Hormonalne uwarunkowania cyklu miesiączkowego
dr hab. B. Męczekalski
Cykl miesiączkowy to powtarzające się w określonych odstępach czasu zmiany hormonalne, które zsynchronizowane ze zmianami morfologicznymi i autoparakrynnymi zachodzą u kobiety, przygotowując jej organizm do rozrodu. Czynność hormonalna całej osi podwzgórze-przysadka-jajnik jest skoordynowana, a inicjatorem zmian cyklicznych jest podwzgórze, w którym generują się pulsy GnRH. Komórkami docelowymi dla GnRH są gonadotropy przysadki, które z kolei wydzielają do krwi gonadotropiny działające na jajnik. Pomiędzy gonadotropinami i steroidami jajnika wytwarzają się dodatnie i ujemne sprzężenia zwrotne, które stanowią istotny element regulujący czynność całej osi. Steroidy jajnikowe wpływają również na generator pulsów GnRH. Wiele czynników, pochodzących z różnych źródeł osi podwzgórze-przysadka-jajniki, wpływa na cykl miesiączkowy, nie ulega jednak wątpliwości, że kluczową rolę spełnia tu generator pulsów GnRH. Brak czynności generatora powoduje, że oś podwzgórze-przysadka-jajnik pozostaje nieczynna i cykl nie występuje.
Ważnym, z punktu widzenia rozrodczości, momentem w cyklu jest uwolnienie oocytu z pęcherzyka. Synchronizacja dojrzewania, selekcja dominującego pęcherzyka i jajeczkowanie ma miejsce w jajniku. Jajnik poza tym uczestniczy w kontroli wydzielania gonadotropin i tym samym zapobiega hiperstymulacji, która nie występuje w prawidłowym cyklu miesiączkowym.
Cykl miesiączkowy możemy podzielić na dwie fazy: pomiesiączkową (folikulamą), która kończy się jajeczkowaniem, i przedmiesiączkową (lutealną). FSH pobudza wydzielanie estradiolu, którego przedowulacyjny szczyt jest bezpośrednio odpowiedzialny za przejściowe niewielkie zmniejszenie stężenia FSH. Stosunek LH/FSH w przebiegu fazy pomiesiączkowej ulega stałemu wzrostowi z wyraźną przewagą LH w piku owulacyjnym. Szczyt estradiolu zawsze poprzedza o 8 - 12 godzin pik LH, a także narastanie stężenia progesteronu.
W fazie przedmiesiączkowej cyklu ciałko żółte podejmuje syntezę znacznych ilości progesteronu, utrzymując równocześnie zdolność syntezy estrogenów. Podobnie synteza 17-alfa-hydroksyprogesteronu, którego szczyt wydzielania przypada - tak jak estradiolu - na okres przedowulacyjny, jest w fazie przedmiesiączkowej nadal duża.
Stężenia androgenów: androstendionu i testosteronu w surowicy krwi są względnie stałe i wykazują jedynie pewną tendencję wzrostową w okresie owulacyjnym.
Stężenie prolaktyny w surowicy krwi nie wykazuje tak charakterystycznych zmian jak stężenie gonadotropin w przebiegu cyklu. Jej średnie stężenie jest tylko nieznacznie większe w okresie owulacji i w fazie przedmiesiączkowej w porównaniu z fazą pomiesiączkową.
Skutkiem opisanej "gry hormonalnej" są okresowo powtarzające się zmiany w całym organizmie kobiety, a głównie w narządach płciowych.
Szczególnie interesujące są zmiany w błonie śluzowej macicy (endometrium). W fazie pomiesiączkowej, zwanej w endometrium wzrostową, śluzówka ulega relatywnemu przerostowi, który dotyczy: gruczołów, zrębu i naczyń krwionośnych. Zwiększa się synteza jądrowego DNA i liczba mitoz komórkowych. Proste na początku gruczoły w okresie przed jajeczkowaniem stają siękręte i zwiększa się ich objętość. Endometrium wykazuje strefowe zróżnicowanie w syntezie DNA. Największa synteza występuje w 2/3 górnej części blony śluzowej dna i trzonu, a mniejsza w 1/3 podstawnej części śluzówki rogów i cieśni. Zróżnicowanie wynika z odrębnych funkcji poszczególnych części śluzówki i regionów macicy. W okresie przed jajeczkowaniem w komórkach gruczolów pojawiają się rzęski i mikrowypustki, co świadczy o przygotowaniach do wydzielania. Limfocyty skupiają się w warstwach podstawnych śluzówki. W błonie śluzowej macicy nie występują komórki zawierające immunoglobulinę G, co świadczy ojej sterylności.
Po jajeczkowaniu endometrium szybko przechodzi do kolejnej fazy, zwanej wydzielniczą. Około 16 dnia pojawiają się drobne wakuole w podstawnych częściach komórek gruczołów. W kolejnych dniach zmiany nasilają się. W okolicy podjądrowej występują wakuole zawierające glikogen. Gromadzenie i synteza glikogenu w endometrium, występujące niezależnie od warunków ogólnoustrojowych, jest zjawiskiem unikatowym.
Po 20 dniu cyklu następują istotne zmiany w zrębie endometrium: obrzęk, zwojowanie naczyń spiralnych i zmiany przeddoczesnowe, polegające na transformacji doczesnowej komórek zrębowych. Transformacja prowadzi do powstania dużych komórek, z powiększonym albo z podwójnym jądrem (tetraploidia). Zmiany doczesnowe są pobudzane przez progesteron, czynniki wzrostowe i prostaglandyny. Mogą one również powstać w wyniku działania czynników mechanicznych, elektrycznych i chemicznych.
Przeddoczesnowe komórki są wysoko wyspecjalizowanymi komórkami mezenchymalnymi, odgrywającymi istotną rolę we wczesnym okresie po implantacji. Nieobecność zmian doczesnowych może bowiem spowodować inwazję trofoblastu w głąb mięśniówki. Komórki te mają również właściwości fagocytów, a doczesnowa fagocytoza może zwiększyć reakcję doczesnową endometrium przez usunięcie ze zrębu włókien kolagenowych. Jeżeli nie nastąpi zapłodnienie, opisane komórki, usuwając kolagen, uczestniczą w zmianach miesiączkowych. Między 26 a 27 dniem cyklu zrąb naciekają granulocyty o eozynochłonnej cytoplazmie, zwane również macicznymi granulocytami. Część z nich zawiera ziarnistości bogate w relaksynę.
Jeżeli nie nastąpi zapłodnienie, cykl rozwoju endometrium kończy miesiączka. W okresie ok. 4 dni śluzówka gwałtownie się degeneruje i resztki komórkowe w ok. 50% są usuwane z macicy w ciągu pierwszych 24 godzin miesiączki. Lizosomalne autotrawienie niszczy gruczoły, zrąb i naczynia krwionośne. Tętniczki czynnościowych warstw endometrium nie zawierają elastyny i nie ulegają obkurczeniu, dlatego krwawienie jest kontrolowane przez skurcz tętnic łukowatych w warstwie mięśniowej. W ciągu 2-4 dni miesiączki warstwa czynnościowa stopniowo oddziela się od podstawnej w kierunku od dna do cieśni. Po miesiączce z reszt tkankowych warstwy podstawnej następuje regeneracja endometrium.
U większości kobiet cykl miesiączkowy trwa 25-30 dni. Umownie pierwszy dzień miesiączki traktuje się jako pierwszy dzień cyklu. W typowym, 28-dniowym cyklu fazy po- i przedmiesiączkowa są równe. Ustalono, że w cyklu owulacyjnym długość fazy przedmiesiączkowej jest stała i dlatego czas trwania cale go cyklu zależy od długości trwania fazy pomiesiączkowej. Długość cykli zmienia się z wiekiem. Z końcem lat trzydziestych życia kobiety cykle ulegają skróceniu, w wyniku wzrostu wydzielania FSH i obniżenia inhibin. W okresie przed menopauzą cykl wydłuża się ponownie. Nowsze badania donoszą jednak o skróceniu cyklu u kobiet w okresie przejściowym o ok. 3 dni, co wynika ze skrócenia fazy pomiesiączkowej.