04-10-2012

Podłoże genetyczne zespołu downa. Korelacje genotyp – fenotyp.

Do powstawanie aberracji chromosomowych dochodzi w czasie gametogenezy albo pierwszych podziałów zygoty.

Czynniki zaburzające podziały komórkowe:

• Promieniowanie jonizujące,

• Czynniki chemiczne m.in. benzen i jego pochodne, toluen, jony metali ciężkich działają mutagennie, genotoksycznie

• Hormony niezależnie czy z zewnątrz czy wewnątrz

• Wirusy,

• Inne czynniki fizycznochemiczne

• Pole elektro- magnetyczne

Zespół downa – historia.

Liczbowe aberracje, np. poliploidie - zwielokrotnienie liczby 23, jak mamy 3 x 23 to płód nie ma szans przeżycia, jest zawsze letalna, ale zdarzyło się kilka małych pacjentów żyjących po kilka miesięcy, jest to letalne ale niekoniecznie w łonie matki.

Aberracje strukturalne: zrównoważone i nie zrównoważone. W pierwszych nie ma utraty albo naddatku materiału genetycznego i nie ma zamiany fenotypu, np. inwersja, translokacja, chyba że dojdzie do przerwania ciągłości chromosomu w obrębie genu to źle.

Izochromosom, <ring>, chromosom pierścieniowy.

1866 - pierwszy opis kliniczny - John Langdon Down.

1956 - zidentyfikowanie trisomię chromosomu 21 jako przyczyny zespołu Downa.

Dopiero 90 lat później w latach 50 są pierwsze próby diagnostyki na poziomie genetycznym. Wtedy udało się zidentyfikować małe chromosomy z grupy G dla zespołu Downa. Plamki Bruschfielda – około tęczówki, większość cech znajduje się w okolicach oczu, ale w ten sposób można tylko wstępne rozpoznanie kliniczne postawić, trzeba zrobić badanie genetyczne by stwierdzić na 100%.

Trisomia 21 - przypadek czy dziedziczenie?

Zespół Downa istnieje od momentu powstania gatunku Homo Sapiens, w starożytnej Grecji są rzeźby z twarzami osób z Zespołem Downa.

Cytogenetyka

Klasyczna/wolna/prosta trisomia 21

1. Jednorodna 47XX+21 (95%)

2. Mozaikowa 47XX+21/46XX (1-3%)

Brak prawidłowego rozdziału chromosomów 21 pary w komórkach rozrodczych (1) lub zygocie (2).

Podział materiału genetycznego komórki – anafaza.

Cytogenetyka klasyczna - GTG. Trypsyna wytrawia niektóre miejsca w chromosomach które potem barwnik pokrywa na ciemno.

Trisomia 21 częstość krzywa dwugarbna (bimodalna)

Ryzyko wystąpienia

Rok życia	I dziecko	II dziecko
<35	1/700	1/50
>35	1/50	1/50

Po 35rż rośnie ryzyko urodzenia dziecka z aberracją chromosomową. Oparto te dane z obserwacji rodzin z Zespołem Downa. Kobiety od 35rż wzwyż pod względem genetycznym są kobietami starszymi. I ryzyko jest znacznie większe od początku. Ryzyko zwiększa się z wiekiem.

Przyczyny zwiększenia ryzyka urodzenia dziecka z klasyczną trisomią 21.

<35rż II dziecko:

1. Skłonność do nierozdzielenia się chromosomów (nondysjunkcja),

2. Ukryta mozaika (1-5% komórek, nosiciel nie ma sam objawów, ale jest ryzyko urodzenia chorego dziecka)

3. Mozaika gonadalna – wszystkie komórki organizmu mają prawidłowy kariotyp, a komórki gonad mają zmiany w kariotypie – co drugie dziecko takiej osoby może mieć zespół Downa.

Przyczyny zwiększonego ryzyka urodzenia dziecka z trisomią klasyczną 21

>35rż akumulacja błędów genetycznych w „starej” komórce jajowej; zmniejszona zdolność odrzucania zygot/płodów z +21 po 35rż

ANIA JEST ŚLICZNA :**

Klasyczna trisomia 21 ryzyko dla krewnych II i III stopnia nie większe niż populacyjne, to nie nasila ryzyka, ale dla danej pary rodziców wzrasta z 1/700 do 1/50

Trisomia translokacyjna – 4%

Powstaje de novo, odziedziczona po rodzicu – nosicielu translokacji zrównoważonej chromosomu 21 na innych chromosomach (najczęściej fuzja centryczna = translokacja Robertsonowska z innym chromosomem akrocentrycznym najczęściej 14; translokacja 14 -> 21.

Nosiciel genetyczny - prawie każdy ma szanse na zdrowe dzieci. Jak matka jest nosicielką to ryzyko jest większe, bo matka każdorazowo produkuje jedną komórkę jajową, a u ojca plemników jest dużo.

Ryzyko urodzenia dziecka z trisomią translokacyjną przez rodzica –nosiciela – niezależne od wieku, istnieje ryzyko dla krewnych II i III stopnia - rodzinne nosicielstwo translokacji. Może być translokacja 21 na 21, 1 kopia wolna a druga w postaci translokacji. T rob (21;21) - ryzyko poczęcia - 50%, ryzyko urodzenia - 100% taka osoba nie ma szans na zdrowe dzieci.

Fluorescencyjna hybrydyzacja in situ FISH (z sondami centromerowymi) – to jest tylko ocena centomerów, a nie wiemy co się dzieje z ramionami.

Wykrywanie trisomii 21

Kariotyp konstytucyjny (limfocyty T), liczba analizowanych metafaz 20 ->100

Kariotyp innego listka zarodkowego, badanie molekularne: FISH, PCR.

Region krytyczny zespołu downa 21q22.2 – 21q22.3 - najmniejszy fragment, który jak występuje to będą objawy, czyli jak tego będzie 3x to będzie Zespół Downa.

APP – białko prekursorowe amyloidu, osoby z tym starzeją się tak jakby miał chorobę Alzheimera, bo tutaj są geny odpowiedzialne za choroby nowotworowe.

Metody rutynowe: GTG prążkowa i FISH.

Fenotyp: opóźnienie rozwoju umysłowego i niski wzrost. Zespół cech morfologicznych i funkcjonalnych całego organizmu - fenotyp – wygląd i przebieg procesów metabolicznych.

Charakterystyczne cechy dysmorficzne:

• Skośne ustawienie szpar powiekowych,

• fałd nakątny,

• niska nasada nosa,

• nisko osadzone małżowiny ustne,

• duży pobrużdżony język,

• pojedynczy poprzeczny fałd zgięciowy dłoni,

• krótka szyja,

• spłaszczona potylica.

W 10-15% przypadków rozpoznanie kliniczne zespołu Downa fałszywie dodatnie.

Rozpoznanie zespołu genetycznego jedynie możliwe na podstawie badania genetycznego.

Możliwość rozpoznań fenotypowych (klinicznych) fałszywie dodatnich lub błędnych

Konieczne ustalenie mechanizmu – prosta trisomia czy mozaika -> wpływ na wielkość ryzyka genetycznego

Plany prokreacyjne.

Fenotyp Zespołu Downa

• Wady wrodzone: wada serca (40%), zwężenia przewodu pokarmowego (3%-5%), przepukliny (częste)

• Niedoczynność tarczycy

• Zaburzenia rozwoju cielesno – płciowego. Kobiety mogą być płodne, a mężczyźni bezpłodni. Kobieta z Zespołem Downa może urodzić zdrowe dziecko.

• Przewodzeniowa utrata słuchu

• Zaburzenia narządu wzroku

• Objawy neurologiczne (hipotonia mięśniowa) wszystkie dzieci z tym muszą być skierowane na rehabilitację

• Progeria

• Szybsze starzenie się telomerów, upośledzona naprawa DNA.

• Średnia przeżycia jest krótsza, ale dziś żyją dość długo i jak żyją długo to przeżywają rodziców i co wtedy z takimi Osobami niepełnosprawnymi robić?

• Niska odporność nieswoista – zwiększona aktywność SOD1 rozkład nadtlenków komórek fagocytujących, bo gen dla SOD1 jest na 21 chromosomie; zwiększona dawka białka S100 beta – zwiększone wiązanie cynku – spadek aktywność grasicy, spada chemotaksja neutrofilów

• Niska odporność komórkowa – słaba aktywacja limfocytów T

• Zwiększona podatność na nowotwory białaczki 40x

Ostra białaczka megakarioblastyczna (AMKL) 400x ALE większa podatność na leczenie (inny metabolizm folianów) dodatkowe kopie syntetazy B cystationiny – aktywność araC

Nowotwory narządowe – mniejsza podatność

U takich dzieci stosujmy mniejsze dawki cytostatyków i dzięki temu można ich wyleczać. Organizm reaguje inaczej bo ma inną podatność na choroby, ale na inne choroby można wyleczyć. U ludzi z Zespołem Downa jest mniejsza podatność na nowotwory narządowe, bo na 21 jest dużo genów supresji nowotworowej.

Fenotyp behawioralny, fenotyp zachowania. Są to Osoby ufne, w okresie dojrzewania bywają agresywne.

Leczenie i rehabilitacja.

Nie ma leczenia przyczynowego, leczenie objawowe, rehabilitacja ogólnoustrojowa, wczesne usprawnianie, logopeda. Niektóre reakcje metaboliczne można hamować a inne stymulować, ale to są próby kliniczne.

Niezbędne konsultacje:

• Endokrynolog (niedoczynność tarczycy)

• Okulista,

• Laryngolog (słuch, wiotkość krtani)

• Neurolog,

• Kardiolog, wady serca,

• Ortopeda, (niestabilność kręgów C1 i C2)nie powinny mieć hipoterapii – wstrząsy, przy intubacji nie wolno odchylać głowy.

Dzieci z Zespołem Downa są takie jak inne dzieci, lubią być doceniane, maja uzdolnienia muzyczne.