Skojarzenia ACEI

Skojarzenie

Nazwa handlowa

1. Benazepril (5,10,20) + HCT

(6.25,12.5,2.5)

Lotensin HCT

2. Cilazapril (5) + HCT (12.5)

Inhibace Plus

3. Enalapril (5,10) + HCT (12.5, 25) Enap H, Enap HL

4. Perindopril (2,4) + indapamid

(0.625,1.25)

Noliprel, Noliprel
forte

5. Trandolopril (2) + werapamil

(180)

Terka

Antagoniści receptora AT

1

("sartany")

Lek

Zakres dawek

(mg)

Doba

Losartan

25 - 100

( 1 - 2 )

Eprosartan

400 - 800

( 1 )

Irbesartan

75 - 300

( 1 )

Kandesartan

2 - 8

( 1 )

Walsartan

80 - 320

( 1 )

Receptory AT

• u ludzi dwa typy receptora dla angiotensyny:

AT

1

i AT

2

• lokalizacja genu receptora AT

1

– chromosom 3

• lokalizacja genu receptora AT

2

– chromosom X

• pobudzenie receptora AT

1

stymulowane

angiotensyną II i III aktywuje fosfolipazę C
i uwolnienie wapnia z siateczki
sarkoplazmatycznej oraz otwarcie kanałów
wapniowych w błonie komórkowej

Receptory AT cd.

• pobudzenie AT

1

 regulacja ciśnienia krwi

 regulacja gospodarki wodno-elektrolitowej

 regulacja wydzielania aldosteronu,

wazopresyny, cytokinin i endoteliny

 efekt mitogenny - przebudowa ściany serca i

naczyń

• pobudzenie AT

2

 zwiększenie syntezy NO

 zwiększenie syntezy prostaglandyn

 zmniejszenie aktywności kanałów wapniowych

typu T

 otwarcie kanałów potasowych

receptory AT

2

odgrywają większą rolę w życiu

płodowym

Sartany + HCT

Skojarzenie

(ilości w mg)

Dobowo

(tabl.)

Losartan (50) + HCT (12.5)

1 - 2

Irbesartan (150, 300) + HCT

(12.5)

1 - 2

Walsartan (160) + HCT

(12.5)

1 - 2

Leki beta-adrenolityczne

Mechanizm działania:
• zwolnienie pracy serca i zmniejszenie

zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen

• zmniejszenie pojemności minutowej serca
• hamowanie wydzielania reniny
• zwiększenie wytwarzania przedsionkowych

peptydów natriuretycznych

• zwiększenie wytwarzania prostacykliny
• hamowanie uwalniania noradrenaliny
• przestrojenie baroreceptorów w OUN

Leki beta-adrenolityczne cd.

Niejednorodna farmakologicznie grupa różniąca

się:

• stopniem kardioselektywności
• aktywnością agonistyczną
• rozpuszczalnością w tłuszczach – dostępnością

biologiczną

• innymi działaniami (właściwości

antyoksydacyjne, cytoprotekcyjne,
bezpośrednie działanie naczyniorozszerzające)

Działania niepożądane

• bradykardia zatokowa - zwolnienie pracy serca
• nagłe odstawienie – zespół abstynencji z

tachykardią, zaburzeniami rytmu, wzrostem

ciśnienia krwi, niepokojem, drżeniem

• pogłębienie niewydolności mięśnia sercowego
• hypotonia ortostatyczna
• zaburzenia metaboliczne: podwyższenie

poziomu glukozy we krwi, nasilenie oporności

na insulinę, zaburzenie gospodarki lipidowej

• OUN – zawroty i bóle głowy, senność, nudności
• zmiany skórne
• zaburzenia potencji

Leki beta-adrenolityczne (A)

Leki "nieselektywne„ Grupa

pozbawiona ISA

Zakres dawek (mg)

Nadolol

*

80 - 160

Propranolol

40 - 320 (p.o.)

Timolol

20 - 60 (p.o.)

Tertelol

*



*- nierejestrowany (również postać)

o

- w jaskrze (krople)

Leki beta-adrenolityczne (A)

Leki "nieselektywne„ Grupa

obdarzona ISA

Zakres dawek (mg)

Alprenol



Karteolol

2.5 - 10 (p.o.)

Oksprenolol

40 - 160 (p.o.)

Penbutolol

*

10 - 20 (p.o.)

Pindolol

10 - 60 (p.o.)

*- nierejestrowany (również postać)

o

- w jaskrze (krople)

Leki beta-adrenolityczne (B)

Leki "selektywne"

Grupa pozbawiona ISA

Zakres dawek (mg)

Atenolol

25 - 100

Betaksolol

5 - 20

Bewendolol

*



Bisoprolol

2.5 - 10

Esmolol

zgodnie z potrzebą,

50 - 200 mcg/kg/min.

Metoprolol

100 - 200

*- nierejestrowany (również postać)

o

- jaskra, miejscowo

Leki beta-adrenolityczne (B)

Leki "selektywne"

Grupa obdarzona
ISA

Zakres dawek

(mg)

Acebutolol

200 - 800

Celiprolol

**

200 - 400

**- też bezpośrednie działanie spazmolityczne

Leki adrenolityczne (C)

Grupa obdarzona właściwościami alfa-

adrenolitycznymi

Lek

Dawka dobowa (mg)

Bucindolol

*



Karwedilol

12.5 - 50

Labetolol

O

100 - 800

* - nierejestrowany

O

- doustnie

Antagoniści wapnia

• kanały wapniowe

L – zależne od potencjału o długim okresie
otwarcia
T – związane z receptorem o średnio długim
okresie
otwarcia

• blokada kanału wapniowego typu L wymaga

niższych stężeń leków niż blokada kanału
wapniowego typu T

• antagoniści wapnia hamują uwalnianie Ca

2+

z retikulum sarkoplazmatycznego i hamują
napływ Ca

2+

do wnętrza komórki

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

antagonistów kanału wapniowego

• zmniejszenie siły skurczu mięśnia sercowego
• zwolnienie przewodnictwa w węźle

przedsionkowo-komorowym

• działanie rozkurczające na mięśniówkę gładką

naczyń wieńcowych i obwodowych –
zmniejszenie obciążenia następczego serca

• wzrost napięcia układu współczulnego (po

krótko-
i szybkodziałających)

• zwiększenie aktywności układu renina-

angiotensyna-aldosteron

• poprawa przepływu nerkowego

Antagoniści wapnia z grupy

pochodnych DHP

Lek

Zakres dawek

dobowych (mg)

Nifedipina

o

o

30 - 120

Barnidipin
a

oo

10 - 20

Nikardipin
a

60 - 360

Nimodipin
a

60 - 120

Nisoldipina

20 - 40

oo

- postacie o modyfikowanym uwalnianiu

Antagoniści wapnia z grupy

pochodnych DHP

c.d.

Lek

Zakres dawek

dobowych (mg)

Felodipina

5 - 20

Isradipina

2.5 - 10

Amlodipina

2.5 - 10

Lacidipina

2 - 6

Lerkanidipina

10

Nitrendipina

10 - 40

Antagoniści wapnia

Lek

Zakres dawek

dobowych

(mg)

Pochodne difenyloalkiloaminy

Anipamil

*

40 - 80

Gallopamil

*

150 - 200

Werapamil

oo

90 - 480

Pochodne dibenzo tiazepiny

Diltiazem

o

o

90 - 360

Inne

Bepridil

*

200 - 400

* - nierejestrowany

oo

- liczne postacie o modyfikowanym uwalnianiu

Leki adrenolityczne

Ośrodkowo działające leki

sympatykolityczne

(z wyjątkiem rezerpiny)

Lek

Dawka dobowa (mg)

Klonidyna

0.1 - 1.2

*

Guanfacina*

1 - 3

Metyldopa

250 - 2000

Moksonidyna



0.2 - 0.4

Rilmenidyna



1 - 2

*- nierejestrowane



- antagoniści rec.I

1

Agonista receptora 

2

Klonidyna – pochodna imidazolu, lek o

złożonym mechanizmie działania

• OUN – pobudza presynaptyczne 

2

receptory w obrębie jądra pasma

samotnego struktury przełączającej dla

odruchów z baroreceptorów

• obwód – stymulacja obwodowych

presynaptycznych receptorów 

2

adrenergicznych  obniżenie ciśnienia

krwi

• receptory imidazolowe – pobudzenie w

części brzuszno-bocznej rdzenia

przedłużonego  obniżenie ciśnienia krwi

Rodzaj receptora imidazolowego

oraz obszar jego występowania

I

1

w błonie

komórkowej

rdzeń przedłużony, nerki,
komórki chromochłonne rdzenia
nadnerczy, kłębki szyjne, jądro
boczne tworu siatkowatego

I

2

w

mitochondri

ach

kresomózgowie, kanaliki
nerkowe kręte bliższe

I

3

w błonie

komórkowej

żyły, aorta, komórki  trzustki

Agonista receptora 

2

Efekty farmakologiczne:
• zwolnienie czynności serca
• zmniejszenie pojemności wyrzutowej
• rozszerzenie naczyń
• brak wpływu na filtrację nerkową
• brak wpływu na profil lipidowy

• działanie przeciwbólowe
• działanie sedatywne

Działania niepożądane klonidyny

• senność
• upośledzenie i spowolnienie

procesów myślowych

• depresyjne obniżenie nastroju
• bradykardia
• hipotonia
• suchość w jamie ustnej
• zaparcia
• przełomy nadciśnieniowe po

nagłym odstawieniu leku

Wpływ leków na zmniejszenie masy

lewej komory

11%

- blokery kanału Ca

12%

- inhibitory konwertazy

8%

- leki moczopędne

5%

-  blokery

16%

- rilmenidyna

Leki alfa

1

adrenolityczne

ŁRS dawka

1. Alfuzosyna

*

+

5-10 mg/24 h

2. Doksazosyna

o

+

1-16 mg/24 h

3. Prazosyna

(+) 1-20 mg/24 h

4. Tamsulosyna

++ 1-20 mg/24 h

5. Terazosyna

?

0.4 mg/24 h

6. Trimazosyna

*

?

100-900 mg/24 h

* też bezpośrednie działanie spazmolityczne

o

najdłuższy okres półtrwania, stosowana wyłącznie w jednorazowej

dawce dobowej

oo

z uwagi na okres półtrwania ( 18 h) może być stosowana w

jednorazowej dawce
dobowej, częściej jednak jest podawana

Bezpośrednie spazmolityki naczyniowe

Nazwa

Dawki (dobowe w mg)

Hydralazyna
(dihydralazyna

*

)

50 - 100

Minoksydyl

**

5 - 50

Diazoksyd

w przełomie i.v. bolus

50 - 150

Nitroprusydek sodu

w przełomie i.v.

wlew 0.5 – 8

mcg/kg/min

* - i.v. w przełomie 5 – 10 mg co 20-30 min. lub wlew początkowo 200-300

mcg/min następnie

50-150 mcg/min.

** - miejscowo stosowany dla zwiększenia porostu włosów

Nowe leki hipotensyjne

Antagoniści aldosteronu

Spironolakton – nieselektywny antagonista

receptora mineralokortykosteroidowego.

Kanrenon – aktywny metabolit, działa

hipotensyjnie, zmniejsza przerost mięśnia

sercowego i ściany naczyń.

Wyniki badań (RALES) opublikowane w 1999 r.

(195 ośrodków w 15 krajach) wykazały

zmniejszenie ryzyka zgonu i powikłań o 30%

u pacjentów z niewydolnością serca.

Działania niepożądane : zaburzenia erekcji,

ginekomastia (mężczyźni), mlekotok

(kobiety), agranulocytoza, hiperkaliemia,

wzrost stężenia kreatyniny.

Antagoniści aldosteronu cd.

Eplerenon – selektywny antagonista receptora

mineralokortykosteroidowego głównie

rekomendowany dla osób po zawale mięśnia

sercowego z cechami niewydolności lewej

komory.

Porównanie skuteczności:

• ze spironolaktonem – porównywalne,

• z Enalaprilem – bardziej skuteczny w obniżaniu

ciśnienia skurczowego, w obniżaniu ciśnienia

rozkurczowego skuteczność porównywalna.

• z Losartanem – porównywalne

• z Amlodypiną – bardziej skuteczny w obniżaniu

ciśnienia rozkurczowego i bardziej skuteczny

w obniżaniu mikroalbuminurii (52%) niż

amlodypina (10%).

Antagoniści aldosteronu cd.

Badanie na szczurach i psach z zawałem mięśnia

sercowego wykazało, że Eplerenon nie upośledza
gojenia blizny pozawałowej i nie zmienia markerów
zawału, zmniejsza istotnie aktywność enzymów
metaloproteinaz  zmniejszenie zwłóknienia

mięśnia sercowego  poprawa funkcji komór.

Działania niepożądane : mniej niż po spironolaktonie,

hiperkaliemia, hiponatremia, kwasica metaboliczna

Leki otwierające kanały potasowe

Kromakalin, pinacydyl, nikorandil – skuteczne

w łagodnym i umiarkowanym nadciśnieniu
tętniczym

Diazoksyd, minoksydyl – skuteczne w ciężkim

nadciśnieniu tętniczym

Działania niepożądane : bóle głowy, kołatanie

serca, zaczerwienienie skóry twarzy, obrzeki,
zwiększenie masy ciała, nadmierne owłosienie,
zmiany w EKG – spłaszczenie lub odwrócenie
załamka T

Antagoniści obojętnej

endopeptydazy (NEP)

Kandoksatryl

–

hamuje

aktywność

NEP

odpowiedzialnej

za

unieczynnienie

przedsionkowego peptydu natriuretycznego,

wywiera również działanie natriuretyczne i

diuretyczne,

przewlekłe podawanie hamuje rozwój zmian

miażdżycowych i powoduje regresję przerostu

lewej komory u szczurów.

Omapatrylat, sampatrylat – hamują aktywność

równocześnie NEP i ACE, w porównaniu

z

enalaprylem

wykazano

korzystniejsze

działanie omapatrylatu, wykazano również

znamiennie częstsze występowanie objawu

niepożądanego, obrzęku angioneurotycznego.

ALISKIREN

Antagonista reniny przeznaczony do

stosowania doustnego. W dawce 300 mg
skutecznie obniża ciśnienie tętnicze,
stężenie reniny (PRC) oraz aktywność
reninową osocza (PRA).

Okres półtrwania eliminacji wynosi 30-

40 h. Nie wpływa na gospodarkę
węglowodanową, może być stosowany u
osób z cukrzycą bez konieczności zmiany
leczenia hipo-glikemicznego. Wykazuje
synergizm zarówno z tiazydami jak i
ACEI (mniejsze dawki).

Antagoniści receptorów endoteliny (ET-A, ET-

B)

Bosenta
n

Darusent
an

- antagonista obu receptorów endoteliny 1 (ET

A

i

ET

B

, ale posiada 20-krotnie większe powinowactwo

do ET

A

, pobudzenie ET

A

wywołuje silny skurcz

naczyń, zwłaszcza płucnych). Stosowany doustnie,
początkowo w dawce 62.5 mg 2 x dz.
(4 tyg.) zwiększanej stopniowo do max 250 mg 2 x
dz..

Biodostępność

ca

50%,

C

max

3

h,

metabolizowany

przez

CYP2C9

i

CYP3A4

(interakcje, ketokonazol podwyższa poziomy 2 x,
bosentan

obniża

poziomy

cyklosporyny,

glibenklamidu, warfaryny, betahydroksy kwasu
simwastatyny).
ADR – za najpoważniejsze uchodzą uszkodzenia
wątroby (8%, poziomy aminotransferaz  5 x norma
i bilirubiny ≥ 2 x norma wymagają odstawienia).
Poza tym: bóle głowy (22%), zapalenia nosogardzieli
(11%), uderzenia gorąca (9%). Ciąża kategoria X.

Nadciśnienie płucne

Iloprost - pochodna prostacykliny, rozszerza

naczynia, hamuje agregację, wymiata
wolne rodniki. Stosowany wziewnie
(nebulizacja) w dawkach
2.5-5 mcg 6-9 x dz. w nadciśnieniu
płucnym.

ADR – kaszel ( 10%), bóle i zawroty

głowy, omdlenia (podciśnienie
postawne 1-10%), szczękościsk. Ciąża
kategoria X.

Nadciśnienie płucne

Sildenafi
l

- inhibitor PDE

5

. W nadciśnieniu płucnym

stosowany w mniejszych dawkach tj. 20
mg 3 x dz.

ADR – nudności, wymioty, bóle głowy

(też migrena), uderzenia gorąca, bóle i
drżenia mięśniowe (m. nóg i grzbietu),
zaburzenia widzenia (czerwone oczy,
widzenie w kolorze niebieskim, wzrost
ciśnienia śródgałkowego, opisywana
ślepota), kaszel, bezsenność, zatkanie
lub krwawienie z nosa, przyrost m.c.,
zatrzymanie wody – obrzęki, stany
lękowe, ginekomastia, anemia,
wyłysienie, priapizm.

Wybrane interakcje lekowe w farmakoterapii nadciśnienia tętniczego

grupa leków

nasilenie działania

osłabienie działania

wpływ na inne leki

diuretyki

diuretyki działajace w

różnych miejscach
nefronów

(np. furosemid +
tiazydy)

żywice wiążące leki

w przewodzie
pokarmowym

diuretyki zwiększają stężenie soli

litu
w surowicy

niesteroidowe leki

przeciwzapalne
steroidy

diuretyki oszczędzające potas mogą

nasilać hiperkaliemię wywołaną
przez inhibitory konwertazy

leki blokujące
receptory
-adrenergiczne

cymetydyna (leki
blokujące receptory -
adrenergiczne

metabolizowane w
wątrobie)

niesteroidowe leki
przeciwzapalne

propranolol indukuje enzymy
wątrobowe, przez co zwiększa

eliminację metabolizowanych przez
nie leków

chinidyna (leki blokujące
receptory -
adrenergiczne

metabolizowane w
wątrobie)

odstawienie klonidyny

-adrenolityki mogą maskować
i wydłużać hipoglikemię
poinsulinową

pokarmy (leki blokujące
receptory -
adrenergiczne

metabolizowane w
wątrobie)

leki indukujące enzymy
wątrobowe, w tym

ryfampicyna
i fenobarbital

antagoniści wapnia z grupy
pochodnych niedihydropirydowych

mogą upośledzać przewodzenie w
sercu

sympatykomimetyki wywołują skurcz

naczyń poprzez niezrównoważone
pobudzenie receptorów -
adrenergicznych

leki blokujące receptory -
adrenergiczne mogą nasilać
działanie kokainy, wywołujące

dławicę piersiową

inhibitory
konwertazy

chlorpromazyna lub
klozapina

niesteroidowe leki
przeciwzapalne

inhibitory konwertazy mogą
zwiększać stężenie soli litu w

surowicy

leki zoobojętniajace sok
żołądkowy

inhibitory konwertazy mogą nasilać
hiperkaliemię wywołaną przez
diuretyki oszczędzające potas

pokarmy zmniejszające

wchłanianie (moeksypryl)

Wybrane interakcje lekowe w farmakoterapii nadciśnienia tętniczego

antagoniści
wapnia

sok grejpfrutowy
(niektóre pochodne

dihydropirydynowe)

leki indukujace enzymy
wątrobowe, w tym

ryfampicyna
i fenobarbital

diltiazem, werapamil, mibefradil
i nikardypina (ale nie felodypina,

isradypina i nifedypina) zwiększają
stężenie cyklosporyny w osoczu

cymetydyna lub
ranitydyna (leki z

grupy antagonistów
wapnia

metabolizowane w
wątrobie)

pochodne niedihydropirydynowe
zwiększają stężenia innych leków

metabolizowanych przez ten sam
układ enzymatyczny w wątrobie, w

tym digoksyny, chinidyny,
pochodnych sulfonylomocznika i
teofiliny

werapamil może zmniejszać stężenie

litu w surowicy

leki blokujące
receptory alfa-

adrenergiczne

prazosyna może zmniejszać
eliminację werapamilu



2

-agoniści o

działaniu

ośrodkowym oraz
leki hamujące

obwodowo układ
współczulny

trójpierścieniowe leki

przeciwdepresyjne
(prawdopodobnie również

fenotiazyny)

metyldopa może zwiększać stężenie

soli litu w surowicy

inhibitory
monoaminooksydazy

-adrenolityki mogą zwiększać
ciężkość reakcji odstawienia
klonidyny

sympatykomimetyki i
fenotiazyny działają

antagonistycznie wobec
guanetydyny i guanadrelu

klonidyna nasila działanie wielu
środków stosowanych w anestezji

sole żelaza mogą osłabiać
działanie metyldopy