży prowadzi do zespołu odstawiennego
u dziecka.

Działania niepożądane

Uczucie senności i zmęczenia

Upośledzenie sprawności psychofizycznej, funkcji intelektualnych i
zaburzenia funkcji poznawczych (zwłaszcza u osób starszych)

Zawroty głowy, zaburzenia widzenia, oczopląs

Ataksja, dyzatria

Obniżenie napięcia mięśniowego, niezborność ruchów, wzrost ryzyka
upadków i złamań (szczególnie osoby starsze)

Reakcje paradoksalne- pobudzenie psychoruchowe, agresja
(szczególnie u dzieci i osób starszych)

Działania niepożądane

Śpiączka

Tolerancja

Uzależnienie

Zespół z odbicia

Tolerancja

Zjawisko polegające na coraz słabszym działaniu leku w miarę
jego przyjmowania zmuszające do zwiększenia dawki w celu
uzyskania tego samego skutku.

Uzależnienie

Psychiczne i lub fizyczny stan konieczności przyjmowania
substancji w celu doświadczenia jej wpływu na psychikę, a także
uniknięcia przykrych objawów towarzyszących jej brakowi.

Ujawnia się również szkodliwy wpływ na środka uzależniającego
na osobowość i otoczenie

Uzależnienie BZD

Wg WHO zażywanie leków z tej grupy przez okres dłuższy niż 4

miesiące zawsze prowadzi do wytworzenia zależności lekowej.
Okres leczenia nie powinien przekraczać 4 tygodni

(zwłaszcza dotyczy to dużych dawek)

Zespół z odbicia

Nasilenie objawów występujących przed leczeniem np. lęk,
bezsenność (występuje przy nagłym przerwaniu nawet krótkiej
terapii -głównie BZD krótkodziałającymi).

Uzależnienie-objawy odstawienia

Po nagłym odstawieniu mogą wystąpić objawy abstynencyjne:

Działanie przeciw lękowe: lęk, niepokój, dysforia

Działanie uspokajające: pobudzenie

Działanie nasenne: bezsenność, koszmary senne

Działanie przeciw drgawkowe: napady drgawkowe, padaczka
(głównie po klonazepamie)

Interakcje

Alkohol – nasila działanie BZD(nasila wchłanianie i depresyjny
wpływ na OUN – działanie na ten sam receptor). W związku z
tym nie należy stosować u pacjentów pod wpływem alkoholu,

Środki znieczulenia ogólnego,

Leki nasenne,

Leki psychotropowe,

Opioidy,

Leki zwiotczające,

Leki p/drgawkowe,

Leki antyhistaminowe.

Leczenie zatrucia

Flumazenil – swoista odtrutka, konkurencyjny antagonista
receptora benzodiazepinowego (wiąże się do swoistych miejsc
na receptorze GABA A).

Wskazania: zatrucie BZD

Leczenie zatrucia c.d.

Brak poprawy po podaniu Flumazenilu – wyklucza zatrucie BZD

Po podaniu Flumazenilu może wystąpić napad drgawek

W wypadku wystąpienia drgawek po podaniu Flumazenilu
podajemy BARBITURANY.

Zasady bezpiecznego stosowania
BZD

Bezpieczny czas podawania – 2-4 tyg,

Zalecane formy o dłuższym działaniu (mniejsze ryzyko zespołu z
odbicia i objawów odstawiennych

Po zakończeniu leczenia dawkę zmniejszać o ¼ co 2 tygodnie.

RECEPTA RELANIUM - TABLETKI

Rp.

Relanium 0.005

In tabulettis No 10

S. Doraźnie w stanach napadu lęku max 2 tabl 30 min przed
snem

(Pięćdziesiąt miligramów diazepamu)

RELANIUM RECEPTA – WLEWKA
Przerwanie napadu drgawek

Rp.

Relsed 0.005/2,5ml

In enema No 5

S. W razie napadu drgawek dorośli 2 wlewki doodbytniczo w
razie braku efektu powtórzyć po 10 min

Dzieci 1 wlewka doodbytniczo w razie braku efektu powtórzyć
po 10 min

(dwadzieścia pięć miligramów diazepamu)

Na spanie doraźnie (głownie osoby
starsze przyzwyczajone do danego
leku)- nitrazepam

Rp.

Nitrazepam GSK

In tabulettis No 20

S. 1x 1 przed snem

(sto miligramów nitrazepamu)

Należy rozważyć przestawienie pacjenta na inne leki nasenne z
godnie z zasadami kończenia terapii BZD.

Na lęk- alprazolam

Rp.

Xanax 0.001

In tabulettis No 10

S. 1x 1 wieczorem

(dziesięć miligramów alprazolamu)

RECEPTA ZATRUCIE

Rp.

Anexate 0,0005/5ml

In ampullis No 5

S. 2 ampułki dożylnie powtórzyć po 20-60 min do maksymalnej
dawki 3 mg.

Uzależnienie-objawy odstawienia

Oraz: nadwrażliwość na bodźce (dźwięki, światło, zapach),
wrażenie poruszania się przedmiotów, zaburzenia pamięci,
omamy, zaburzenia świadomości (splątanie), derealizacja,
depersonalizacja, tachykardia, zlewne poty, biegunki,
jadłowstręt.

Buspiron

Pobudza receptor 5 HT-1 (hamuje jego aktywność neuronalną)

Rp.

Spamilan 0,005

in tabulettis No 20

S. 1x1 doustnie

Buspiron a BZD

Działanie

Buspiron

BZD

Bezpośredni wpływ na lęk

0

+

Wpływ na pobudzenie
psychotyczne

0

+

Działanie przeciwdrgawkowe

0

+

Wpływ na objawy depresji

+

0

Wpływ na napady paniki

0

Alprazolam

Nasilenie działania SSRI w
zespołach obsesyjno-
kompulsyjnych

+

0

Nasilenie wpływu alkoholu

0

+

Objawy euforii
(odhamowania)

0

+

Potencjał uzależniający

0

+

Leki nasenne NOWEJ GENRACJI

Leki „Z” łącza się z tym samym receptorem benzodiazepinowym
nie będąc BZD.

Stosować tylko jako leki ułatwiające zasypianie.

LEK

T1/2 (GODZINA)

NAZWA HANDLOWA WSKAZANIA

ZALEPLON

2

MORFEO 0,01

BEZSENNOŚĆ

ZOLPIDEM

1-2

NASEN 0,01
POLSEN 0,01

BEZSENNOŚĆ

ZOPIKLON

5-7

IMOVANE 0,0075

BEZSENNOŚĆ

Zasady stosowania leków „Z”

Leki należy przyjmować w łóżku tuż przed snem (działają szybko
i krótko).

Nie zaburzają sprawności następnego dnia.

Nie stosować przewlekle – także wywołują UZALEŻNIENIE

Mogą wystąpić reakcje paradoksalne (przy większych dawkach
Samnambulizm).

Obecnie zalecana dawka Zolpidemu – 5mg

Wady i Zalety leków „Z”

Zalety:

Bardzo krótki czas działania,
Nie zaburzają faz snu,
Nie zaburzają sprawności następnego dnia.

Wady:

Ryzyko uzależnienia(mniejsze niż przy BZD),
Reakcje paradoksalne.

Recepta leki „Z”

Rp.

Polsen 0.01

In tabulettis No 20

S. 1x 1 przed snem po położeniu się do łóżka

(dwieście miligramów zolpidemu)

Nazwa leku

Całkowity okres

półtrwania [h]

Tmax

Eliminacja

Senność

następnego

dnia

Flurazepam

47-100

30-60

Wolna

Tak

Nitrazepam

30

3

Wolna

Tak

Temazepam

10-20

2-3

Pośrednia

Tak

Triazolam

2-4

2

Szybka

Nie

Zolpiklon

3,5-5,5

1

Szybka

Nie

Zolpidem

1,5-2,4

2,2

Szybka

Nie

Zaleplon

1

1

Szybka

Nie

Barbiturany

Są agonistami rp. GABA A

Utraciły swoje pierwotne znaczenie jako leki nasenne i
uspokajające, gdyż wywołują liczne działania niepożądane

Wyj

. Stanowią leki złożone zawierające fenobarbital jako środek

uspokajający tj. Milocardin (krople), Bellergot (tabletki)

Przeciwwskazania: zatrucia substancjami o działaniu depresyjnym
na OUN, wstrząs, ciężkie choroby serca, wątroby, porfiria

Nadal stosowane w tzw. „chirurgii jednego dnia”, do znieczulenia
ogólnego stosowane są następujące barbiturany:

– Metoheksital
– Tiopental

Fenobarbital stosowany jest jako lek przeciwpadaczkowy

Działania niepożądane
barbituranów

depresja ośrodka oddechowego,

działanie kardiodepresyjne,

indukcja cytochromu P-450,

wykazują niski wskaźnik terapeutyczny,

niemożność wykonania precyzyjnych czynności ruchowych,

ataksja,

koszmary nocne, senność

Tiopental

Anestetyk dożylny (podanie dotętnicze może prowadzić do

ciężkich zaburzeń ukrwienia i uszkodzenia tkanek)
Pacjent zasypia już w trakcie przeprowadzania iniekcji, a utrata

przytomności związana jest z hamowaniem wstępującego

układu siatkowatego
Zmniejszają przepływ mózgowy
Zmniejszają ciśnienie perfuzyjne
Wzrost ryzyka wystąpienia depresji oddechowej
Rzadko dochodzi do wymiotów
Szybkie wybudzenie po zabiegu
Brak działania analgetycznego

Fenobarbital

Najstarszy i najtańszy lek przeciwpadaczkowy

Wiąże się z rec. GABA-A, przedłuża otwarcie kanałów
chlorkowych

Do najczęstszych działań niepożądanych należy senność,
zaburzenia pamięci, trudności w nauce

Interakcje lekowe: diklofenak, ibuprofen, naproksen, piroxicam
zmniejszają działanie fenobarbitalu