LEKI PRZECIWBAKTERYJNE



SULFONAMIDY



SULFONAMIDY POTENCJONOWANE

SULFONAMIDY

Sulfonamidy: chemioterapeutyki o

spektrum działania:



przeciwbakteryjnym i



przeciwpierwotniaczym.



Oporność nabyta drobnoustrojów

niegdyś wrażliwych na sulfonamidy jest

obecnie tak powszechna, że ich wartość

terapeutyczna po stosowaniu bez

połączenia z antymetabolitami grupy

folianowej (

diaminopirimidynami)

jest

stosunkowo niewielka !!!.

•

W praktyce weterynaryjnej aktualnie stosowane

są preparaty złożone z sulfonamidów i

diaminopirimidyn

 synergizm hyperaddycyjny

w działaniu przeciwbakteryjnym.

•

W lecznictwie są stosowane także preparaty

wielosulfonamidowe

•

W terapii stosowane są sulfonamidy: systemowo,

miejscowo i trudno rozpuszczalne sulfonamidy nie

wchłanialne z przewodu pokarmowego przeznaczone

do leczenia infekcji przewodu pokarmowego

PODZIAŁ SULFONAMIDÓW

I. Sulfonamidy stosowane w infekcjach systemowych

- wchłanialne z przewodu pokarmowego :

•

krótko działające ( okres półtrwania do 8 godz.):

sulfatiazol sulfafurazol, sulfakarbamid,
sulfadimidyna.

•

o średnio długim działaniu ( okres półtrwania 8-20
godz.):

sulfadiazyna, sulfafenazol, sulfametoksazol,

sulfaproksylina.

•

o długim działaniu ( okres półtrwania powyżej 20
godz.):

sulfadimetoksyna, sulfametoksydiazyna,

sulfametoksypirydazyna.

PODZIAŁ SULFONAMIDÓW

II. Sulfonamidy stosowane w infekcjach

żołądkowo-jelitowych - niewchłanialne z
przewodu pokarmowego :

sulfaguanidyna,

formo-, ftalilo-, sukcynylosulfatiazol,
salazosulfapirydyna (sulfasalazyna).

III. Sulfonamidy stosowane miejscowo :

sulfanilamid, sulfacetamid, mafenid, sole

srebrowe

sulfadiazyny i sulfatiazolu

(terapia oparzeń,

owrzodzeń, odleżyn, zakażonych ran)

EFEKT I SPEKTRUM DZIAŁANIA

•

EFEKT: Sulfonamidy działają
bakteriostatyczne obejmując swym działaniem
szerokie spectrum drobnoustrojów zarówno Gram-
dodatnich i Gram-ujemnych. Niektóre
sulfonamidy działają na wybrane pierwotniaki
takie jak toksoplazma i kokcydia.

•

SPEKTRUM: Dobrą wrażliwość wykazują: Bacillus
sp., Brucella sp., Nocaria sp. Erysipelothrix
rusiopathiae, Listeria monocytogenes, ropotwórcze
streptokoki, Chlamydia sp., kokcydia,
Pneumocystis carini i Cryptococcus sp.

SPEKTRUM DZIAŁANIA

•

Umiarkowaną wrażliwość wykazują:

stafylokoki i enterokoki, Enterobacteriaceae (E.

coli, Proteus sp., Klebsiella, Enterbacter,

Salmonella, Shigella), Actinobacillus sp.,

Haemophilus sp., Pasteurella, Pseudomonas sp.

oraz niektóre beztlenowce takie jak Bacteroides

sp., Fusobacterium sp., Clostridium perfringens,

inne klostridia i beztlenowe ziarenkowce są

zazwyczaj oporne.

•

Bezwzględnie oporne są: Mycobacterium sp.,

Mycoplasma sp., Rikettsia sp., Pseudomonas

aeruginosa oraz krętki.

MECHANIZM DZIAŁANIA

•

Sulfonamidy hamują syntezę kwasu
foliowego, który jest niezbędnym czynnikiem
w powstawaniu nukleotydów purynowych.

•

Niedobór tych nukleotydów zaburza syntezę
kwasów nukleinowych i hamuje podział
komórek bakteryjnych.

•

Skutkiem takiego działania jest efekt
bakteriostazy.

MECHANIZM DZIAŁANIA

•

Zahamowanie syntezy kwasu dihydrofoliowego

jest następstwem konkurencyjnego

antagonizmu pomiędzy kwasem p-

aminobenzoesowym (PABA) a sulfonamidami o

miejsce wiązania na syntazie kwasu

dihydropteroilowego,

dihydropterydyna+

PABA

 sulfonamid



kwas dihydropteroilowy + kwas glutaminowy



kwas dihydrofoliowy

•

Większość bakterii nie ma zdolności wytwarzania
PABA i korzysta z egzogennej puli tego kwasu,
pochodzącej z otaczającego środowiska.

•

Drobnoustroje mające zdolność syntezy
PABA są niewrażliwe na działanie
sulfonamidów. !!!!!

•

Drobnoustroje w stanie bakteriostazy wywołanej
przez sulfonamidy są likwidowane przez komórki
układu immunologicznego gospodarza !!!!!.

OPORNOŚĆ BAKTERII NA

SULFONAMIDY

•

OPORNOŚĆ NABYTA drobnoustrojów na

sulfonamidy związana jest z następującymi

mechanizmami:

1.

zmniejszeniem powinowactwa syntazy

kwasu dihydropteroilowego do

sulfonamidów.

2. utrudnieniem transportu tych leków przez

błonę komórkową bakterii

•

Oporność ta ma charakter krzyżowy,

rozwija się wolno i wielostopniowo.

WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOKINETYCZNE

WCHŁANIANIE:

•

Sulfonamidy łatwo wchłaniają się z
przewodu pokarmowego (70-90%) z wyj.
sulfaguanidyny, pochodnych sulfatiazolu
oraz sulfasalazyny.

•

Najszybciej wchłaniane są sulfonamidy
krótko działające.

•

Maksymalne stężenie w surowicy występuje
po ok. 2-8 godz. od momentu podania.

•

Sulfonamidy są słabymi kwasami, które w
płynach ustrojowych występują głównie w
formie niezjonizowanej.

•

Umożliwia to łatwe przechodzenie przez
błony komórkowe i dobre rozmieszczanie
w tkankach

Dystrybucja

•

W surowicy krwi sulfonamidy znajdują się

zarówno w formie

wolnej i w formie związanej z białkami osocza.

•

Forma związana jest nieaktywna.

•

Poszczególne sulfonamidy wiążą się w różnym

stopniu z białkami krwi np. sulfakarbamid w

5%, sulfafenazol i sulfadimetoksyna w ok. 98%.

•

Sulfonamidy silnie wiązane przez białka osocza

mają znacznie dłuższy okres półtrwania.

•

Na okres półtrwania decydujący wpływ mają

procesy eliminacji leku z ustroju.

•

Występują duże różnice międzygatunkowe w

długości okresu półtrwania sulfonamidów.

METABOLIZM

Biotransformacja sulfonamidów zachodzi

głównie w wątrobie.

Procesy którym podlegają to:

1)

przede wszystkim acetylacja (ma miejsce
głównie w komórkach układu siateczkowo
nabłonkowego) oraz (zachodzące w
komórkach miąższowych)

2)

koniugacja z kwasem glukuronowym i

3)

hydroksylacja pierścienia aromatycznego.

METABOLIZM

•

Metabolity powstające w procesie acetylacji są
znacznie gorzej rozpuszczalne niż ich związki
macierzyste i w procesie wydalania nerkowego
mogą podlegać krystalizacji i uszkadzać cewki
nerkowe

•

Rozpuszczalność octanów wzrasta wraz z
alkalizacją moczu.

•

U psów proces acetylacji nie zachodzi.

•

Glukuroniany są bardzo dobrze rozpuszczalne i
jako dobrze zdysocjowane nie ulegają readsorbcji
w kanalikach nerkowych i łatwo ulegają wydaleniu.

WYDALANIE

•

Sulfonamidy wydalają się głównie z moczem zarówno

w formie niezmienionej jak i w formie sprzężonych

metabolitów.

•

Niezwiązana z białkami frakcja sulfonamidów podlega

przede wszystkim przesączaniu kłębuszkowemu, co

ma znaczenie w terapii infekcji dróg moczowych.

•

Cząsteczki zdysocjowane mogą być wydalane w

procesie aktywnego transportu w kanalikach

proksymalnych.

•

Nieskoniugowane czasteczki niezdysocjowane

ulegają biernie wchłanianiu zwrotnemu w

kanalikach nerkowych i wracają do układu

krążenia. !!!!!

INTERAKCJE

•

Synergizm hyperaddycyjny z
diaminopirymidynami (trimetoprim)

•

Antagonizm z lekami, których degradacja
metaboliczna prowadzi do powstania PABA
np. z prokainą czy penicyliną prokainową.

•

NLPZ potęgują niepożądane działanie
sulfonamidów w stosunku do układu
krwiotwórczego.

•

Sulfonamidy potęgują hipoglikemiczne
działanie sulfonylomocznika i potęgują
działanie leków przeciwzakrzepowych

STOSOWANIE

•

Stosowanie sulfonamidów w systemowych

infekcjach zaczyna się podaniem dawki

„uderzeniowej” - najczęściej dwukrotnie

wyższej w stosunku do kolejnych dawek.

•

Celem takiego postępowania jest szybkie

osiągnięcie stężenia terapeutycznego.

•

Interwał podawania kolejnych dawek zależy

od szybkości eliminacji leku.

•

Szybko eliminowane sulfonamidy krótko-

działające podaje się 2 lub 3 razy

dziennie, dłużej działające 1 raz dziennie.

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE :



uszkodzenia nerek poprzez możliwość
krystalizacji w kanalikach nerkowych, co
może manifestować się silną bolesnością
okolicy nerkowej, krwiomoczem,
białkomoczem, (szczególnie po zastosowaniu
leków krótkodziałających)



stany uczuleniowe: wysypki, zaczerwienienie,
obrzęki błon śluzowych, stawów, węzłów
chłonnych.



uszkodzenie układu krwiotwórczego
objawiając się niedokrwistością,
granulocytopenią i trombocytopenią.



zmniejszenie łaknienia, nudności, biegunka

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE

•

Po podaniu kombinacji trimetoprim - sulfonamidy u

0,25% psów i kotów występują ciężkie działania

niepożądane manifestujące się

sztywnym

chodem, zapaleniem stawów, kulawiznami,

wrzodziejącym wysiękowym zapaleniem skóry

a także innymi zmianami skórnymi.

•

Po podaniu sulfadiazyny lub sulfasalazyny u psów

mniejszych ras może pojawić się

keratoconjuctivitis sicca.

•

Stosunkowo rzadko zdarza się martwica wątroby i

niedoczynność tarczycy.

•

U świń obserwowano działanie wolotwórcze po

podaniu z paszą sulfadimetoksyny i i ormetoprimu.

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE

•

Po podaniu sulfonamidów występują także reakcje o
charakterze idiosynkrazji-stan zwiekszonej
odczynowości zw. chemiczny w zależności od pacjenta
(niezależne od wysokości dawki) nie mylić z
uczuleniem.

•

Opisano je u psów rasy Doberman pinczer po
zastosowaniu sulfadiazyny.

•

Obserwowano następujące objawy:

zapalenie stawów,

zapalenie kłębuszkowe nerek, ogniskowe
zapalenie siatkówki, zapalenie mięśni, wysypki
skórne.

PRZECIWSKAZANIA



choroby wątroby i nerek,



ciąża



wiek noworodkowy.



stan wyniszczenia organizmu z obniżoną

odpornością



równoległe stosowanie antybiotyków



równoczesne stosowanie leków

metabolizowanych do PABA np. prokainy.



stosowanie u kóz z powodu gatunkowej

nadwrażliwości

•

Nie powinno się stosować sulfonamidów

miejscowo z wyjątkiem leków z tej grupy

przeznaczonych do takiego podawania

DIAMINOPIRYMIDYNY

Diaminopirymidyny to grupa chemioterapeutyków

stosowana łącznie z sulfonamidami

(w stosunku ilościowym 1: 5).

•

Trimetoprim

•

Ormetoprim

•

Bakwiloprim

•

Aditoprim

•

Diawerydyna

•

Pirymetamina

W Polsce z diaminopirymidyn stosuje się tylko

trimetoprim.

•

Trimetoprim, ormetoprim, bakwiloprim i
aditoprim stosowane są w kombinacjach z
sulfonamidami używanymi w infekcjach
bakteryjnych, gdyż wykazują powinowactwo
do reduktazy kwasu dihydrofoliowego
drobnoustrojów.

•

Pirymetamina podawana jest głownie z
sulfonamidami stosowanymi przeciw
pierwotniakom, gdyż wykazuje aktywność
wobec reduktazy kwasu dihydrofoliowego
obecnej u pierwotniaków (głównie kokcydiów)

•

Diaminopirymidyny hamują aktywność
reduktazy kwasu dihydrofolowego,
hamując syntezę kwasu
terahydrofoliowego

•

Skutkiem braku kwasu tetrafoliowego jest
zahamowanie syntezy puryn, a następnie
DNA oraz zahamowanie podziałów
komórkowych, czego wynikiem jest efekt
bakteriostatyczny

•

Trimetoprim i jego pochodne wykazują

działanie bakteriostatyczne i obejmują

nim szerokie spektrum drobnoustrojów

•

Działają na tlenowe bakterie Gram-

dodatnie i ujemne, słabiej na bakterie

beztlenowe.

•

Nie obejmują swym spektrum Mycoplasma

sp., Mycobacterium sp., Chlamydia sp.i

Pseudomonas aeruginosa.

•

Drobnoustroje wykazujące MIC trimetoprimu

≤ 1 µg/ml uważane są za wrażliwe.

•

Oporność bakterii na diaminopirymidyny

wiąże się z podjęciem produkcji reduktazy

niewrażliwej na działanie tych leków.

FARMAKOKINETYKA

Wchłanianie

•

Z przewodu pokarmowego trimetoprim
wchłania się w stopniu dobrym.

Dystrybucja

•

We krwi jako słaba zasada znajduje się
głównie w formie niezdysocjowanej, co
umożliwia łatwe przechodzenie przez błony
komórkowe w procesie biernej dyfuzji.

•

Łączy się w ok. 60% z białkami osocza

FARMAKOKINETYKA

Metabolizm

•

W wątrobie przechodzi częściowo przemiany

metaboliczne głównie oksydację, a następnie

koniugację z kwasem glukuronowym.

•

U przeżuwaczy trimetoprim jest ponadto

bardzo szybko metylowany i ma krótki okres

półtrwania ok. 1 godz.

•

Alternatywą są inne związki.

•

Bakwiloprim ma u bydła okres półtrwania 10

godz., u świń 2-5 godz. natomiast aditoprim - u

bydła 4-7 godz., u świń 8-9 godz. a u koni 9-14 godz.

Wydalanie

•

Trimetoprim i jego metabolity wydalają się przez

nerki

Synergizm hyperaddycyjny

sulfonamidy - diaminopirymidyny

POTENCJONOWANE SULFONAMIDY

Efekt :

1.

wzrost lub przywrócenie wrażliwości
drobnoustrojów na sulfonamidy i
trimetopim.

2. pojawienie się działania bakteriobójczego w

stosunku do wielu drobnoustrojów

3. możliwość zmniejszenia wielkości dawki

DROBNOUSTOJE

u których obserwowano synergizm

hyperaddycyjny

TRIMETOPRIM -SULFONAMIDY

•

Actinomyces

spp.,

•

Bacillus antracis,

•

Bordetella sp.

•

Brucella sp.,

•

Clostridium sp.,

•

Corynebacterium

sp.

•

E. coli,

•

Haemophilus sp.,

•

Klebsiella sp.,

•

Pastereulla sp.

•

Proteus sp.,

•

Salmonella sp.,

•

Staphylococcus
sp.,

•

Streptococcus
sp.

•

Vibrio sp.

CHINOLONY



chinolony I generacji



fluorochinolony

CHINOLONY I GENERACJI

•

kwas nalidyksynowy

•

kwas oksolinowy

•

kwas pipemidowy

• Wąskie spektrum działania – tlenowe

bakterie G-ujemne.

• Podawane doustnie (zwierzęta mięsożerne)

•

Leczenie infekcji dróg moczowych !!!!!!

FLUOROCHINOLONY

FLUMECHINA

-

najstarszy fluorochinolon, wąskie spektrum

działania (bakterie Gram-ujemne)

- cielęta, prosięta, kurczęta, króliki - per os

ENROFLOKSACYNA

- psy, koty - per os, IM

- bydło – IV, IM, SC

- konie - IV

- świnie – IV, SC

- drób - per os



DANOFLOKSACYNA

(Advocin)

- świnie, cielęta - IV, IM,

- kury - per os



DIFLOKSACYNA

(Dicural)

- psy - per os

- kury, indyki - per os



MARBOFLOKSACYNA

(Marbocyl)

- psy, koty - per os, SC, IV

-

bydło, świnie – IM



ORBIFLOKSACYNA

(Orbax)

- psy, koty - per os



SARAFLOKSACYNA

- kury, indyki - per os



IBAFLOKSACYNA

(Ibaflin)

-

psy, koty – per os



PRADOFLOKSACYNA

(Veraflox)

-

psy, koty – per os



NORFLOKSACYNA - Aneks IV

Efekt działania:

BAKTERIOBÓJCZY

Mechanizm działania:

hamowanie aktywności bakteryjnej

gyrazy DNA  enzymu

odpowiedzialnego za prawidłowe

zwijanie nici DNA

•

Bakteriobójcze działanie fluorochinolonów
związane jest z hamowaniem aktywności dwóch
enzymów bakteryjnych biorących udział w
kształtowaniu przestrzennym nici
chromosomalnego DNA :

- topoizomerazy II znanej także pod nazwą

gyrazy DNA oraz

- topoizomerazy IV (głównie u bakterii Gram +)

•

Obie topoizomerazy kontrolując umiejscowienie
(topologię) w komórce bakteryjnej DNA w
chromosomach związane są z takimi procesami
jak:

replikacja, transkrypcja, rekombinacja

czy ekspresja genów.

SPEKTRUM DZIAŁANIA

• szczególnie aktywne wobec tlenowych bakt. G-

ujemnych

(E.coli, Klebsiella, Enterobacter, Pseudomonas

aeruginosa,

Salmonella, Shigella, Pasteurella)

• słabiej działają na bakterie G-dodatnie (zwłaszcza na
paciorkowce)

• działają na patogeny wewnątrzkomórkowe:
Mycoplasma, Brucella, Mycobacterium

•

bakterie beztlenowe są niewrażliwe na
monofluorochinolony, aktywniej działają
fluorochinolony zawierające więcej niż 1 atom fluoru
w cząsteczce np. difloksacyna

EFEKT POANTYBIOTYKOWY (PAE)

•

Zdolność leku do zahamowania wzrostu

bakterii nawet wtedy, gdy stężenie leku spada

poniżej wartości MIC.

• Skuteczność leczenia przeciwbakteryjnego

zależy od uzyskiwanych przejściowo wysokich

stężeń, a nie od utrzymywania w miarę stałych

stężeń w surowicy i tkankach docelowych.

•

Fluorochinolony są chemioterapeutykami

stężeniozależnymi !!!!!!

OPORNOŚĆ DROBNOUSTROJÓW

• ma charakter chromosomalny

•

zmiany we właściwościach bakteryjnej gyrazy

DNA  zmniejszenie powinowactwa leku do

tego enzymu

•

zmniejszenia przepuszczalności błony

komórki

bakteryjnej dla fluorochinolonów

•

czynne “wypompowanie” leku z komórki

• częściowa oporność krzyżowa w obrębie grupy

(zależy od podobieństwa budowy chemicznej

poszczególnych leków)

WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOKINETYCZNE

Wchłanianie:

• bardzo szybkie i dobre, zarówno po podaniu

doustnym, jak i parenteralnym

• biodostępność po podaniu doustnym > 80%

(wyj. przeżuwacze)

Dystrybucja:

• w niewielkim stopniu wiążą się z białkami krwi

• bardzo duża objętość dystrybucji - łatwo i

szybko

przechodzą do tkanek, przez łożysko, do mleka

Metabolizm:

• w wątrobie

• w różnym stopniu dla poszczególnych leków

• głównie utlenianie i sprzęganie z kwasem
glukuronowym

• niektóre metabolity zachowują aktywność
przeciwbakteryjną np. aktywnym metabolitem
enrofloksacyny jest ciprofloksacyna
Wydalanie:

• przede wszystkim z moczem przez nerki

• także z żółcią, przy czym część ulega

ponownemu

wchłonięciu w jelitach

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE

1.

zaburzenia pokarmowe - nudności, wymioty lub

biegunki

2. artropatie u młodych koni, młodych psów i

kotów, które manifestują się głównie

uszkodzeniami

chrząstek stawowych

(pęknięcia, owrzodzenia),

wypływem płynu synowialnego, upośledzeniem

ruchomości stawów. Działanie to opisane głównie po

podaniu enrofloksacyny nie występuje u osobników

starszych tych gatunków oraz u cieląt, świń i drobiu.

3. degeneracje siatkówki u kotów zwłaszcza starszych

prowadząc do odwracalnych lub nieodwracalnych

zaburzeń widzenia, (jest to prawdopodobnie związane

z odkładaniem się tych leków i ich metabolitów w

siatkówce u kotów) Działanie to występuje głównie

enrofloksacynie.

4.

objawy nerwowe pochodzenia centralnego

(ataksje, drgawki, drżenia mięśni, zawroty
głowy niepokój, bezsenność) obserwowane
najczęściej u ludzi lecz także

u koni, psów i

kotów

- po enrofloksacynie.



Prawdopodobnie wynikają one z
antagonistycznego wpływu
fluorochinolonów na receptory GABA-
ergiczne.



Z tego powodu u psów enrofloksacyna może
potęgować objawy padaczki.

5. objawy szoku septycznego u psów zakażonych

Streptococcus canis zwłaszcza przy
równoczesnym użyciu sterydowych lub
niesterydowych leków przeciwzapalnych.

Uważa

się, że spowodowane jest to gwałtowną lizą
komórek bakteryjnych i wyrzutem cytokin

6.

obserwowane tylko u ludzi

- halucynacje,

nadwrażliwość skóry na światło słoneczne,
pęknięcia ścięgna Achilesa, uszkodzenia nerek
(nephritis) po wykrystalizowaniu w moczu
zwłaszcza kwaśnym

7. Możliwości niekorzystnego

wpływu na rozwój organizmów
bardzo młodych

8.

Stosowanie fluorochinolonów nie

jest polecane u samic ciężarnych i
karmiących.

INTERAKCJE

Synergizm:

- antybiotyki -laktamowe

- aminoglikozydy

- antybiotyki polipeptydowe

- metronidazol

Antagonizm:

- antybiotyki makrolidowe

- tetracykliny

- fenikole

- nitrofurany

ZASTOSOWANIE

- infekcje przewodu pokarmowego
- infekcje dróg moczowych
- infekcje dróg rodnych
- infekcje układu oddechowego
- infekcje skóry i tkanek miękkich