Leczenie skojarzone nowotworów przewodu pokarmowego - postępy w 2002 roku
dr hab. med. Antoni Czupryna i dr med. Antoni M. Szczepanik
z I Katedry Kliniki Chirurgii Ogólnej i Chirurgii Gastroenterologicznej CM UJ w Krakowie
(Kierownik: prof. dr hab. med. Tadeusz Popiela)
Data utworzenia: 26.06.2003
Ostatnia modyfikacja: 30.04.2007
Opublikowano w Medycyna Praktyczna Chirurgia 2002/05
W chemioterapii systemowej od wielu lat upatrywano możliwości uzupełnienia niedostatków leczenia chirurgicznego. Ze względu na brak spektakularnych wyników chemioterapii łączy się ją również z radio- i immunoterapią, uzyskując w części przypadków poprawę skuteczności leczenia. O tak postrzeganej roli leczenia uzupełniającego świadczy zarówno cytowane już przez nas w ubiegłym roku doniesienie Schwartza, oceniające chemioradioterapię jako element radykalizujący oszczędne usuwanie węzłów chłonnych w raku żołądka, jak i szereg komentarzy zarówno tych publikowanych, jak i prezentowanych na zjazdach. Tymczasem rośnie znaczenie, a za tym liczba prezentowanych badań klinicznych dotyczących neoadiuwantowej chemioterapii. Leczenie systemowe zastosowane w tym modelu pozwala zarówno na zwiększenie resekcyjności nowotworów przewodu pokarmowego, jak i na przesunięcie chorych do niższego stadium zaawansowania w przypadku zmian resekcyjnych, ale zaawansowanych.
Idąc śladem poprzednich opracowań, postaramy się przedstawić aktualne poglądy i informacje dotyczące poszczególnych typów nowotworów.
Rak przełyku
Badacze w wielu ośrodkach zajmujących się rakiem przełyku wyznają pogląd, że najbardziej obiecującą strategią w leczeniu chorych jest przedoperacyjna chemioradioterapia. Kilka spośród przeprowadzonych w ostatnich latach badań klinicznych wykazało też wyższość chemioradioterapii nad samą radioterapią. Jednak wyniki opublikowanych dotąd badań nie udowodniły jednoznacznie poprawy wyników leczenia w grupach chorych poddanych chemioradioterapii przedoperacyjnej z leczonymi wyłącznie operacyjnie w zakresie przeżyć odległych.Często też o ostatecznym doborze metody leczenia skojarzonego decydują warunki danego ośrodka.
Jedną z najistotniejszych tegorocznych publikacji dotyczących skojarzonego leczenia chorych na raka przełyku było doniesienie Medical Research Council Oesophageal Cancer Working Party, w którym porównano grupy chorych leczonych w sposób skojarzony i wyłącznie operowanych. Do badania włączono ogółem 802 chorych, w tym 400 poddano przedoperacyjnej chemioterapii (cisplatyna i 5-fluorouracyl [5-FU]), natomiast radioterapia, chociaż dopuszczona w protokole, nie podlegała randomizacji. Chorzy otrzymywali dwie serie chemioterapii i byli operowani w ciągu 6-8 tygodni od rozpoczęcia leczenia. W grupie leczonych wyłącznie operacyjnie zabieg przeprowadzono jak najszybciej po randomizacji. Ocena histopatologiczna preparatu operacyjnego wykazała znamiennie większy odsetek resekcji radykalnych wśród chorych poddanych chemioterapii. Stwierdzano niższy stopień zaawansowania samego guza i mniejszą liczbę przerzutów w węzłach chłonnych. Chemioterapia nie wpłynęła też na liczbę powikłań pooperacyjnych, która w obydwu grupach była dość duża. Wykazano znamiennie dłuższe średnie przeżycie w grupie chorych po chemioterapii i znamienną poprawę odsetka 5-letnich przeżyć.
Cytowane badanie wzbudziło wiele kontrowersji i opublikowano kilka komentarzy na ten temat. Stwierdzono, że w obydwu grupach była zbyt duża - przez wiele ośrodków nie do zaakceptowania - śmiertelność operacyjna (10%). Wskazano również na niewielką toksyczność zastosowanego modelu chemioterapii w porównaniu z innymi publikowanymi danymi. Zestawiono uzyskane wyniki z wynikami prezentowanymi przez onkologów amerykańskich, którzy stosowali chemioradioterapię bez zabiegu operacyjnego. Uzyskane w grupie 236 chorych wyniki w zakresie 2-letnich przeżyć i średniego czasu przeżycia były w obu badaniach podobne. Zwrócono też uwagę na niedostatki w diagnostyce przedoperacyjnej i dowolność stosowania radioterapii jako czynniki mogące wpływać na ocenę wyników.
Podobnie jak we wzmiankowanym badaniu amerykańskim, definitywną radiochemioterapię stosowali autorzy japońscy w leczeniu chorych na płaskonabłonkowego raka środkowej części przełyku. Uzyskane wyniki (37% przeżyć 2-letnich i 21% 5-letnich) są porównywalne z wynikami poprzednich badań.
Od niedawna pojawiają się także doniesienia oceniające modele leczenia w sekwencji chemioterapia-chemioradioterapia-chirurgia. Spośród publikacji z 2002 roku interesujące wydaje się badanie, w którym ocenia się podawanie paklitakselu w dawce 150 mg/m2 i gemcytabiny w dawce 3000 mg/m2 (dwie dawki w odstępie dwóch tygodni), a po kolejnych dwóch tygodniach wdrożenie typowego schematu chemioradioterapii (cisplatyna i 5-FU + 4000 cGy). Chorzy byli operowani po upływie kolejnych 4-6 tygodni. Przy tak skonstruowanym schemacie leczenia objawy toksyczne były umiarkowane, a u 7 spośród 16 chorych stwierdzono całkowitą lub częściową remisję nowotworu.
Kolejną próbę udoskonalenia typowych schematów chemioterapii przedstawili badacze australijscy, łącząc stosowanie karboplatyny i 5-FU z radioterapią. Stwierdzono podobne do występujących przy schemacie cisplatyna i 5-FU nasilenie objawów toksycznych i ponad 60% odpowiedzi pozytywnych. Badania te będą prawdopodobnie kontynuowane na większą skalę.
Rak żołądka
Niewiele spośród publikowanych w 2002 roku badań dotyczyło chemioterapii adiuwantowej, a więcej - różnych form neoadiuwantowej chemioterapii oraz badań fazy I i II nad nowymi kombinacjami leków. Zjawisko to wydaje się uzasadnione faktem, że w dwóch poprzednich latach publikowano wyniki kilku większych wieloośrodkowych badań nad leczeniem uzupełniającym raka żołądka, jak również tym, że nie odnotowano dotychczas istotnego postępu w tej dziedzinie. Jednak warte odnotowania są opracowania dotyczące immunochemioterapii. Aktualnie w leczeniu chorych na raka żołądka wykorzystuje się nieswoistą immunoterapię, m.in. za pomocą BCG, PSK i OK-432. Jak wynika z metaanalizy sześciu badań z randomizacją obejmujących ponad 1500 chorych, u których zastosowano OK-432 i chemioterapię jako leczenie uzupełniające po resekcji żołądka, u chorych po resekcji radykalnej uzyskiwano znamiennie lepsze przeżycia. Podobne zjawisko obserwowano w badaniach polskich, gdzie u chorych na raka żołądka w III stopniu zaawansowania immunochemioterapia pozwalała na osiągnięcie znamiennie większego odsetka przeżyć 5- i 10-letnich w porównaniu z grupą chorych poddanych wyłącznie chemioterapii i grupą kontrolną.
Badania nad nowymi kombinacjami chemioterapeutyków dotyczą zastosowania taksanów (docetaksel i paklitaksel) w kombinacji z 5-FU, leukoworyną i cisplatyną. Osiągano 28-45% odpowiedzi pozytywnych. Jednak w prezentowanych badaniach brało udział około 30 chorych (w każdym) i trudno na podstawie tych danych wysnuwać daleko idące wnioski Omawiane schematy chemioterapii często wywoływały działania niepożądane, zwłaszcza leukopenię III i IV stopnia.
Od wielu lat kontrowersje budziło zastosowanie w leczeniu chorych na raka żołądka chemioterapii dootrzewnowej. W przypadku makroskopowo stwierdzanego rozsiewu w otrzewnej taki typ chemioterapii nie daje szans na powodzenie. Teoretycznie wskazaniem do wdrożenia tego schematu chemioterapii mógłby być rozsiew w otrzewnej w postaci mikroprzerzutów. Ciekawym głosem w dyskusji są dwa opublikowane w bieżącym roku doniesienia. W pierwszym z nich badano wpływ zastosowania profilaktycznej chemioterapii dootrzewnowej i hipertermii śródoperacyjnej na czas przeżycia, typ wznowy, a także powikłania pooperacyjne. Stwierdzono, że ten rodzaj chemioterapii u chorych bez rozsiewu raka w otrzewnej nie miał wpływu na przebieg choroby. Natomiast w badaniach dotyczących chemioterapii dootrzewnowej u chorych z rozsiewem w otrzewnej wykazano, że największej skuteczności tej formy leczenia można oczekiwać u chorych z minimalnym rozsiewem w otrzewnej. Określono tak grupę chorych, u których komórki nowotworowe można było wykryć za pomocą wysoce czułej metody RT-PCR, a nie wykryto ich za pomocą klasycznego badania cytologicznego.
Od niedawna pojawiają się opinie o potrzebie przeprowadzenia badań nad zastosowaniem przedoperacyjnej chemioterapii u chorych na potencjalnie resekcyjnego, zaawansowanego raka żołądka. Taki pogląd wynika zarówno z umiarkowanego powodzenia chemioterapii adiuwantowej, jak i dobrych wyników chemioterapii przedoperacyjnej u chorych na raka przełyku i wpustu. Na tegorocznym zjeździe American Society of Clinical Oncology zaprezentowano badanie Australasian Gastro- Intestinal Trials Group (AGITG), dotyczące przedoperacyjnej chemioterapii z zastosowaniem cisplatyny, epirubicyny i 5-FU. Chorych poddawano chemioterapii przedoperacyjnej w 3 cyklach. W stosunku do oceny wyjściowej u 19% chorych stwierdzono progresję choroby, przy czym w części przypadków był to rozsiew w otrzewnej, którego wcześniej nie stwierdzano. Badaniem objęto 59 chorych. Aktualnie trwa wieloośrodkowe badanie MAGIC dotyczące m.in. przedoperacyjnej chemioterapii.
W ubiegłym roku sygnalizowaliśmy zainteresowanie chemioterapeutykami doustnymi z ogólnie pojętej grupy 5-FU. Jedynym dostępnym obecnie w Polsce preparatem doustnym jest kapecytabina. Lek ten w naszym kraju jest zarejestrowany do leczenia chorych na raka jelita grubego z przerzutami, ale badania kliniczne prowadzi się również wśród chorych na raka żołądka i trzustki. W badaniach obejmujących chorych na raka żołądka w zaawansowanym stadium odpowiedź pozytywną zaobserwowano u 28% chorych, a objawy toksyczne występowały u około 7% leczonych.
Rak trzustki
Rak trzustki jest ciągle uważany za jeden z najgorzej rokujących nowotworów, co skłania do poszukiwania nowych rozwiązań, głównie w grupie terapii skojarzonych. Pewnym postępem w ostatnich latach było wprowadzenie gemcytabiny, która w monoterapii i w schematach złożonych wykazywała aktywność wobec tego nowotworu. Poza tym gemcytabina została uznana przez Food and Drug Administration (FDA) za standard postępowania w przypadku raka trzustki z przerzutami.
Dlatego większość prezentowanych badań dotyczących skojarzonego leczenia chorych na raka trzustki zawiera w swych schematach gemcytabinę.
W badaniu prowadzonym przez Eastern Cooperative Oncology Group, które objęło 327 chorych porównywano monoterapię gemcytabiną z połączeniem gemcytabiny i 5-FU w leczeniu nieoperacyjnego raka trzustki. Nie stwierdzono różnic w czasie przeżycia i odpowiedzi na leczenie. Profil i nasilenie objawów toksycznych były podobne.[ W badaniu przeprowadzonym we Włoszech oceniano zastosowanie gemcytabiny i epirubicyny u 44 chorych na zaawansowanego raka trzustki. U 28% chorych uzyskano pozytywną odpowiedź na leczenie, a u 44% - poprawę kliniczną. Toksyczność zastosowanego schematu była umiarkowana. Kolejne z publikowanych badań dotyczyło schematu zawierającego gemcytabinę i tamoksyfen. W założeniach wstępnych autorzy powoływali się na prawdopodobnie istniejącą, chociaż niewyjaśnioną hormonozależność raka trzustki. Stwierdzono odsetek odpowiedzi pozytywnych wynoszący około 10%, a poprawę kliniczną - u 59%. Nie porównywano jednak tego schematu leczenia z żadną grupą kontrolną. Wydaje się, że nie ma różnicy pomiędzy wynikami terapii gemcytabiną i tamoksyfenem a publikowanymi danymi na temat monoterapii gemcytabiną.
W dobrze udokumentowanym badaniu obejmującym 107 chorych na zaawansowanego raka trzustki porównano wyniki monoterapii gemcytabiną lub leczenia gemcytabiną i cisplatyną. Stwierdzono, że w grupie, w której wdrożono terapię złożoną, uzyskano większy odsetek odpowiedzi pozytywnych - 9,2% vs 26,4% i znamiennie dłuższy czas wolny od progresji choroby. Autorzy zaproponowali stosowany przez siebie schemat (gemcytabina + cisplatyna) jako standard postępowania w leczeniu chorych na nieoperacyjnego raka trzustki.
W innym badaniu podawano łącznie gemcytabinę z docetakselem 33 chorym na raka trzustki z przerzutami. Stwierdzono 18% odpowiedzi pozytywnych i odsetek rocznych przeżyć wynoszący 29%. Ze względu na skutki uboczne u znaczącej liczby chorych zachodziła konieczność zmniejszenia dawki. Prezentowany schemat nie jest jednak rozwiązaniem terapeutycznym dla chorych z rozsiewem raka trzustki. Opublikowano również wyniki badań klinicznych I fazy zastosowania gemcytabiny i kapecytabiny. Zaobserwowano odpowiedzi pozytywne wśród chorych na raka trzustki z przerzutami i oceniono toksyczność leczenia. Autorzy zapowiadają kolejne fazy badania.
Ze względu na niezadowalające wyniki leczenia skojarzonego, podejmuje się próby uzupełnienia chemioterapii o radioterapię. Jednak, jak przedstawialiśmy to w ubiegłym roku, relacjonując wyniki badania ESPAC1, nie zaprezentowano dotąd dowodów na skuteczność takiego podejścia. Aktualnie analizuje się wyniki stosowania schematów zawierających irynotekan i gemcytabinę oraz 5-FU i mitomycynę C, jednak na razie wykazano jedynie pośrednie dowody na skuteczność takiej terapii. Wśród nowych leków wykorzystywanych w leczeniu chorych na raka trzustki, a wprowadzonych do badań klinicznych, na uwagę zasługuje pemetreksed - nowy antymetabolit tymidyny działający nie tylko na syntazę tymidylową, ale i na niektóre inne enzymy tymidylozależne. Publikowane dane są zachęcające, chociaż jest jeszcze zbyt wcześnie na ocenę przydatności pemetreksedu w leczeniu chorych na raka trzustki.
Rak jelita grubego
Od kilku lat wydawało się, że w przypadku raka jelita grubego dysponujemy standardowymi i sprawdzonymi metodami leczenia. Uznane schematy polegające na podawaniu 5-FU i kwasu folinowego stosowane przez 6 miesięcy od zabiegu zostały zweryfikowane w wielu badaniach obejmujących kilka tysięcy chorych. Weryfikacja przyjętych schematów adiuwantowej chemioterapii trwa w przypadku raka jelita grubego około 10 lat i trudno dzisiaj spodziewać się pełnych opinii na temat zastosowania nowych leków w tym schemacie leczenia. Dlatego chociaż leki, takie jak irynotekan i oksaliplatyna, wykazują jednoznacznie większą niż 5-FU i kwas folinowy aktywność w przypadku zaawansowanego raka jelita grubego, a raltitreksed przy porównywalnej aktywności ma lepszy profil działań niepożądanych, to nie ma jeszcze końcowych doniesień o ich skuteczności w terapii adiuwantowej.
Aktualnie prezentowane są wyniki badań klinicznych łączących irynotekan, oksaliplatynę oraz 5-FU i leukoworynę, czyli leki o potwierdzonym wcześniej działaniu na raka jelita grubego. Obecnie ocena dotyczy doboru właściwego schematu dawkowania. W badaniu przeprowadzonym w Hiszpanii, obejmującym 53 chorych podawano dwie różne dawki irynotekanu (250 lub 300 mg/m2) oraz oksaliplatynę 120 mg/m2, 5-FU 2600 mg/m2 i leukoworynę 500 mg/m2. U chorych, u których dominowały przerzuty w wątrobie, zastosowano wlew dotętniczy (t. wątrobowa) 5-FU i leukoworyny, a u pozostałych - dożylny. Stwierdzono dużą liczbę powikłań u chorych po chemioterapii dotętniczej, a także nasilenie objawów toksycznych w grupie otrzymujących większe dawki irynotekanu. W tej grupie uzyskano prawie 55% odpowiedzi pozytywnych na leczenie. W innym badaniu, stosując te same leki, ale w odrębnym schemacie czasowym i wyłącznie dożylnie, stwierdzono wśród 39 chorych 71% odpowiedzi pozytywnych na leczenie. Najczęstszymi objawami toksycznymi były neutropenia i biegunki. Nie doszło do zgonów związanych z prowadzonym leczeniem.
W ubiegłym roku zwracaliśmy uwagę na częste wykorzystywanie chemioterapeutyków doustnych w przypadku chorych na raka jelita grubego. W 2002 roku opublikowano wyniki kolejnych badań oceniających zastosowanie tych preparatów, zarówno w leczeniu paliatywnym, jak i adiuwantowym. W badaniu obejmującym 380 chorych na raka jelita z przerzutami w wątrobie porównywano wyniki stosowania doustnego preparatu UFT (uracyl + peafur) podawanego z doustną postacią leukoworyny i klasycznego modelu dożylnej chemioterapii (5-FU i leukoworyna). Odnotowano mniejsze działania nieporządane podczas stosowania postaci doustnych leków przy porównywalnych do klasycznej chemioterapii wynikach leczenia. Analogiczne wnioski wyciągnięto na podstawie oceny wyników leczenia 816 chorych poddanych chemioterapii według podobnych schematów.
Nie zaobserwowano poprawy przeżycia chorych, a w grupie leczonych preparatami doustnymi odnotowano znamiennie mniej objawów toksycznych ze strony przewodu pokarmowego. Podjęto również badania nad skojarzeniem oksaliplatyny z UFT u chorych na raka jelita grubego z przerzutami. Uzyskano 12% odpowiedzi pozytywnych, co w porównaniu z wynikami stosowania innych schematów wydaje się skromnym osiągnięciem. Interesującym doniesieniem była ocena UFT w adiuwantowej chemioterapii chorych na raka okrężnicy i odbytnicy w stopniu zaawansowania B lub C. Stwierdzono lepsze, w porównaniu z grupą kontrolną, przeżycia 5-letnie i lepsze zapobieganie wznowie miejscowej. Wspomnianą już wcześniej kapecytabinę stosowano jako chemioterapeutyk "pierwszego rzutu" w raku jelita grubego z przerzutami. Porównywano wyniki leczenia kapecytabiną standardowej chemioterapii 5-FU i leukoworyną. Ogółem badanie objęło ponad 1200 chorych. Podobnie jak w przypadku UFT, stwierdzono lepszą tolerancję przy porównywalnym wyniku leczenia.
Ciekawe wnioski opublikowali autorzy amerykańscy, którzy stosowali liposomalną formę doksorubicyny u chorych poddawanych termoablacji przerzutów w wątrobie za pomocą fal o częstotliwości radiowej. Stwierdzono że chemioterapia zwiększa strefę działania termoablacji. Jednocześnie nie obserwowano, aby sama chemioterapia powodowała zmiany w strukturze przerzutów.
Odrębnym tematem, który chcemy poruszyć jest chemioradioterapia chorych na raka odbytnicy - przedoperacyjna ma za zadanie zmniejszenie ryzyka wznowy miejscowej, a także zmniejszenie guza pierwotnego, co zaobserwowano w wielu badaniach. Odnotowania wymaga również dość dyskusyjne podejście terapeutyczne, w ramach którego w grupie chorych z nisko położonymi guzami odbytnicy, po uzyskaniu całkowitej miejscowej odpowiedzi na chemioradioterapię, odstępowano od operacji. Spośród 10 chorych, u których po chemioradioterapii doszło do całkowitej remisji, u 8 nastąpiła wznowa po upływie 4-8 miesięcy. We wniosku końcowym autorzy doniesienia zrewidowali swoje podejście do problemu i odstąpili od tej ryzykownej metody leczenia.
Nowotwory tkanek podścieliska przewodu pokarmowego
W latach poprzednich w piśmiennictwie nieczęsto omawiano nowotwory tkanek podścieliska przewodu pokarmowego (gastro-intestinal stromal tumours - GIST), głównie z powodu stosunkowo niedawnego ich wyłonienia z grupy mięsaków przewodu pokarmowego. Nowotwory te mogą występować na każdym odcinku przewodu pokarmowego, od przełyku do odbytnicy, najczęściej w żołądku. Wykazują one różny stopień złośliwości, od minimalnego po guzy naciekające i przerzutujące. W przypadku tych ostatnich stwierdzono dużą oporność na chemio- i radioterapię - odsetek odpowiedzi na takie leczenie wynosi około 5%. Średni czas przeżycia chorych na GIST w zaawansowanym stadium wynosi 10-12 miesięcy.
Ze względu na to, że duża część GIST wykazuje aktywność kinazy tyrozynowej (CD117) przeprowadzono badania kliniczne z zastosowaniem imatinibu, leku skierowanego przeciwko tej kinazie. W USA imatinib został zaaprobowany przez FDA do stosowania w leczeniu nieoperacyjnych i przerzutujących GIST wykazujących ekspresję CD117. Decyzja ta oparta była na wynikach badań klinicznych II fazy, w których potwierdzono utrzymujące się remisje z jednoczesną częściową regresją guzów. Obecnie są prowadzone dwa duże badania wieloośrodkowe (europejskie i australijsko-azjatyckie), do których włączono już ponad 900 chorych. Stosowane dawki imatinibu to 400-800 mg dziennie, przy objawach toksycznych o średnim i ciężkim nasileniu występujących u 20-30% chorych. Należy jednak zaznaczyć, że w żadnym z prezentowanych badań nie odnotowano przypadków całkowitej odpowiedzi na leczenie.