Immunologia nowotworów

– Powstawanie nowotworów jest

procesem wieloetapowym

– Czynniki kancerogenne – indukują

powstanie endogennych czynników

pośrednich, przede wszystkim

wolnych rodników

– Czynniki antykancerogenne – np.

witaminy C i E, glutation i niektóre

enzymy

MECHANIZMY IMMUNOLOGICZNE

HAMUJĄCE ROZWÓJ NOWOTWORÓW

Do najważniejszych mechanizmów

immunologicznych uczestniczących w obronie

przeciwnowotworowej należą:

-aktywność komórek NK

-cytotoksyczność limofocytów Tc

-aktywność cytokin

-cytotoksyczność pobudzonych marofagów i

neutrofilów

-cytotoksyczność komórkowa zależna od

przeciwciał

-cytotoksycznośc przeciwciał zależna od

dopełniacza

LIMFOCYTY Th

Bardzo ważnym elementem komórkowej odpowiedzi

przeciwnowotworowej są swoiste limfocyty Th.

Rozpoznaja one antygen, który jest związany z

nowotworem (TAA). W wyniku następującej

aktywacji lifocyty Th wydzielają cytokiny, które

wspomagaja lub aktywują kolejne komórki układu

odpornościowego, albo bezpośrednio niszczą

komórki nowotworowe:

-wspomagają syntezę swoistych przeciwciał przez

limfocyty B (IL-4, IL-5, IL-6)

-aktywują makrofagi, które stają się zdolne do

zabicia komórek nowotworowych (IFN-γ)

-aktywują komórki NK (IL-2, IL-21)

-bezpośrednio zabijają komórki nowotworowe lub

hamuja ich proliferację (TNF i limfotoksyny)

MAKROFAGI

Pobudzone makrofagi mogą zabijać lub hamować

proliferację komórek nowotworowych w wyniku

bezpośredniego kontaktu lub poprzez produkcję cytokin

np. TNF lub IL-1. Wydzielane przez pobudzone makrofagi

cytokiny (IL-12,15,18,27) aktywuja również limfocyty Tc

oraz komórki NK. Makrofagi produkują także chemokiny,

które przyciągają wiele komórek (neutrofile,

monocyty,limfocyty) i zwiększają ich napływ do

nowotworu.

Makrofagi oprócz działania przeciwnowotworowego mogą

przyczyniać się także do wydzielania komórek

wzrostowych na komórki nowotworowe.

Wśród makrofagów możemy wyróżnić populację M1 oraz

populację M2. Makrofagi M1 mogą zabijać komórki M1,

natomiast makrofagi M2 znajdują się w nacieku

nowotworu i ich obecność może sprzyjać rozwojowi

komórek nowotworowych.

ODPOWIEDŹ TYPU HUMORALNEGO

Kolejnym czynnikiem, który przyczynia się do zabicia

komórek nowotworowych jest odpowiedź typu

humoralnego. Do takiej sytuacji dochodzi po

związaniu odpowiedniego przeciwciała z antygenem

TAA na komórce nowotworowej oraz po aktywacji

dopełniacza lub po przyłączeniu komórki K mającej

receptor dla fragmentu Fc przeciwciał i zdolnej do

ADDC.

 

MECHANIZMY EFEKTOROWE ODPOWIEDZI

IMMUNOLOGICZNEJ PRZECIW KOMÓRKOM

NOWOTWOROWYM

MECHANIZMY IMMUNOLOGICZNE

WPŁYWAJĄCE NA ROZWÓJ NOWOTWORÓW

Do mechanizmów i zjawiska immunologicznych, które ułatwiają rozwoj

nowotworów należą:

-Immunosupresja

zewnątrzpochodna (niektóre leki, infekcja wirusowe)

wewnątrzpochodna (czynniki supresorowe np. niektóre cytokiny)

-Immunomodulacja – przyczynia się do okresowego zmniejszenia

antygenowości komórek nowotworowych w wyniku zadziałania na nie

swoistych przecwciał przeciwnowotworowych

-Immunoselekcja-jest wynikiem poddawania komórek nowotworowych

presji efektorowych mechanizmów immunologicznych, które nie

prowadzą do całkowitego zniszczenia nowotworu. W konsekwencji

przeżywają takie klony komórek nowotworowych, które są odporne na

cytotoksyczne mechnizmy efektorowe.

-Uwalnianie antygenów nowotworowych oraz fragmentów błon komórek

nowotworowych do środowiska może przyczynić się do blokowania

limfocytów efektorowych odpowiedzi mmunologicznej w konsekwencji

swoiste limfocyty cytotoksyczne tracą zdolność zabijania komórek

nowotworowych.

-Niektóre przeciwciała obecne w małych stężeniach mogą stymulować

wzrost komórek nowotworowych

-Aktywność przeciwciał antyidiotypowych

-Hamująco na odpowiedź przeciwnowotworwą mogą wpływać limfocyty T

regulatorowe/supresorowe oraz tak zwane mieloidalne komórki

supresorowe.

Antygeny związane z

nowotworem

U wielu osób z rozwijającym się nowotworem

obserwuje się aktywność immunologiczną przeciw

komórkom nowotworowym. Może się ona przejawiać

obecnością przeciwciał przeciw komórkom

nowotworowym lub zdolnością limfocytów chorego

do odpowiedzi immunologicznej, np.

cytotoksyczności przeciw komórką nowotworowym.

Ponieważ większość antygenów nowotworowych

powstających spontanicznie nie ma charakteru

antygenów swoistych i występuje, choćby w

niewielkich ilościach, również na niektórych

komórkach prawdziwych, często używa się wobec

nich terminu antygeny związane z nowotworem

(tumor associated antigens - TAA)

Swoistość antygenów związanych z

nowotworem

Celem badania antygenów nowotworowych jest wykorzystanie nabytej

wiedzy do wykrywania, monitorowania i leczenia nowotworów, na

przykład za pomocą skierowanych przeciw nim przeciwciał

monoklonalnych, a także leczenia z użyciem różnego typu szczepionek,

które pobudzają szczególnie odpowiedź typu komórkowego.

W tym kontekście ważnym zagadnieniem staje się swoistość tych

antygenów, to znaczy odpowiedź na pytanie, czy występują one

wyłącznie w określonym nowotworze, czy także na komórkach

nienowotworowych.

Antygeny nowotworowe

można podzielić na:

Antygeny powszechnie występujące

– obecne na komórkach

nowotworowych i różnych komórkach prawidłowych,

Antygeny różnicowania

– obecne na komórkach nowotworowych i

prawidłowych komórkach, z których wywodzi się nowotwór,

Antygeny rakowo – jądrowe

, zwane tak, gdyż oprócz komórek

nowotworowych występują również na spermatocytach i

spermatogoniach,

Antygeny swoiste dla nowotworu

– obecne tylko na komórkach

nowotworowych.

Antygeny nowotworowe powszechnie występujące

●

Antygeny te, nie są swoiste dla nowotworu. Można

do nich zaliczyć np. fragmenty telomerazy, która

obecna jest w wielu nowotworach, a także w

niektórych komórkach prawidłowych, np.

macierzystych.

Przykład

:

Antygeny podział

Antygen

Cząsteczka HLA

prezentująca

Epitop

Występowanie

MUC2

HLA-A2

LLNQLQVNL
MLWGWRREHV

Nowotwory
*Rak

jajnika,trzustki,r
ak sutka
niewydzielający
mucyny

Tkanki i narządy

prawidłowe

*okrężnica ,jelito

cienkie,
oskrzela,
pęcherzyk
żółciowy

●

Antygeny różnicowania

●

Do tak zwanych antygenów różnicowania należą

między innymi: CEA, PSA oraz antygeny

czerniaka: gp100, MART-1 i tyrozynaza.

●

Antygeny rakowo – jądrowe

●

Antygeny nowotworowe rakowo – jądrowe

występują jak wspomniano, na komórkach

nowotworowych, komórkach jądra, ale mogą

występować również na łożysku.

Przykład:

Antygen

Cząsteczka HLA

prezentująca

Epitop

Nowotwory

MAGE – A1

HLA – A1

EADPTGHSY

Czerniak, rak sutka,

płuc,pęcherza

Nowotwory człowieka w większości nie zawierają swoistych

antygenów nowotworowych, choć są w tym względzie wyjątki.

Do takich wyjątków należą na przykład, występujące w

niektórych nowotworach, antygeny kodowane przez zmutowane

onkogeny, między innymi onkogen ras. U pacjentów, których

nowotwory wykazują mutacje onkogenu ras, stwierdzono

zarówno przeciwciała, jak i limfocyty T ( w tym limfocyty Tc)

rozpoznające zmutowane białko Ras.

Swoistym antygenem nowotworowym jest również β –

katenina – zmieniona w wyniku mutacji punktowej i

występująca w niektórych czerniakach.

W pewnych przypadkach brak swoistości antygenów

nowotworowych może być nawet atutem w immunoterapii.

Dobre wyniki terapii niektórych chłoniaków z użyciem

przeciwciał monoklonalnych połączonych z radioizotopami i

skierowanych przeciw antygenom obecnym na komórkach

chłoniaka i prawidłowych limfocytach B, np. CD20, tłumaczy się

tym, że przeciwciała te umiejscawiają się właśnie na obydwu

typach komórek. Nawet jeżeli komórka chłoniaka otoczona jest

przez prawidłowe limfocyty B, to jest skutecznie niszczona

przez krzyżowe promieniowanie pochodzące z radioizotopów

połączonych z przeciwciałami.

Wśród poznanych dotychczas antygenów nowotworowych

rozpoznawanych przez limfocyty T przeważają antygeny

prezentowane przez cząsteczki MHC klasy I limfocytom T

CD8

+

, ale coraz częściej odkrywane są antygeny prezentowane

także przez cząsteczki MHC klasy II limfocytom T CD4

+

.

Do antygenów rozpoznawanych przez przeciwciała należą między

innymi:

CD19, CD20, CD21, CD22, obecne na chłoniakach wywodzących się z

limfocytów B,

Antygen karcyno – embrionalny CEA, obecny głównie w raku jelita

grubego, trzustki, żołądka, a rzadziej w raku płuc, sutka i trzonu

macicy.

α – fetoproteina obecna w raku wątroby i raku jądra, a także w

prawidłowej wątrobie, pęcherzyku żółciowym i w przewodzie

pokarmowym.

Przykładem antygenu wykrywanego zarówno przez

limfocyty T, jak i przeciwciała jest antygen

karcyno – embrionalny (CEA). CEA to powierzchniowa

glikoproteina.

CEA przedostaje się również do światła jelita i do osocza, gdzie

jego stężenie wzrasta wybitnie w niektórych chorobach

nowotworowych, szczególnie w raku jelita grubego, ale także w

chorobach zapalnych jelit. Obecność CEA w niektórych

nowotworach, a także w surowicy chorych na raka jelita

grubego, jest wykrywana za pomocą odpowiednich przeciwciał

monoklonalnych.

Nowotwory człowieka, w których

patogenezie uczestniczą wirusy

●

Oddzielną kategorię antygenów nowotworowych

stanowią antygeny obecne w nowotworach, w

których patogenezie współdziałają wirusy.

●

Przykład:

Wirus

Nowotwór

Wirus zapalenia wątroby typu B i typu C

(HBV, HCV)

Rak wątroby

Ludzkie wirusy brodawczaka

(human papilloma virus - HPV)

Rak szyjki macicy, sromu, prącia, odbytu

Immunoterapia

nowotworów

Immunoterapia nowotworów - terapia biologiczna

pozwalająca na niszczenie komórek nowotworowych bez

uszkodzenia innych komórek ustroju. Działanie odbywa się

przez jeden lub kilka mechanizmów doprowadzając do

odpowiedzi antynowotworowej gospodarza.

Immunoterapię stosuje się zazwyczaj jako uzupełnienie

konwencjonalnych metod leczenia nowotworów (leczenia

chirurgicznego, chemioterapii i radioterapii), chociaż w

wypadkach niektórych nowotworów może ona stanowić

leczenia pierwszego rzutu.

Formy immunoterapii nowotworów

człowieka

Klasyczny podział obejmuje 3 formy immunoterapii

nowotworów: czynną, bierną, adoptywną.

Immunoterapia czynna – efekt leczniczy próbuje się

uzyskać wzmagając reaktywność immunologiczną

pacjenta. Otrzymuje się to podając pacjentowi komórki

nowotworowe lub ich antygeny(immunoterapia czynna

swoista), bądź aktywując mechanizmy immunologiczne

preparatami immunostymulującymi, w tym

cytokinami(immunoterapia czynna nieswoista).

Immunoterapia bierna – opiera się na podawaniu

przeciwciał(gł. swoistych przeciwciał monoklonalnych),

często specjalnie modyfikowanych w celu zwiększenia

efektywności terapeutycznej.

Immunoterapia adoptywna - za efekt

przeciwnowotworowy odpowiedzialne są podawane

dożylnie lub miejscowo, komórki układu odpornościowego

(najczęściej uprzednio aktywowane pozaustrojowo).

Metody te można podzielić na dwie

kategorie: metody swoiste i nieswoiste

Metody immunoterapii swoistej:

>Immunoterapia czynna swoista (terapia

„szczepionkami” przeciwnowotworowymi) –

podawanie zmodyfikowanych komórek nowotworowych

lub ich antygenów. Podawanie tego rodzaju szczepionek

nie jest zabiegiem profilaktycznym, jednak zmierza do

wyleczenia już istniejącej choroby. Aktualnie na świecie

dostępne są dwie terapeutyczne szczepionki

przeciwnowotworowe(Melacine dostępna w Kanadzie)-w

terapii czerniaka i OncoVAX(dostępna w Holandii)- w

leczeniu raka okrężnicy.

>Immunoterapia bierna swoista (terapia

nowotworów przeciwciałami) -wykorzystanie

przeciwciał do aktywacji układu odporoności, jednak

nie są one tak skuteczne jak początkowo myślano.

>Terapia adoptywna – limfocyty od pacjentów z

nowotworem są w stanie swoiście reagować z komórkami

nowotworowymi. Szczególnie efektywne okazały się

komórki TIL-limfocyty naciekające guz.

Metody immunoterapii nieswoistej:

Pionierem w tej dziedzinie był amerykański

chirurg Coley, który podając żywe bakterie

uzyskiwał korzystny efekt przeciwnowotworowy.

> Terapia cytokinami – cytokiny między innymi

działają bezpośrednio cytotoksycznie i

cytostatycznie wobec komórek nowotworowych,

aktywują komórki układu odpornościowego,

ułatwiają prezentację antygenów – w tym

nowotworowych, a ponadto mogą hamować

powstawanie naczyń krwionośnych w obrębie

nowotworu.

Cytokiny zarejestrowane w onkologii

IFN-alfa - podawany najczęściej jako uzupełnienie

terapii konwencjonalnej w białaczce szpikowej, w

czerniaku i raku nerki. Efekt leczniczy IFN-alfa wynika

zarówno z bezpośredniego wpływu tej cytokiny na

komórki nowotworowe, jak i działania na układ

odpornościowy.

IL-2 – stosowana jest pod nazwą aldesleukina, w

leczeniu uzupełniającym raka nerki i czerniaka. U

niektórych chorych na czerniaka po zastosowaniu IL-2

występuje bielactwo, co jest korzystnym czynnikiem

prognostycznym. Świadczy to o wykształcaniu się

swoistej odpowiedzi przeciwko melanocytom.

Użycie innych cytokin takich jak np. TNF daje mniej

obiecujące wyniki z powodu silnych objawów

ubocznych.

> Podawanie preparatów

immunostymulujących - są substancjami

działającymi nieswoiście, których celem jest

wzmocnienie odpowiedzi immunologicznej

chorego. Spośród wielu dotychczas testowanych

preparatów szczególnie skuteczne okazały się

Levamizol – rak okrężnicy oraz BCG - rak

pęcherza moczowego.+

>Nieswoista immunoterapia adoptywna –

pacjentom podaje się dożylnie lub miejscowo

odpowiednio preparowane limfocyty lub

monocyty.

Perspektywy immunoterapii w leczeniu

nowotworów

Obecnie w onkologii immunoterapia pełni

zazwyczaj rolę uzupełniającą leczenie

konwencjonalne. Natomiast ze względu na coraz

bardziej obiecujące wyniki badań klinicznych

można przypuszczać, że rola tej formy leczenia

będzie wzrastała.