Nowotwory jajnika

Piotr I. Roszkowski

W swoim życiu 5-10% kobiet jest

operowanych z powodu
podejrzenia nowotworu złośliwego
jajnika.

Około 90% guzów jajnika jest

łagodnych.

Nabłonkowe złośliwe nowotwory

jajnika stanowią

66-90 %

66-90 %

wszystkich złośliwych guzów

jajnika

Rak jajnika



Surowiczy...............................42%



Śluzowy...................................12%



Endometroidalny...................15%



Niezróżnicowany...................17%



Jasnokomórkowy....................6%

Rak jajnika – zachorowalność



6% wszystkich nowotworów
złośliwych u kobiet



Współczynnik zachorowalności
12,3/100000



W Polsce 2500 zachorowan rocznie

Rak jajnika – umieralność



5% zgonów z powodu nowotworów
złośliwych u kobiet



Współczynnik umieralności
8,9/100000



W Polsce 1800 zgonów rocznie

Występowanie nowotworów
jajnika w zależności od wieku

Typ

Do 20

r.ż.

20-50

Powyżej

50 r.ż.

Nabłonkowe

29%

71%

81%

Germinalne

59%

14%

6%

Gonadalne

8%

5%

4%

Niespecyficzn

e

4%

10%

9%

Symptomatologia raka jajnika



Brak wczesnych objawów u kobiet po
40 roku życia



Zwrócić uwagę na niespecyficzne
objawy ze strony przewodu
pokarmowego



Złe samopoczucie



Osłabienie



Utrata apetytu



Uczucie pełności po lekkim posiłku



zaparcia



Gdy średnica guza przekracza 11-
15 cm pojawiają się bóle brzucha,
uczucie dyskomfortu,
wodobrzusze.



Chora z rozwijającą się chorobą
nowotworową jajnika pierwszy raz
zgłosi się do lekarza POZ lub
internisty z podejrzeniem choroby
wątroby lub żołądka.

Rozpoznanie raka jajnika w
zależności od stopnia
klinicznego zaawansowania

23

77

0

20

40

60

80

ro

zp

oz

na

ni

a

[%

]

stopień I / I I

stopień I I I / I V

Cancer j. of Clinicians 1994;44:7-26

Przeżycia 5-letnie u chorych z
rakiem jajnika

79

57

23

8

0

20

40

60

80

pr

ze

ży

ci

a

[%

]

stopień I

stopień I I

stopień I I I

stopień I V

Int. J. Gynecol. Obstet. 1990; 21: 245

Wczesne wykrycie raka jajnika
badaniem ginekologicznym
1 : 10 000 badań

USG-TV

USG-TV

Doppler

Doppler

Badanie

Badanie

Kliniczne

Kliniczne

(wywiad

(wywiad

+ badanie

+ badanie

ginekologi-

ginekologi-

czne)

czne)

Ca 125

Ca 125

Równoczesne oznaczenie
markerów w surowicy



Możliwość wykrycia w 98%

I-go stopnia klinicznego

zaawansowania raka jajnika

Bast R.C., Gynecol. Onkol 1994; 55:164-167

CA 125

OVX 1

M-CSF

Cechy kliniczne w łagodnych i
złośliwych guzach jajnika

Cecha kliniczna

łagodny

złośliwy

jednostronny

+++

+

obustronny

+

+++

torbielowaty

+++

+

lity

+

+++

ruchomy

+++

++

nieruchomy

+

+++

Cechy kliniczne w łagodnych i
złośliwych guzach jajnika c.d.

Cecha kliniczna

łagodny

złośliwy

nieregularny

+

+++

gładka

powierzchnia

+++

+

wodobrzusze

+

+++

guzki w zat.
Duglasa

-

+++

szybki wzrost

-

+++

Jakie są czynniki

etiopatogenetyczne związane

z rozwojem raka jajnika?

Hipoteza „nieprzerwanej

owulacji” (incessant

ovulation) jako czynnika

etiopatogenetycznego w

rozwoju raka jajnika

Fathala Lancet 1971; 2:163

Czynniki zwiększające ryzyko
rozwoju raka jajnika –

związek z

większą liczbą owulacji



Wiek



Wczesna menarche i późna

menopauza



Celibat i unikanie zajścia w ciążę



Niepłodność



Wysoki status socjoekonomiczny



Leki hormonalne

Czynniki etiologiczne mają
związek z:



Owulacją



Endogennymi gonadotropinami



12-13 owulacji na rok



40 lat życia rozrodczego



480 owulacji



240 owulacji i repancji/jajnik

Proliferacja komórek
nabłonkowych w przebiegu cyklu
owulacyjnego

owulacja

owulacja

proliferacja

proliferacja

Czynniki wzrostu

EGF,TGF,IGF-1

Iloraz szans wystąpienia raka
jajnika w zależności od rodności
kobiet

Liczba porodów

OR

95% C.I.

0

1,0

1

0,60*

0,47-0,76

2

0,53*

0,44-0,64

3

0,48*

0,39-0,59

4

0,36*

0,28-0,46

5

0,33*

0,23-0,46

6 i więcej

0,29*

0,20-0,42

P<0,001

Whittemore i wsp. Am. J. Epidemiol.1992; 136: 1212-20

Czynniki zmniejszające ryzyko
rozwoju raka jajnika –

mniejsza

ilość owulacji



Duża liczba ciąż (wielodzietność)



Przyjmowanie doustnych środków
antykoncepcyjnych



Karmienie piersią

Potencjalne czynniki związane z
rozwojem raka jajnika

Komórka

Komórka

normalna

normalna

Komórka

Komórka

nowotworowa

nowotworowa

Mutacje

Mutacje

(zaburzenia ekspresji genów)

Czynniki środowiskowe

Czynniki środowiskowe

Czynniki hormonalne

Czynniki hormonalne

Czynniki wirusowe

Czynniki wirusowe

Predyspozycja genetyczna

Predyspozycja genetyczna

Wiek a zachorowalność na raka
jajnika

1,5/100 tys.

rocznie

20-29 lat

60-69 lat

49/100 tys.

rocznie

83% przypadków u kobiet

Powyżej 50 roku życia

Wiek wystąpienia menopauzy a
ryzyko rozwoju raka jajnika

<45

45-50

>50

1,0

2,9

4,7

Związek pomiędzy mutacją p53
a liczbą cykli owulacyjnych

0

100

200

300

400

li

cz

b

a

cy

kl

i

p53 (- )

p53 (+)

p=0,0025

J. Natl. Cancer Inst. 1997; 89:932-938

Skutki mutacji p53



Brak zahamowania proliferacji
komórki



Immortalizacja



Brak reperacji DNA



Niestabilność genetyczna (mutacje)



Brak apoptozy



Przeżycie stransformowanej komórki

Zaburzenia genetyczne
związane z rozwojem raka
jajnika



Zaburzenia chromosomalne
(delecja, duplikacja, translokacja)



Chromosom 1,3,6,11



Utrata heterozygotyczności



Chromosom 4p, 6p, 7p, 8q, 12p, 12q,
16p, 16q, 17p, 17q, 19p

Gynecol. Oncol. 1994; 55:164-167

Zaburzenia genetyczne
związane z rozwojem raka
jajnika



Mutacje i zaburzenia ekspresji
genów



Proto-onkogeny



EGF-R



C-Erb-2 (HER/neu)(nadekspresja w 30%
raków jajnika



fms



Ki-ras (2-12%)



c-myc (23%)

Gynecol. Oncol. 1994; 55:164-167

Zaburzenia genetyczne
związane z rozwojem raka
jajnika



Mutacje i zaburzenia ekspresji
genów



Antyonkogeny



p53 (mutacje w 50% raków jajnika)



BRCA-1



Inne



Metaloproteinazy tkankowe (MMP)

Gynecol. Oncol. 1994; 55:164-167

Przypuszczalne etapy rozwoju
raka jajnika

nabłonek

normalny

proliferacja

nabłonka

atypia

rak

In situ

rak

inwazyjny

hormony

owulacja

regeneracja

czynniki

wzrostu

czynniki

mutagenne

spontaniczna

mutacja

p53

p53

C-ErbB-2

p53

C-ErbB-2

C-myc

Mc

MMP

Dziedziczne występowanie raka
jajnika (5-10%)

1)

Zespół rak sutka-jajnika (65-75%)



Mutacja genu BRCA-1 (76-100%)



45%wczesnych dziedzicznych raków

sutka



80% raków jajnika w zespole rak

sutka-jajnika

2)

Zespół HNPCC (10-15%) rak

jajnika towarzyszy rakom jelita

grubego i trzonu macicy

3)

Umiejscowienie raka tylko w

jajniku

Antykoncepcja hormonalna a rak
jajnika (1)



Mechanizm działania protekcyjnego:



Brak owulacji



Zmniejszenie maksymalnego stężenia LH i FSH



Blokowanie łączenia się FSH z receptorem w

jajniku



Blokowanie syntezy receptorów dla

gonadotropin w jajniku



Zmniejszenie procesów steroidogenezy w

jajniku

J. J. Schlesselan, Contraception, 1989:40(1)

Antykoncepcja hormonalna a rak
jajnika (2)

Mechanizm działania

protekcyjnego:



Brak owulacji



Zmniejszenie maksymalnego stężenia

LH i FSH



Blokowanie łączenia się FSH z

receptorem w jajniku



Blokowanie syntezy receptorów dla

gonadotropin w jajniku



Zmniejszenie procesów steroidogenezy

w jajniku

Przyjmowanie tabletek
antykoncepcyjnych a iloraz
szans wystąpienia raka jajnika

0,5

0,7

0,3

<48 miesięcy

<48 miesięcy

>48 miesięcy

>48 miesięcy

>72 miesiące

>72 miesiące

Antykoncepcja hormonalna
a rak jajnika - podsumowanie



Stosowanie OC obniża ryzyko raka

jajnika



Im dłuższy czas stosowania OC tym

mniejsze ryzyko



Czas ochronny utrzymuje się do 10

lat po przerwaniu stosowania OC



Działanie ochronne jest jednakowe

dla postaci inwazyjnej i granicznej

raka jajnika

Rak jajnika a leki stymulujące
owulację

autor

Nazwa leku

Iloraz

szans

Guz złośliwy jajnika

Rossing i wsp.

N. Engl. J.

Med. 1994;

771-6

Clomifen (CC)

Nie

1,0

Tak

2,3

4# Ca inv.

1-11 cykli

0,8

5# Ca inv.

>12 cykli

11,1

2# Gr. cell t.

Shushan i

wsp. Fertil.

Steril. 1996;

65: 13-8

Tylko CC

0,88

9# Ca inv., 2# Ca lmp.

hMG

3,19

5# Ca inv., 6# Ca lmp.

hMG/CC

1,42

12# Ca inv., 8# Ca

lmp.

40% guzów granicznych

Hormonalna stymulacja owulacji
a rak jajnika

Mechanizmy zwiększające

prawdopodo-

bieństwo karcynogenezy:



Zwiększona ekspozycja jajnika na
działanie FSH



Wielokrotne proliferacyjne działanie
na uszkodzony nabłonek jajnika



Hiperstymulacja pęcherzyków jajnika

Shoham Z. Female Interfertility Therapy 1999

Hormonalna stymulacja owulacji
a rak jajnika



Najnowsze prace wykazują wpływ hormonalnej

stymulacji owulacji na zwiększone ryzyko

wystąpienia raka granicznego jajnika*



Nie potwierdzono związku między częstością

występowania raka inwazyjnego a hormonalną

indukcją owulacji*



Większy odsetek granicznych raków jajnika w

grupie niepłodnych kobiet może powodować

przeszacowanie współczynników ryzyka

estymowanych dla kobiet leczonych technikami

wspomagania rozrodu

*Mosgaard BJ: Fertil. Sterlit. 1998:70(6);1049:1053

Leki zwiększające wydzielanie
gonadotropin



Phenobarbital



Antydepresyjne



Benzodiazepiny



Stosowane w leczeniu niepłodności
pochodzenia jajnikowego (analogi
GnRh, HMG, FSH, clomifen)

1)

Dlaczego przyjmowanie tabletek
antykoncepcyjnych przez okres
dłuższy niż 6 lat nie wpływa na
częstość rozwoju raka jajnika?

2)

Dlaczego wystąpienie wczesnej
menopauzy nie zmienia ryzyka
rozwoju raka jajnika?

3)

Dlaczego istnieje zróżnicowanie
częstości występowania raka jajnika
związane z ciążą i przyjmowaniem
tabletek antykoncepcyjnych?

Klasyfikacja wg FIGO



Stopień I – guz ograniczony do jajników



Ia - guz ograniczony do jednego jajnika, bez
wysięku otrzewnowego, bez nacieku na
torebce guza, torebka gładka, nieprzerwana



Ib - guz ograniczony do obu jajników, bez
wysięku otrzewnowego, bez nacieku na
torebce guza, torebka gładka, nieprzerwana



Ic - guzy jak w stopniu Ia lub Ib ale z
przejściem nacieku przez torebkę na
powierzchnię jednego lub obu jajników lub
pęknięta torebka lub wodobrzusze



Stopień II – guz jednego lub obu

przydatków z zajęciem narządów

miednicy mniejszej



IIa – nacieczenie lub przerzuty do macicy

i/lub jajowodów



IIb – zajęcie innych narządów miednicy

mniejszej



IIc - guz jak w stopniu IIa lub IIb ale z

przejściem nacieku przez torebkę na

powierzchnię jednego lub obu jajników

lub pęknięta torebka lub wodobrzusze lub

komórki nowotworowe w rozmazie

cytologicznym z płynu otrzewnowego



Stopień III – guz jednego lub obu
przydatków z wszczepami
otrzewnowymi poza terenem
miednicy mniejszej i/lub
przerzutami do węzłów chłonnych
zaotrzewnowych lub pachwinowych.
Powierzchowne przerzuty do
wątroby. Guz ograniczony do
miednicy mniejszej z histologicznie
potwierdzonym zajęciem jelita
cienkiego lub przerzutami do sieci.



IIIa – guz ograniczony gównie do miednicy

mniejszej bez przerzutów w węzłach

chłonnych ale ze stwierdzonymi

mikroskopowo wszczepami na

powierzchni otrzewnej jamy brzusznej



IIIb – guz jednego lub obu jajników z

histologicznie potwierdzonymi

wszczepami na powierzchni otrzewnej

jamy brzusznej nie przekraczającymi

średnicy 2cm. Węzły chłonne nie zajęte.



IIIc – wszczepy do otrzewnej średnicy

przekraczającej 2 cm i/lub przerzuty do

węzłów chłonnych pozaotrzewnowych lub

pachwinowych



Stopień IV – guz jednego lub obu
jajników z przerzutami odległymi.
Nowotworowy charakter wysięku w
jamie opłucnej musi być
potwierdzony badaniem
cytologicznym. Przerzuty do
miąższu wątroby.

Postępowanie z guzami jajnika



Obserwacja i powtórzenie badania
za 1-2 miesiące



Laparoskopia z badaniem
śródoperacyjnym



Laparotomia z badaniem
śródoperacyjnym

Leczenie raka jajnika



Zabieg operacyjny – usunięcie w
całości tkanek i narządów
zmienionych nowotworowo, sieci
większej, wyrostka robaczkowego



Chemioterapia

Metoda skojarzona – dwuetapowa:

Podczas operacji wykonać –
staging – ocena stopnia
zaawansowania klinicznego
nowotworu



Ocena stanu narządu rodnego i
przydatków



Ocena makroskopowa obecności
ewentualnych przerzutów w jamie
otrzewnej



Pobranie wycinków z miejsc
podejrzanych o przerzuty

Protokół Operacyjny – ocena
stopnia zaawansowania raka
jajnika c.d.



Pobranie płynu lub popłuczyn z
jamy otrzewnej



Wymaz spod kopuły przepony



Biopsja węzłów chłonnych
przyaortalnych i biodrowych (we
wczesnych stadiach)

Czynniki rokownicze raka jajnika



Stopień klinicznego
zaawansowania



Stopień zróżnicowania nowotworu



Typ histologiczny



Naciek w torebce guza



Wodobrzusze

Przeżywalność 5-letnia

Typ

histologiczn

y

Ogółe

m %

Stopień klinicznego

zaawansowania

I

II

III

IV

?

Ogółem

28,1

49,

3

30,

6

13,

5

5,1 10,

0

Endometrioidal

ny

33,7

49,

0

30,

8

16,

7

-

-

Surowiczy

27,8

52,

2

26,

1

17,

5

-

33,

3

Śluzowy

53,0

66,

7

100 25,

0

-

-

Niesklasyfikow

any

50,0

42,

9

75,

0

-

50,

0

-

Niezróżnicowan

y

11,9

38,

9

12,

5

4,8

-

-