1

Strategie projektowania

leków

(kryteria opracowywania leków)

Łukasz Jakieła

2

Etapy prowadzące od
pomysłu do zastosowania
nowego preparatu:



Wybór jednostki chorobowej



Określenie miejsca działania



Określenie testu biologicznego



Znalezienie struktury wiodącej



Określenie zależności między budową a działaniem biologicznym

(SAR)



Zidentyfikowanie grupy farmakoforowej



Poprawienie oddziaływania między strukturą a miejscem działania



Poprawienie właściwości farmakokinetycznych



Patentowanie



Badanie metabolizmu



Badanie toksyczności



Opracowywanie procesu technologicznego



Badania kliniczne



Wprowadzenie leku do obrotu



Czerpanie zysków finansowych

3

Określenie miejsca działania
leku

Przykłady:



Receptor



Enzym



Kwas nukleinowy

Rozpoznanie miejsca działania jest bardzo ważne,
ponieważ pozwala projektantom leku na określenie,
czy obiektem poszukiwań powinien być agonista
czy antagonista receptora, czy też inhibitor
właściwego enzymu.

● Agoniści receptorów serotoninowych są
skuteczne w leczeniu migreny
● Antagoniści receptorów dopaminowych są
stosowane jako leki przeciwdepresyjne

4

Określenie miejsca działania
leku

Postępy genetyki i biologii molekularnej stworzyły większe
możliwości. Genomy ludzkiego DNA, oraz DNA
mikroorganizmów, pozwalają na odkrywanie coraz
większej liczby receptorów i enzymów, które mogą być
potencjalnymi miejscami działania przyszłych leków.

Kaspazy jako miejsce działania leków.

Kaspazy to rodzina enzymów:

●

Katalizujących hydrolizę ważnych białek komórkowych

● Odgrywają rolę w śmierci komórki

Substancja pobudzająca aktywność kaspazy – wywołuje
gwałtowną śmierć komórki – skuteczna w leczeniu chorób:
rak, choroby autoimmunologiczne, infekcje wirusowe.

Substancja hamująca aktywność kaspazy –ogranicza
śmierć komórki – stosowane w : urazach, chorobach
neurodegeneracyjnych i śmierć komórki wynikająca z
udaru.

5

Określenie miejsca działania
leku

Obecnie sięga się do wyższych standardów w
poszukiwaniu nowych leków. Szuka się leków które będą
specyficzne nie tylko dla pewnego rodzaju receptora ale
także dla typu tego receptora a nawet podtypu danego
receptora.

Jednym z kierunków poszukiwań nowych leków są
preparaty antypsychotyczne które nie wywołują skutków
niepożądanych.

●

Odkryto 5 podtypów receptora dopaminowego

●

Stwierdzono, że tradycyjne leki antypsychotyczne

antagonizują tylko dwa z nich D3 i D2

●

Istnieją dowody że działanie antagonistyczne obecnych

leków w stosunku do receptora D2 jest odpowiedzialne za
niepożądane uboczne działanie pozapiramidowe (objawy
parkinsonizmu)

●Koncentracja na projektowaniu związków które będą
selektywnymi antagonistami receptora D3

6

Określenie testu biologicznego

Z przyczyn oczywistych nie prowadzi się badań w pierwszych
etapach na ludziach. Stosuje się testy:

●

In Vitro

– nie wykorzystuje się żywych zwierząt, a jedynie

tkanki, komórki lub enzymy. Wiele testów in vitro
zaprojektowano z wykorzystaniem genetyki molekularnej,
gdzie gen kodujący specyficzny enzym lub receptor jest
identyfikowany, klonowany i poddawany ekspresji w szybko
dzielących się komórkach np. bakteryjnych. Przykładem może
być proteaza wirusa HIV, którą sklonowano i poddano ekspresji
w bakterii Eserichia coli

●

In Vivo

– Wykorzystuje się zwierzęta transgeniczne, czyli

takie, u których zmieniono kod genetyczny. Możliwa jest
wymiana genów mysich na geny ludzkie, w wyniku czego mysz
wytwarza ludzkie enzymy lub receptory, które są następnie
miejscem działania potencjalnych leków w testach in vivo.

7

Poszukiwanie struktury wiodącej

Etap polegający na określeniu struktury wiodącej, czyli
związku wykazującego określony kierunek działania.
Związek nie musi działać silnie i może wykazywać
działania niepożądane, jest punktem wyjścia.

Źródłem struktury wiodącej mogą być.

●

Surowce naturalne

●

Medycyna ludowa

●

Związki syntetyczne

●

Istniejące już leki

●

Naturalne

(fizjologiczne) ligandy i modulatory

●

Synteza kombinatoryczna

●

Projektowanie wspomagane komputerowo

●

Przypadek i bystry umysł

●

Komputerowe banki

danych strukturalnych

●

Projektowanie z wykorzystaniem NMR

8

Poszukiwanie struktury wiodącej

●

Surowce Naturalne

- Królestwo Roślin

Rośliny zawsze były bogatym źródłem struktur wiodących:
kokaina, morfina, naparstnica, chinina, nikotyna,
muskaryna. Wiele z nich zostało wprowadzone do lecznictwa
bez modyfikacji (np.morfina) a inne stałe się podstawą do
syntetycznych analogów (np. analogi wywodzące się od kokainy)

Kokaina

Koka, krasnodrzew pospolity
(Erythroxylum coca Lam.)
występujący dziko w
północno-zachodniej części
Ameryki Południowej.

9

Poszukiwanie struktury wiodącej

●

Surowce Naturalne

- Królestwo Roślin

Morfina

Mak lekarski

(Papaver somniferum)

10

Poszukiwanie struktury wiodącej

●

Surowce Naturalne

- Królestwo Roślin

Naparstnica

Kwiaty naparstnicy
zwyczajnej

11

Poszukiwanie struktury wiodącej

●

Surowce Naturalne

- Świat Mikroorganizmów

Otrzymano wiele substancji znaczących w lecznictwie:

cefalosporyny, tetracykliny, aminoglikozydy,
rifamycyny, chloramfenikol

Zielona pleśń znana pod nazwą
Penicilium Notatum wydziela złotawy
płyn o działaniu antybakteryjnym.

12

Poszukiwanie struktury wiodącej

●

Surowce Naturalne

- Świat Zwierząt

Silny lek przeciwbólowy Epibatydyna został wyizolowany z
skóry trującej żaby ekwadorskiej.

Ecuadorian frog

13

Poszukiwanie struktury
wiodącej

● Leki już istniejące

- wykorzystanie działań
niepożądanych.

Nieoczekiwany efekt
uboczny działanie jednego
leku może być źródłem
poszukiwań nowych leków.

Celem badań będzie
nasilenie efektu
ubocznego i osłabienie
dotychczasowego efektu

Przypadek i bystry umysł
odgrywają ważną rolę w
poszukiwaniu leków.

14

Etapy prowadzące od
pomysłu do zastosowania
nowego preparatu:



Wybór jednostki chorobowej



Określenie miejsca działania



Określenie testu biologicznego



Znalezienie struktury wiodącej



Określenie zależności między budową a działaniem biologicznym

(SAR)



Zidentyfikowanie grupy farmakoforowej



Poprawienie oddziaływania między strukturą a miejscem działania



Poprawienie właściwości farmakokinetycznych



Patentowanie



Badanie metabolizmu



Badanie toksycznści



Opracowywanie procesu technologicznego



Badania kliniczne



Wprowadzenie leku do obrotu



Czerpanie zysków finansowych

15

Rola farmakokinetyki w
projektowaniu leków

Dotarcie leku do jego miejsca działania zależy od
jego właściwości fizykochemicznych. Składają się
na nie:

● Trwałość leku wobec czynników
chemicznych

● Odporność na przemiany metaboliczne

● Charakter hydrofilowo-hydrofobowy

● Jonizacja

● Wielkość cząsteczki

16

Rola farmakokinetyki w
projektowaniu leków

●Trwałość chemiczna

- Lek nie może ulegać
rozkładowi w roztworach
wodnych

- Podany doustnie musi
przetrwać srogie, kwaśne
środowisko żołądka

Penicylinaza to enzym który
powoduje odporność
drobnoustrojów na penicylinę.
Odporność penicyliny na ten
enzym osiąga się po przez
stabilizację funkcji β-
laktamowej w wyniku
wprowadzenia takich
podstawników które będą
powodowały steryczną
przeszkodę ochraniając w ten
sposób penicylinę przed
atakiem biologicznym

17

Badanie metabolizmu

Idealny lek powinien wypełnić swoje zadanie, a
następnie przestać działać w określonym czasie.

● Jeżeli lek będzie działał zbyt długo, może to wywołać
objawy niepożądane a nawet być toksyczny. Wówczas
takie leki wymagają modyfikacji w kierunku uzyskania
związku łatwiej metabolizowanych

● Niektóre leki powinny być odporne na metabolizm.

- Gdy dochodzi do całkowitego zaniku aktywności leku
biologicznej leku.

-Leki których metabolity wykazują działanie niepożądane
np. metabolity paracetamolu uszkadzają wątrobę

Te leki wymagają modyfikacji w kierunku zwiększenia
odpornośći na metabolizm.

18

Proleki

Związki które nie wykazują aktywności biologicznej in
vitro, natomiast są aktywne in vivo.

Związki te są niezwykle użyteczne w przypadku kiedy
właściwy lek:

- jest wrażliwy na kwaśne środowisko żołądka

- słabo przenika przez błony komórkowe

- ma nieprzyjemny smak
- działa zbyt krótko

Prontosil rubrum – aktywny w organizmie jest produkt
przemiany prontosilu – sulfanilamid o działaniu przeciw
bakteryjnym.

19

KONIEC

Literatura:

Graham L.Patric - „Chemia Medyczna”

Dobrzeniecka-Turek, Regina. – „Chemia
leków”

Zejc Alfred. – „Chemia leków”