Wyróżnia się trzy typy
błonowych receptorów
histaminowych, sprzężonych z
białkiem regulatorowym G:

postsynaptyczne H

1

postsynaptyczne H

2

presynaptyczne H

3

W budowie receptorów H

1

obserwuje się różnice

gatunkowe. W zależności od gatunku receptory
H

1

zbudowane są z różnej liczby aminokwasów

np. u człowieka z 487 aminokwasów, u małpy –
488, wołu – 491 aminokwasów.

Receptory H

1

mają szeroką trzecią

wewnątrzkomórkową pętlę i krótki łańcuch C –
terminalny. Jest to charakterystyczne dla
receptorów mobilizujących jony Ca

2+

i

receptorów hamujących cyklazę adenylową tj.
np. receptory M

2

– muskarynowe. Potwierdza to

fakt, że antagoniści receptorów H

1

wykazują

często aktywność antymuskarynową, ale nie
działają antagonistycznie w stosunku do
receptorów H

2

.

Wiązanie dwusiarczkowe stabilizujące układ
tworzą cząsteczki cysteiny 101 i 181, łączące
1 i 2 pętlę zewnątrzkomórkową.

POSTSYNAPTYCZNY

RECEPTOR

H

1

Homologia pośród różnych receptorów H

1

,

ogólnie przekracza 60%.

Między receptorami H

1

i H

2

homologia jest

rzędu 40%. Pomimo tego przypuszczalnym
miejscem wiązania histaminy przez oba
receptory jest kwas asparaginowy trzeciej
domeny. Ponadto w wiązaniu z histaminą
uczestniczą treonina i asparagina piątej
domeny.

W przypadku receptora H

1

w wiazaniu

histaminy bierze udział:

kwas asparaginowy 108 trzeciej

domeny

kwas asparaginowy 199 piątej domeny

treonina 195 i 204 piątej domeny

Związanie agonisty z receptorami H

1

,

zmienia konformację białka
receptorowego i w konsekwencji
aktywuje białko G(sprzężone z
receptorem w obszarze 2 i 3 pętli
wewnątrzkomórkowej). Białko G
przekazuje sygnał z receptora na układ
enzymatyczny, którym jest fosfolipaza
C (PLC), aktywując ją. Aktywna postać
PLC katalizuje hydrolizę PhIP

2

do

inozynotrifosforanu (IP

3

) i

diacyloglicerolu (DG).

W konsekwencji wzrost stężenia IP

3

wywołuje:
 skurcz mięśni gładkich
 wzmożona przepuszczalność
naczyń; obrzęki
 wzmożone wydzielanie śluzu w
drogach oddechowych
 spadek ciśnienia krwi

IP

3

reaguje ze sprzężonymi receptorami (IP

3r

)

w błonie wewnątrzkomórkowych magazynów
wapnia powodując uwolnienie jonów Ca

2+

do

cytozolu. Uwolnione jony Ca

2+

reagują z

kalmoduliną tworząc razem kompleks, który
pośrednio prowdzi do utworzenia cGMP
(wtórny przenośnik wewnątrzkomórkowych
zmian) zGTP.

Z drugiej strony jony Ca

2+

wywołują

odpowiedź glikogeniczną, która może być
wyjaśniona aktywacją fosforylazy.

Decydującą rolę w przekazywaniu sygnału
ma proteinokanaza C (PKC), która
reguluje różne funkcje i rozwój komórki.

Diacyloglicerol (DG) poprzez ujemne
sprzężenie zwrotne hamuje
fosfolipazę C i prowadzi do
zmniejszenia produkcji IP

3

oraz

redukcji mobilizacji Ca

2+

.

Ponadto ze stymulacją receptora H

1

związany jest napływ
zewnątrzkomórkowych jonów Ca

2+

w wyniku otwarcia kanałów
wapniowych, zależnych od
potencjału i kanałów wapniowych
modulowanych receptorem.

Receptor H jest polipeptydem zbudowanym
z 359 aminokwasów. Jedną transbłonową
hydrofobową -helisę (łańcuch N –

terminalny) tworzy 22 – 25 aminokwasów.
Wiązanie dwusiarczkowe stabilizujące
układ tworzą cząsteczki cysteiny 91 i 174,
łącząc 1 i 2 pętlę zewnątrzkomórkową.

W wiązaniu z histaminą uczestniczy:

kwas asparaginowy 98 trzeciej

domeny

kwas asparaginowy 186 piątej

domeny

treonina 190 piątej domeny

POSTSYNAPTYCZNY
RECEPTOR H

2

Związanie histaminy z receptorem H

2

–

histaminowym powoduje kolejno: zmianę
konformacji białka receptorowego, wskutek
czego zwiększa się jego powinowactwo do
białka G

s

, aktywację cyklazy adenylowej i w

konsekwencji wzrost stężenia cAMP,
pełniącego rolę przekaźnika II rzędu.

cAMP jest odpowiedzialny za aktywację H

+

/K

+

-

ATPazy w cytozolu komórek okładzinowych
żołądka.

W efekcie wzrostu stężenia cAMP
występuje:

zwiększenie wydzielania kwaśnego soku

żołądkowego

zwiększenie sekrecji śluzu w drogach

oddechowych i w żołądku

wzrost częstotliwości i kurczliwości

serca

Selektywnym agonistą receptora H

1

jest

2-(2-pirydylo)etyloamina,
natomiast receptora H

2

dimaprit (2-[3-

(dimetyloamino)propylo]-2-
tiopseudomocznik).

Histamina pobudza zarówno receptory H

1

jak i H

2

, co tłumaczy się możliwością

przybierania przez histaminę różnych form
konformacyjnych.

Presynaptyczne receptory H
zlokalizowane są w zakończeniach
neuronów histaminergicznych
(H-autoreceptory) oraz w
zakończeniach innych neuronów (H-
heteroreceptorów). H-autoreceptory i
H-heteroreceptory obecne są w
licznych ośrodkowych i obwodowych
tkankach.

PRESYNAPTYCZNY
RECEPTOR H

3

Stymulacja presynaptycznych receptorów H

3

w neuronach histaminergicznych prowadzi,
poprzez mechanizm ujemnego sprzężenia
zwrotnego do zmniejszenia syntezy
histaminy z L-histidyny, katalizowanej przez
specyficzną dekarboksylazę histydyny oraz
do hamowania uwalniania histaminy.
Stymulacje presynaptycznych receptorów
innych neuroprzekaźników w neuronach
histaminergicznych – M

1

-muskarynowych,



2

-adrenoreceptorów i receptorów

opiatowych , hamuje uwalnianie histaminy.

W tkankach obwodowych receptory H

3

działające jako heteroreceptory w innych
neuronach, wpływają na neurotransmisję
cholinergiczną, adrenergiczną,
dopaminergiczną, serotoniczną i
peptydoergiczną.

Histamina stymuluje wszystkie podtypy
receptorów histaminowych. Przez
metylowanie histaminy możliwe jest w
poszczególnych przypadkach zwiększenie
selektywności do jednego z trzech podtypów
receptora.



Metylowanie łańcucha w pozycji  i  prowadzi w

zasadzie do wzrostu H

3

-aktywności związków o

odpowiedniej konfiguracji stereochemicznej.



Metylowanie atomu N



zwiększa H

3

i H

2

-aktywność, przy

czym H

3

> H

2

>H

1



Związki z dużym podstawnikiem przy atomie N



są H

3

-

antagonistami.



N



-metylohistamina (główny metabolit histaminy) oraz

N



-metylohistamina są nieaktywne



Metylowanie atomu C2 pierścienia imidazolu prowadzi

do H

1

selektywnych agonistów, jednak o słabszym

działaniu od histaminy



Metylowanie atomu C5 pierścienia prowadzi do H

2

-

selektywnych agonistów

W lecznictwie stosowana jest betahistyna
(2-[2-(metyloamino)etylo]pirydyna).
Pokonuje ona barierę krew-mózg i
wykazuje aktywność H

3

-antagonistyczną.

Stosowana jest w zespole Menier’a.

Potencjalnymi wskazaniami dla ligandów
receptorów H

3

są: bezsenność, zaburzenia

psychiczne, stres migrena, skurcz oskrzeli i
zaburzenia wydzielania kwasu żołądkowego.

Potenjalnymi agonistami receptorów H są (R )-
-metylohistamina,(R,S)-,-

dimetylohistamina, imetit i immipep.

Selektywnymi antagonistami
receptorów H

3

są tioperamid,

clobenpropit.