Oporność na antybiotyki

1

Oporność na antybiotyki

Schemat pokazujący zasadę selekcji bakterii.

Przed czynnikiem selekcyjnym istniały już

bakterie oporne na antybiotyk, ale były one w

zdecydowanej mniejszości. Po zastosowaniu

antybiotyku przeżyły wyłącznie drobnoustroje

oporne. W kolejnych pokoleniach bakterie będą

już niewrażliwe na antybiotyk

Oporność na antybiotyki – jest to cecha części szczepów

bakteryjnych, która umożliwia im przeciwstawianie się wpływowi

antybiotyku. W zależności od pochodzenia, dzieli się ją na pierwotną

(naturalna struktura bakterii uniemożliwiająca działanie leku) lub

nabytą – na skutek nabycia genów oporności od innych bakterii lub

spontanicznych mutacji. Częsta oporność wśród bakterii wiąże się z

nieracjonalną antybiotykoterapią oraz zbyt dużym zużyciem tych

leków w przemyśle spożywczym.

Występowanie oporności na dany antybiotyk nie jest jednoznaczne z

możliwością przeżycia drobnoustroju w obecności tego antybiotyku.

Oporność może się objawiać również niewielkim wzrostem

wytrzymałości mikroorganizmu, tak, że do jego zabicia wystarczy

zwiększenie stężenia leku, a nie będzie konieczna jego zamiana.

Definicja oporności na antybiotyki

Oporność na antybiotyki można rozpatrywać w różnych aspektach:

• Oporność mikrobiologiczna — posiadanie jakiegokolwiek

mechanizmu przeciwstawiającego się działaniu leku, który pozwala

mikroorganizmowi przeżyć w wyższych stężeniach leku niż w

przypadku tych samych lub pokrewnych mikroorganizmów

pozbawionych tego mechanizmu.

• Oporność farmakologiczna — zdolność mikroorganizmu do

przeżycia w stężeniach leku wyższych niż osiągalne w organizmie

pacjenta podczas leczenia. Czasem wyróżnia się kategorię średniej

wrażliwości, czyli zdolności mikroorganizmu do przeżycia w takich

stężeniach leku, które są wyższe niż osiągalne typowo, ale mogą

być przekroczone w niektórych przypadkach (np. po podaniu zwiększonej dawki lub w niektórych miejscach w

organizmie, jak np. w układzie moczowym).

• Oporność kliniczna — brak skuteczności leczniczej danego leku pomimo braku oporności farmakologicznej (a

nawet mikrobiologicznej) u danego mikroorganizmu. Może ona wynikać np. z osobniczej zdolności pacjenta do

rozkładu leku w większym stopniu niż przeciętna w populacji, stosowania innych leków, które niekorzystnie

wpływają na działanie antybiotyku itd.

Oporność na antybiotyki

2

Oporność naturalna

Oporność naturalna (zwana także pierwotną) to oporność determinowana przez zaprogramowaną genetycznie

strukturę bakterii. Może być ona związana z brakiem receptora dla antybiotyku, ze zbyt niskiego powinowactwa, ze

względu na nieprzepuszczalną ścianę komórkową czy z powodu wytwarzaniu enzymów. Wiele szczepów

gronkowca wytwarza penicylinazy i jest to niezależne od stosowanych antybiotyków; oporność istniała przed

wprowadzeniem penicyliny.

Synteza enzymu rozkładającego lub inaktywującego antybiotyk

β-laktamazy

Jest to jedna z najczęstszych mechanizmów oporności na antybiotyki. Wydzielanie tych enzymów jest

charakterystyczne zwłaszcza dla bakterii Gram (-) i jest to spowodowane budową tych drobnoustrojów –

β-laktamazy są wydzielane u nich do przestrzeni periplazmatycznej, a nie na zewnątrz komórki, jak u bakterii

Gram-dodatnich. Każda bakteria Gram (-) odpowiada więc za siebie, natomiast bakterie Gram (+) bronią wspólnie,

co jest skuteczne dopiero przy ilości. Jest to przyczyną efektu inokulum, który polega na zniknięciu efektu

terapeutycznego przy przekroczeniu określonej populacji bakteryjnej – stężenie β-laktamaz wystarcza do rozłożenia

całego antybiotyku.

Penicylinazy

Penicylinazy to enzymy o wąskim spektrum działania – inaktywacja dotyczy wyłącznie antybiotyków z grupy

penicylin, w których rozrywane jest wiązanie amidowe. Są one kodowane na plazmidach (Staphylococcus aureus)

lub na chromosomach (Moraxella).

Cefalosporynazy

Cefalosporynazy są to enzymy wytwarzane przez wszystkie bakterie z rodziny Enterobacteriaceae z wyjątkiem

rodzaju Salmonella, i kodowane przez chromosomalny gen AmpC. Możliwa jest (1) ekspresja konstytutywna genu,

w którym bakteria ciągle wytwarza enzym, lub (2) ekspresja indukcyjna polegająca na wytwarzaniu cefalosporynaz

wyłącznie w obecności induktora, przy czym nie każdy β-laktam jest induktorem. Ilość enzymu wytwarzanego przy

ekspresji konstytutywnej jest zbyt mała aby miało to znaczenie kliniczne. Istnieją również (3) mutanty z

derepresowanym genem AmpC, które produkują ogromne ilości cefalosporynaz niezależnie od obecności induktora.

Tego typu szczepy stanowią dużo poważniejszy problem kliniczny — są one oporne na penicyliny (oprócz

temocyliny i mecylinamu), aztreonam i cefalosporyny (oprócz IV i V generacji); β-laktamazy te nie są hamowane

przez stosowane w lecznictwie inhibitory β-laktamaz.

Beta-laktamazy grupy drugiej

β-laktamazy grupy drugiej stanowią bardzo niejednorodną klasa enzymów. Trzy główne podgrupy to β-laktamazy

szerokim (TEM, SHV), β-laktamazy o rozszerzonym spektrum działania – ESβL (extended spectrum β-lactamases),

będące mutantami enzymów klasycznych (o szerokim spektrum) oraz β-laktamazy KPC (EESβL) o skrajnie

rozszerzonym spektrum działania ('extremely extended spectrum β-lactamases'). Klasy te są hamowane przez

inhibitory β-laktamaz w różnym stopniu. Lista pozostałych β-laktamaz dostępna jest tutaj.

Wobec bakterii wytwarzających klasyczne β-laktamazy aktywność zachowują (z β-laktamów): penicyliny z

inhibitorem, cefalosporyny (poza pierwszą generacją), monobaktamy, karbapenemy.

Bakterie wytwarzające enzymy o rozszerzonym spektrum działania są oporne na penicyliny (oprócz temocyliny i

mecylinamu), cefalosporyny (oprócz cefamycyn; III generacja cefalosporyn doustnych jest częściowo oporna na

działanie tych enzymów, ale w stopniu niewystarczającym do zastosowania w lecznictwie; na działanie części tych

enzymów są także oporne cefalosporyny IV i V generacji — w Polsce jednak dominują enzymy CTX-M z tej grupy,

Oporność na antybiotyki

3

które są aktywne wobec tych antybiotyków) i aztreonam. Aktywne pozostają karbapenemy, cefamycyny (są jednak

enzymy z tej grupy zdolne do ich rozkładu) i penicyliny lub cefalosporyny z inhibitorami β-laktamaz (są jednak

enzymy z tej grupy niehamowalne przez inhibitory).

β-laktamazy KPC stanowią poważny problem w niektórych ośrodkach, ponieważ rozkładają wszystkie β-laktamy

dostępne w lecznictwie, a ich hamowanie przez inhibitory jest niewystarczające, aby połączenia penicylin lub

cefalosporyn z nimi były skuteczne tutaj.

Metalo-β-laktamazy

Metalo-β-laktamazy są to enzymy o szerokim spektrum substratowym, posiadające metal (jon Zn

2+

) w centrum

aktywnym. Nie są hamowane przez inhibitory β-laktamaz, hamuje je kwas merkaptopropionowy i EDTA (substancje

te są jednak toksyczne. Z β-laktamów na działanie tych enzymów niewrażliwy jest aztreonam

Inhibitory beta-laktamaz

Inhibitory beta-laktamaz to związki które same nie wykazują aktywności antybakteryjnej, jednak łączą się

nieodwracalnie z enzymem rozkładającym antybiotyk. Wykazują aktywność zwłaszcza wobec penicylinaz.

Modyfikacja antybiotyku aminoglikozydowego

Ten mechanizm oporności wiąże się z enzymami modyfikującymi cząsteczki leków.

• Oporność na aminoglikozydy, poprzez nukleotydację, fosforylację, acetylację (ANT, APH,AAC). Szczepy

enterokoków o tym typie oporności nazywane są HLAR (high level aminoglikozyde resistance). Enzymy

modyfikujące aminoglikozydy występują ponadto u gronkowców oraz G(-) pałeczek.

• Enzymatyczna inaktywancja tetracyklin

Zmiana miejsca docelowego działania antybiotyku

Jest to oporność polegająca na modyfikacji miejsca docelowego na który działa antybiotyk. Przykładem jest:

Modyfikacja białek PBP (oporność na beta-laktamy)

Ten typ oporności polega na modyfikacji starych lub syntezę nowych białek PBP.

• Oporność gronkowców na metycylinę – MRSA, MRCNS. Za wytwarzanie zmienionych PBP (PBP-2a i PBP2’)

odpowiedzialny jest gen mecA. Oporność dotyczy wszystkich beta-laktamów.

• Oporność Enterococcus faecium – zmiana PBP-5

• Oporność Haemophilus influenzae na penicyliny oraz cefalosporyny I i II generacji. Ponieważ oporność nie wiąże

się z wytwarzaniem enzymu rozkładającego antybiotyk, dodanie inhibitorów nie polepsza aktywności. Szczepy te

określane są jako BLNAR – ß-lactamase negative, ampicilin resistan (beta-laktamazo ujemne, ampicylinooporne)

• Oporność Streptococcus pneumoniae na beta-laktamy. Zależnie od stopnia oporności wyróżnia się:

• PSSP – pneumokoki wrażliwe na penicylinę (penicillin susceptible Streptococcus pneumoniae)

• PISP – pneumokoki średnio wrażliwe na penicylinę (penicillin intermediate resistant Streptococcus

pneumoniae)

• PRSP – pneumokoki oporne na penicylinę (penicillin resistant Streptococcus pneumoniae)

Oporność na antybiotyki

4

MLS

B

Metylacja dużej podjednostki rybosomu: oporność krzyżowa MLS

B

(makrolidy – linkozamidy – streptograminy B)

wobec antybiotyków działających na to samo miejsce. Oporność warunkuje gen ermB.

Bakterie z tym mechanizmem są oporne na wszystkie makrolidy (oprócz ketolidów, które mogą być aktywne wobec

niektórych bakterii z tym mechanizmem) i linkozamidy. W przypadku streptogramin stosowane są połączenia

streptogramin A i B (np. chinuprystyna-dalfoprystyna) — działają one wobec tych bakterii, ale słabiej niż wobec

szczepów bez tego mechanizmu, co w połączeniu z niekorzystnymi właściwościami farmakologicznymi tych

antybiotyków uniemożliwia ich stosowanie.

Oporność na glikopeptydy

Glikopeptydy łączą się standardowo z końcówką D-Ala-D-Ala ściany komórkowej. Oporność może polegać na:

• Modyfikacji tego fragmentów – geny od vanA do vanG. Oporność tego typu występuje u enterokoków – VRE.

• Nadprodukcji końcówki D-Ala-D-Ala w innych miejscach komórki. Antybiotyk łączy się zarówno z końcówkami

zarówno w ścianie komórkowej, jak i w innych miejscach. Potrzebne jest wyższe stężenie leku do osiągnięcia

sukcesu terapeutycznego. Ten typ oporności występuje u stafylokoków (VISA, VRSA).

Oporność może dotyczyć wankomycyny albo teikoplaniny. Bardziej złożona sytuacja dotyczy nowych

glikopeptydów (orytawancyna, dalbawancyna, telawancyna), które są obecnie w próbach klinicznych.

Szczepy VISA są oporne na wankomycynynę i teikoplaninę, a wrażliwe na orytawancynę, dalbawancynę i

telawancynę.

Szczepy VRSA są oporne na wankomycynynę, teikoplaninę i orytawancynę, a wrażliwe na dalbawancynę i

telawancynę.

Szczepy VRE są oporne na wankomycynę, a mogą być w zależności od rodzaju mechanizmu i szczepu bakterii

wrażliwe lub oporne na (kolejność oznacza coraz większe prawdopodobieństwo wrażliwości): teikoplaninę,

dalbawancynę, telawancynę i orytawancynę.

Modyfikacja gyrazy albo topoizomerazy – oporność na chinolony

Gyraza DNA i topoizomeraza IV, enzymy biorące udział w procesie replikacji są celem chinolonów oraz ich

nowszych pochodnych – fluorochinolonów. Punktowe mutacje w genach kodujących te enzymy (gyrA, gyrB, parC,

nalA, grlA), powodują powstawanie białek o zmniejszonym powinowactwie do antybiotyku. Zauważono różnice w

działaniu leku u bakterii Gram (+) i Gram (-) – ponieważ u tych pierwszych łączy się on zazwyczaj z topoizomerazą,

mutacje gyrazy nie powodują całkowitej oporności (i vice versa). Uważa się, że do całkowitej utraty wrażliwości na

tę grupę leków potrzebnych jest kilka niezależnych od siebie mutacji.

Mutacje warunkujące ten typ oporności powstają spontanicznie i nie są przekazywane horyzontalnie innym

bakteriom, opisano już jednak plazmidy u Shigella dysenteriae

[1]

[2]

. Prawdopodobnie sama grupa leków działa

bardzo mutagennie, między innymi poprzez indukcję odpowiedzi SOS.

Częstość pojawiania się szczepów opornych jest proporcjonalna do częstości stosowania leku, przy czym przy

chinolonach pojawiają się one znacznie szybciej, dlatego grupa ta jest wycofywana z praktyki klinicznej.

Oporność na antybiotyki

5

Inne modyfikacje punktów uchwytu

• Zmiana białka S12 (na podjednostce rybosomu 30S) skutkuje opornością na aminoglikozydy.

Inne mechanizmy oporności

Aktywne usuwanie leku z komórki

• Oporność na tetracykliny (efflux, kodowane przez gen nor) lub na makrolidy. Aktywne usuwanie antybiotyku

dotyczy jednak praktycznie wszystkich grup antybiotyków.

• Oporność na chinolony u bakterii G(-) oraz Mycobacterium tuberculosis.

Zaburzony transport do wnętrza komórki

Przykładowo, aminoglikozydy są transportowane do wnętrza komórki przenośnikiem zależnym od tlenu, dlatego ta

grupa antybiotyków nie działa na beztlenowce. Ten typ oporności warunkuje także oporność na tetracykliny.

Zmiana przepuszczalności ściany komórkowej

Przykładem jest nabyta oporność na beta-laktamy u Pseudomonas aeruginosa ze względu na utratę kanałów D2.

Inne

• Wytwarzanie innego enzymu katalizującego blokowaną przez lek reakcję

Przyczyny oporności bakterii

Jedną z głównych przyczyn selekcji szczepów opornych jest zbyt częste stosowanie antybiotyków. Jedynie szczepy

które wykształciły odpowiednie mechanizmy są w stanie przeżyć w zmienionym środowisku.

Przypisy

[1] Mechanism of plasmid-mediated quinolone resistance — PNAS (http:/

/

www.

pnas.

org/

content/

99/

8/

5638.

abstract)

[2] Mutator plasmid in a nalidixic acid-resistant strain of Shigella dysenteriae type 1 (http:/

/

cat.

inist.

fr/

?aModele=afficheN&

cpsidt=4814476)

Bibliografia

• Antybiotykoterapia praktyczna. Danuta Dzierżanowska. ISBN 978-83-7522-013-1. Wydanie IV. Strony 38–68

• Lekooporność i antybiotykoterapia zakażeń. Artur Drzewiecki. [w] Zakażenia szpitalne. Podręcznik dla zespołów

kontroli zakażeń. Piotr B. Heczko, Jadwiga Wójkowska-Mach [Red.]. ISBN 978-83-200-3474-5. Wyd. I, PZWL,

Warszawa 2009. Strony 125–160.

Zapoznaj się z zastrzeżeniami dotyczącymi pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii.

Źródła i autorzy artykułu

6

Źródła i autorzy artykułu

Oporność na antybiotyki  Źródło: http://pl.wikipedia.org/w/index.php?oldid=23948417  Autorzy: Dawzab, Daymos, Filip em, Kauczuk, Louve, Marcello002, Milen, Nolik, PMG, Plommespiser,
Wedson, 8 anonimowych edycji

Źródła, licencje i autorzy grafik

Plik:Antibiotic resistance.svg  Źródło: http://pl.wikipedia.org/w/index.php?title=Plik:Antibiotic_resistance.svg  Licencja: Public Domain  Autorzy: User:Wykis

Plik:Star of life2.svg  Źródło: http://pl.wikipedia.org/w/index.php?title=Plik:Star_of_life2.svg  Licencja: Attribution  Autorzy: User:Verdy p

Licencja

Creative Commons Attribution-Share Alike 3.0 Unported
http:/

/

creativecommons.

org/

licenses/

by-sa/

3.

0/