Gospodarka Ca, P

Za homeostazę Ca i P odpowiadają hormony (PTH, 1,25(OH)₂D₃, kalcytonina) i narządy (nerki, jelito, kości).

Parathormon jest wydzielany przez gruczoły przytarczyc, reaguje na zmiany stęż. Ca²⁺ we krwi.

Wapń związany (głównie z albuminą) i w kompleksach nie jest aktywny – nie wpływa na sekrecję PTH.

PTH:

- wpływ na transport Pi – hamuje reabsorpcję Pi w nerce, zwiększa reabsorpcję Ca, głównie w cz. dystalnej. H. fosfaturyczny.

- wpływ na kości – wzrost obrotu kostnego, przewaga uwalniania Ca i Pi z kości.

- zwiększa syntezę aktywnej postaci Wit. D₃ (produkowanej przez nerki). działa ona na przewód pokarmowy (zwiększa wchłanianie Ca i Pi) co prowadzi do wzrostu ich stęż. we krwi, aktywuje ich transport. Stymulatory powstawania 1,25(OH)₂D₃: wzrost PTH, spadek Ca i Pi

Transport fosforanu jest sprzężony z transportem sodu.

Kalcytonina – antagonista PTH. Produkowana przez kom. C tarczycy. Zwiększa wbudowywanie Ca, Pi do kości. Podaje się w osteoporozie.

HIPERKALCEMIA

Przyczyny:

1. Pierwotna nadczynnośc przytarczyc

2. choroby nowotworowe

3. tyreotoksykoza (nadczynność tarczycy)

Objawy:

* OUN – zaburzenia orientacji (zmiany przewodnictwa nerwowego), senność, śpiączka

* mięśnie – osłabienie siły mięśni (podwyższenie progu pobudliwości m. szkieletowych)

* pokarmowy – zaparcia, brak łaknienia, nudności (podwyższenie progu pobudliwości m. gładkich)

* nerka – poliuria (niewrażliwość kanalika dystalnego na ADH, zmniejszona reabsorpcja Na i Ca), kamica

* ukł. krążenia – częstoskurcz, niemiarowość serca, nadwrażliwość na naparstnicę, nadciśnienie

Ad. 1: Pierwotna nadczynność tarczycy (PHPT):

Objawy:

- wielomocz, wzmożone pragnienie

- nudności, jadłowstręt, zaparcia

- depresja, zaburzenia snu

- kamica nerkowa

- kalcyfikacja tkanek miękkich (nerki, serce, płuca, trzustka)

- osteoporoza

- wrzody żołądka i dwunastnicy (stymulacja gastryny)

Nadmierna sekrecja PTH:

* nerka

- wzrost reabsorpcji Ca

- wzrost wydalania Pi

- wzrost syntezy 1,25(OH)₂D₃

*kości - wzrost reabsorpcji kości – zwiększona aktywność osteoklastów

*jelita – wzrost wchłaniania Ca

Ad 2: Choroby nowotworowe

Hiperkalcemia bez przerzutów do kości:

Jest efektem sekrecji przez komórki nowotworowe PTH-rp (białko podobne do PTH).

np. rak drobnokomórkowy płuc, Chłonia

Różnice działania	PTH	PTH-rp
stymulacja syntezy 1,25(OH)2D3	+	-
stymulacja jelitowego wchłaniania Ca	+	-
stymulacja reabsorpcji Ca	+	-
stym. reabsorpcji kości	+	+
działanie fosfaturytyczne	+	+
powstaje hiperkalcemia (pierwotny wzrost reabs. jelitowej i nerkowej)	+	-
powstaje hiperkalcemia (pierwotny wzrost reabs. kości	-	+

Hiperkalcemia z przerzutami do kości (LOH):

- nowotwory płuc

- rak piersi

- rak prostaty

Hiperkalcemia powstaje w wyniku osteolitycznego działania:

- interleukiny 1

- TNF

- prostaglandyny

Ad 2: Tyreotoksykoza: Ca↑, PTH↓

Zwiększona sekrecja tyroksyny i trójjodotyroniny

wzrost obrotu kostnego i reabsorpcji kości (indukowana przez tyroksynę i T3), osteopenia.

HIPOKALCEMIA

Przyczyny:

* niski poziom PTH – pierwotna niedoczynność przytarczyc

* wysoki poziom PTH:

- rzekoma niedoczynność przytarczyc (niski Ca, wysoki PTH) – niewrażliwość narządów na PTH

- krzywica i osteomalacja – niedobór Wit. D3

- wtórna nadczynność przytarczyc (przewlekła niewydolność nerek).

Objawy:

* OUN – niepokój, psychozy (obniżony próg pobudliwości komórkowej – nadpobudliwość przewodnictwa nerwowego)

* mięśnie – tężyczka, Skórcze (wzrost pobudliwości)

* krążenia – zmniejszona kurczliwość serca

- spadek ciśnienia

Pierwotna niedoczynność przytarczyc: Ca↓, PTH↓

PTH działa na kom. docelowe różnych narządów, łączy się z receptorami błonowymi, co powoduje aktywację dalszych szlaków.

Może być:

* Niedoczynność przez receptory

- brak lub niedorozwój przytarczyc

- autoimmunizacja

- hipomagnezemia

- choroba popromienna

* części związanej z recept.

- wadliwa budowa PTH

* części poza receptorem – przemiany w kom.

Obniżona sekrecja PTH:

* nerka:

- ↓ reabs. Ca

- ↓ wadalania Pi

- ↓ stymulacji syntezy 1,25(OH)₂D₃

*kości: - ↓ reabsorpcji kości

*jelita:

- ↓ poziom 1,25(OH)₂D₃

­­wchłaniania Ca

* skóra - zwapnienie

Krzywica Ca↓, PTH↑

Hipokalcemia z wysokim PTH

- zaburzenia w budowie kości

- niedobór wit. D₃ lub wapnia w diecie

Przyczyny krzywicy i osteomalacji:

* niedobór D₃/Ca:

- zwiększone zapotrzebowanie na D₃

- niedostateczna ekspozycja na światło

- dieta

* upośledzenie wchłaniania D₃

- resekcja żołądka

- zespoły upośledzenia wchłaniania

* zaburzenia metabolizmu D₃

- przewlekła niewydolnośc nerek lub wątroby

- wrodzony niedobór (hydroksylazy?)

*(inne?):

- zatrucie glinem

- etidronian disodu

- sole fosforu

Krzywica – upośledzona mineralizacja macierzy kostnej podczas wzrostu

Osteomalacja – upośledzona mineralizacja ukształtowanych kości

Objawy:

* krzywica:

- zniekształcone kości

- upośledzenie wzrostu

- osłabienie mięśni

- tężyczka

* osteomalacja:

- bóle

- kruchość kości

- podatność na złamania

- miopatia

Wtórna nadczynność przytarczyc w przewlekłej niewydolności nerek

Stęż. PTH jest 5-10 razy wyższe w nadczynności wtórnej niż pierwotnej.

- hiperfosfatemia

- spadek aktywności (hydroksylazy?) wzrost sekrecji PTH

- hipokalcemia – spadek syntezy 1,25(OH)₂D₃ i wchłaniania Ca w jelicie

- wzrost sekrecji PTH hiperplazja przytarczyc wtórna nadczynność przytarczyc poziom Ca niższy niż pierwotnie

Ca może odkładać się w tkankach

NORMOKALCEMIA

1. Choroba Pageta – chaotyczna budowa kości

Zlokalizowane zaburzenie przebudowy kości przy normalnym lub nieznacznie podwyższonym poziomie wapnia

Etapy:

I: - naciekanie komórek kości przez olbrzymie wielojądrzaste osteoklasty

- zwiększona resorpcja kości

- rozrost naczyń krwionośnych

II: - zwiększona resorpcja kości

- powstanie nieprawidłowej włóknistej tkanki kostnej

III: - zmniejszenie resorpcji kości

- nieprawidłowy rozrost i kształt kości

Cechy zmian:

- asymetria

- wieloogniskowość

- nie przemieszczanie się na sąsiednie kości

Choroba najczęściej obejmuje kości długie kończyn, kości czaszki (zespół podkradania – nadmierne ukrwienie zabiera krew dochodzącą do mózgu), kości twarzy, kości odcinka krzyżowo – lędźwiowego.

2. Osteoporoza:

	Ca w osoczu	PTH w osoczu	wyd. Ca z moczem
Rodzinna hiperkalcemia z hipokalciurią	↑	norma	norma
pierwotna nadczynność przytarczyc	↑	↑	norma / ↑
rodzinna hipokalcemia z hiperkalciurią	↓	norma	↑
pierwotna niedoczynność przytarczyc	↓	↓	↓

Receptor wapniowy uczestniczy w mechanizmie sekrecji PTH

Kalcymimetyki – agoniści receptora wapniowego, naśladują działanie Ca

Typu I :

- kationy nieorganiczne

- poliaminy

działają jak wapń

Typu II:

- fenyloalkiloaminy (NPS R-563/467)

E^C50 – stęż. kalcymimetykówprzy których wewnątrzkomórkowe stęż. Ca osiąga połowę.

Kalcylityki – antagoniści receptora wapniowego, hamują uwalnianie Ca z zasobów wewnątrzkomórkowych, zwiększając sekrecję PDH, np. NPSR2143

kalcymimetyki – pobudzają rec. wapniowe, zmniejszają sekrecję PTH

kalcylityki – blokują rec. Ca, zwiększają sekrecję PTH

Receptor Ca pełni kluczową rolę w procesie sekrecji PTH przez przytarczyce.

Czynniki wpływające na mechanizm osteoblastów:

endokrynne:

- PTH

- Wit. D₃

- kalcytonina

- horm. płciowe

- insulina

parakrynne:

- TGF β1, β2, β3

- IGF’s

- fibroblast GF’s

- prostaglandyny

- interleukina 6

autokrynne:

- TGF β1, β2, β3

- fibroblast GF’s TGF – czynnik wzrostowy

- IGF’s

- prostaglandyny

parakrynne – wydzielane przez komórki docierają do miejsca przeznaczenia

autokrynne – są wydzielane przez kom. na jej własne potrzeby

Parathormon wiąże się z receptorem PTH-1

- rodzina receptorów związana z białkiem G

- GS ↑cAMP (?)

- również ↑PKC, ↑IP3, ↑Ca wewnątrzkom.

↓ stęż. Ca ↓ aktywności CaR przytarczyc ↑sekrecji PTH nreka: ↑ 1,25(OH)₂D₃

↑ reabsorpcji Ca

↑ wydalania Pi

↑ Ca we krwi

↑ sekrecja PTH

Efekt ciągłej obecności podwyższonego PTH:

- wzrost ilości osteoklastów

- wzrost resorpcji kości

- utrata masy kostnej

- zwiększone ryzyko złamań

Efekt chwilowego (pulsowego) wzrostu PTH (iniekcja 1x dziennie):

- wpływa na osteoblasty

- niewielki (lub brak) wpływ na osteoklasty (brak zwiększonej resorpcji kości), bo działa zbyt krótko

- anaboliczny wpływ na kości – kościo(…?)

- podskórne podanie PTH wzrost stęż PTH utrzymujące się 2-4h.

Prowadzi do:

- wzrostu masy kostnej

- wzrostu zawartości kości

- spadek ryzyka złamań kości, szczególnie kręgów

- wzrostu ilości osteoblastów

- wzrostu ilości osteocytów

- spadku apoptozy osteoblastów

Proces tworzenia kości zależy od ilości nowych osteoblastów, ich aktywności, czasu ich życia.

Proces resorpcji kości zależy od ilości osteoklastów, ich aktywności i długości życia.

Spadek estrogenów przyspiesza utratę masy kostnej.

Działanie estrogenów na kości:

* antyresorpcyjne

- ERα i β w osteoblastach – receptory estrogenowe

- ER obezne też w osteoklastach

obecność estrogenów istotna jest też również u mężczyzn

* regulacja ilości osteoklastów:

- drogą zwiększonej apoptozy osteoklastów

- przez zwiększone wytwarzanie osteoprotegeryny

- spadek działania RANKL (przez osteoblasty)

* stymulacja ilości osteoblastów

* hamowanie apoptozy osteoblastów

Nadmierna ciągła sekrecja PTH doprowadza do utraty masy kości (efekt kataboliczny)

Podanie pulsowe egzogennego PTH, lub krótko działającego stymulatora PTH prowadzi do zwiększenia masy kości – efekt anaboliczny.

estrogeny aktywują (??) proces resorpcji kości i wspomagają działanie kalcylityków.

Prawo Wolffa:

Kość ma zdolność do adaptacji (metabolizmu, kształtu, budowy) do warunków w których się znajduje.

1. W jaki sposób kom. kości wyczuwają obciążenie mechaniczne i przekazują ten sygnał?

Kluczową rolę pełnią osteocyty (kom umieszczone w „jamkach” z płynem). Efektem ściśnięcia kości jest przepchnięcie płynu w przeciwną stronę, na skutek czego komórka się odkształca na skutek przyłożonej siły mechanicznej (ciśnienia)

2. Zmiana sygnału mechanicznego na biochemiczny:

Komórki osteocytów wyczówają obciążenie mechaniczne kości przez system integryn, które zmieniają otrzymany sygnał mechaniczny w biochemiczny.

3. Działanie efektów biochemicznych na kom. docelowe

Komórki efektorowe (osteoblasty, osteoklasty) (cośtam) proces tworzenia kości za pomocą mechanizmów w których pośredniczą zwiększone stęż. Ca, wzrost syntezy PGs, NO, hormony PTH i estrogeny.

CHOROBY NEREK

Przez nerkę przepływa 25% rzutu serca. Posiada ok. miliona nefronów. Z kielichów i miedniczek formuje się moczowód.

Część korowa – głównie kłębuszki

Część rdzeniowa – pętle Henlego, cewki zbiorcza.

Cewka proksymalna:

- reabsorpcja 70% filtrowanego Na/H₂O

- reabsorpcja glukozy, aminokwasów, elektrolitów

- sekrecja H⁺ , NH₃, kwasów organicznych.

Pętla Henlego:

- reabsorpcja Na, Cl – 20-30%

Cewka dystalna:

- reabsorpcja Na, H₂O – 5-10%

W ciągu doby nerka filtruje ok. 180l wody.: 98-99% wchłaniana.

Na, wodorowęglany – ok. 90% wtórne wchłanianie

K – 85-95%

mocznik – 40-50%

poliuria > 2000ml/d

oliguria < 500

anuria <100 – bezmocz

Stranguria – silne kurczowe bóle pęcherza moczowego przy oddawaniu moczu (zapalenie pęcherza lub cewki)

Dyzuria – utrudnione oddawanie moczu.

1. Choroby inne niż choroby nerek:

- hemoglobinuria – hemoliza komórek

- mioglobinuria – przy urazach mięśni, oparzeniach – uwalniana jest mioglobina

- immunoglobinuria – w szpiczaku mnogim i inne o podłożu immunologicznym

2. Choroby nerko pochodne:

- glomerulopatie – uszkodzenie kłębuszka

- celopatie – uszkodzenie cewek

- choroba tkanki śródmiąższowej

3. Choroby pozanerkowe

- glikozuria – dyspunkcja kanalika proksymalnego, lub duża ilość glukozy

- osad w moczu – krystalizacja fosforanów przy dużym stężeniu, krwinki białe lub czerwone – ocenia się czy krwinki są świeże (uszkodzenia naczyń, np. kamienie nerkowe), czy nieświeże (uszkodzenie kłębuszka nerkowego). Ocenia się też obecność komórek nabłonkowych – tzw wałeczki – czopują kanaliki i w takiej postaci są wydalane.

- bakteriuria – rodzaj bakterii, jakie infekcje.

Badania biochemiczne – kreatynina, mocznik, K i Pi.

Badania immunologiczne – p/ciała niszczące kłębuszki

CHOROBY NEREK:

↑azotu, mocznika we krwi

↑ stęż. BUN (azot mocznikowy) i kreatyniny w osoczu

Ostre przewlekłe

przednerkowe nerkowe pozanerkowe

Ostra przednerkowa niewydolność:

- sama nerka zdrowa

- przyczyny:

* zmniejszony przepływ krwi przez nerkę

* zaburzenia autoregulacji

Niewydolna nerka jest przeciążona, kora mniej ukrwiona, rdzeń bardzo ukrwiony

Przyczyny zmniejszonego przepływku krwi:

- nagła utrata krwi

- nagłe rozszerzenie naczyń

- choroby serca (zmniejszenie rzutu)

- spadek drożności tętnicy nerkowej

Odpowiedź nerki:

Mechanizm RAA: Powstaje angiotensyna II (obkurcz naczyń, ↑ ciśn. krwi), sekrecja aldosteronu (↑reabsorpcji Na)

Zmniejszenie przepływu krwi powoduje spadek ciśnienia w kapilarach kłębuszka – spadek filtracji kłębuszkowej GFR.

↓PGC(?) powoduje zmniejszenie przepływu w nerkach zmniejszenie reabsorpcji H₂O ↓ilości moczu.

↓GFR ↑stęż. kreatyniny i mocznika wzrost (OH…?)

skutek: zmniejszenie objętości moczu i wydalanego Na.

wzrost osmolalności moczu, prawidłowy osad, podwyższony BUN. Sucha błona śluzowa, zmniejszona jędrność skóry.

Ostra nerkowa niewydolność:

- uszkodzenie cewek

- uszkodzenie śródmiąższowe nerek

- uszkodzene kłębuszków

Przyczyny:

* zaburzenia hemodynamiki nerek (niedrożność, zmniejszony przepływ)

- zespół zmiażdżenia

- rozległe urazy

- wstrząs septyczny duża ilość białek

- przetoczenie niezgodnej krwi

- rozległe oparzenia

- choroba naczyń nerek

* uszkodzenia toksyczne

- leki

- toksyny grzybów

- metale ciężkie

- pestycydy

- promieniowanie

niedokrwienie, obecność toksyn działa toksycznie na komórki nabłonkowe nefronu: dochodzi do zmian przepuszczalności błon i obrzęku komórek. tracą one pewne właściwości, np. nie reabsorbują Na, wzrost przepuszczalności cewek, wzrost ciśn. śródmiąższowego.

Niszczenie komórek cewek powoduje wzrost stęż. adenozyny i zaczopowanie światła cewek.Filtracja nerkowa spada ↓GFR.

Wzrost bun i kreatyny, zmiany w sadzie, obniżona osmolalność.

Gdy niewydolność trwa dłużej, stan zapalny może się przenieść do kom. śródmiąższowych.

Uszkodzenie śródmiąższowe nerek:

Przyczyny:

- długotrwałe niedokrwienie nerek

- infekcje (zapalenie odmiedniczkowe)

- reakcje alergiczne, np. polekowe NLPZ

- toksyny egzo i endogenne

Mechanizm upośledzenia;

* Zaburzenia hemodynamiki nerek, n.in. spadek ukrwienia miąższu, dysfunkcja komórek nabłonka cewki, wzrost przepuszczalności cewek dla moczu pierwotnego, czopowanie cewek (złuszczanie nabłonka) – może prowadzić do obrzęku śródmiąższowego nerki

* Uszkodzenie kłębuszka nerkowego (uszkodzenie endotermium lub podocytów).

Ostre uszkodzenie kłębków:

Przyczyny:

* nieimmunlogiczne:

- cukrzyca

- nadciśnienie

- leki uszkadzające struktury kłębuszka.

* immunologiczne:

- antygeny endogenne

- antygeny egzogenne (bakterie, wirusy)

Kompleksy antygen-p/ciało uszkadzają kłębki.

a) Kompleksy immunologiczne, IgG + element dopełniacza – kompleks krążący

Znajdują się we krwi i naczyniach nerki, przechodzą między podocytami a błona podstawną. Niszczą naczynia powodując przerost komórek. Efekt – naczynia przepuszczają białko, krwinki – uszkodzenie trwałe.

b) p/ciała przeciw błonie podstawnej – powodują uszkodzenie warstwy endotermium, Efekt – zmniejszenie światła naczynia i wzrost przepuszczalności dla białek i krwinek. Skutkuje wzrostem mocznika i kreatyniny we krwi. Objawy: obrzęki, temp, bóle głowy.

*uwarunkowania genetyczne

Ostra pozanerkowa niewydolność nerek:

Najczęściej niedrożność moczowodu, blokada opróżniania pęcherza, np. w przeroście prostaty. Objawy szybko cofają się po usunięciu przyczyny. Nerka nie może wydalać moczu ale sama jest zdrowa.

- wzrost ciśnienia hydrostatycznego w torebce Bowmana

- wzrost ciśnienia wewnątrz cewki

- spadek przesączania i ilości moczu pierwotnego.

- może prowadzić do ostrej mocznicy

Przewlekła niewydolność nerek:

Proces długotrwały, utrata czynnych nefronów.

Przyczyny:

- przewlekłe zapalenie kłębuszka nerkowego

- neuropatia cukrzycowa

- śródmiąższowe przewlekłe zapalenie miedniczek nerkowych

- nefropatia nadciśnieniowa

- zwyrodnienie torbielowe nerek

1. niedomoga nerek – nie daje wyraźnych zmian w badaniach, stopniowa utrata funkcji. GFR 75-50ml/min

2. niewydolność nerek – zmiany przekraczają możliwość utrzymania stanu fizjologicznego GFR 50-25

3. mocznica – nerka przestaje wydalać, wpływa to na funkcje innych narzadów GFR<25

Następstwa mocznicy:

- ustanie czynności wydalniczych

- zaburzenia gospodarki wodono-elektr. i kw-zas.

- upośledzenie czynności wewnątrzwydzielniczych nerek (Wit D₃, EPO)

- uszkodzenie różnych narządów przez toksyny mocznicowe (np. PTH)

Zaburzenia gospodarki wodno-elektr.:

I faza: Dochodzi do częściowej utraty zdolności nerki, zagęszczania moczu, wydala więcej moczu, ADH nie działa

- poliuria

- natriureza

II faza: spadek przesączania kłębkowego i spadek diurezy, zatrucia wodne

- hiponatremia

- hipowolemia

- wzrost ciśnienia – niewydolność serca (lewokomorowa)

Sód:

I faza: niewydolnośc nefronów – nie reabsorbują Na, wzrost natriurezy niezależnie od podaży sodu! Niezalecana dieta niskosodowa.

II faza: zalecana dieta niskosodowa aby zapobiec obrzękom, podwyższeniu ciśnienia, lewokom. niewydolności serca.

Zaburzenia gosp kw-zas.:

- dodatni bilans Na – kwasica metaboliczna, spadek amoniogenezy i retencji HCO₃^-

Skutki:

- zmniejszenie masy kostnej (kości buforują kwasicę)

- hiperkaliemia

- zaburzenia rytmu serca

Zaburzenia gosp. Ca-Pi:

* wzrost stęż. Pi i spadek Ca:

- nadmierna sekrecja PTH

- osteodystrofia – kwasica, upłynnienie Ca₃(PO₄)₂ i jego wytrącanie z różnych tkanek – worek osierdziowy, oko, płuca, nerka.

Efekt obecności mocznicy na ukł:

* sercowo-naczyniowy:

- nadciśnienie

- hiperwolemia

- przerost lewej komory

- zapalenie osierdzia

- niewydolność krążenia

- miażdżyca (kalcyfikacja)

* oddechowy:

- „wodniste płuco” – toksyny mocznicowe, zmiany gospodarki wodno – elektr.

* krwiotwórczy:

- niedokrwistość (niedobór EPO, krwawienia)

* trawienny:

- stany zapalne

- owrzodzenia

- nudności i wymioty

* kostny:

- wtórna nadczynność przytarczyc

* nerwowy:

- polineuropatia, encefalopatia

* wydzielniczy wewn.

- niedoczynnośc przytarczyc

- niedobór EPO i 1,25(OH)2D3

- hiperinsulinemia

- hipogonadyzm