Prof. dr hab. n. med. Krzysztof CHOMICZEWSKI
GENETYKA
(PODSTAWY GENETYKI MEDYCZNEJ)
Wykład 11
Podstawowe pojęcia i definicje
Genetyka (ze starożytnej greki: γένεσις genesis - pochodzenie) jest to nauka o dziedziczności i zmienności organizmów, które są oparte na informacji zawartej w podstawowych jednostkach dziedziczności - genach. Zajmuje się strukturą i funkcjonowaniem wszystkich genów w różnych organizmach. Nowe metody badawcze i obserwacje, poczynione szczególnie w ostatnich 10-20 latach, pomogły zintegrować ten obszar wiedzy w główny nurt nauk biologicznych i medycznych. Genetyka jest ściśle powiązana ze wszystkimi specjalizacjami medycznymi, a znajomość podstawowych zasad i zastosowań genetyki w diagnostyce staje się podstawową częścią współczesnej edukacji medycznej.
Aberracje chromosomowe - zmiany liczby i struktury chromosomów w komórkach somatycznych lub gametach. Mogą być dziedziczone lub powstawać od nowa. Mogą być strukturalne lub liczbowe. Do strukturalnych należą: inwersje (oddzielone części chromosomów zostają odwrócone o 180 o i ponownie włączone do chromosomów), translokacje (przemieszczenie fragmentu z jednego do innego chromosomu), duplikacje (podwojenie odcinka chromosomu), delecje (utrata odcinka chromosomu), insercje (wstawienie fragmentu chromosomu w inne miejsce tego samego chromosomu lub innego chromosomu), chromosomy dicentryczne (zawierają dwa centromery), chromosomy koliste lub pierścieniowe (powstają w wyniku dwóch pęknięć w dystalnych odcinkach obu ramion chromosomu z następowym połączeniem końców chromosomu). Aberracje liczbowe to: aneuploidie (powstają w wyniku zwiększenia lub zmniejszenia diploidalnej liczby chromosomów), poliploidie (zwielokrotniony cały haploidalny zestaw chromosomów).
Allele - różne warianty jednego genu (polimorfizm). Zwykle występuje jeden lub kilka różnych alleli. Cecha warunkowana przez allel dominujący (A) ulega ekspresji niezależnie od drugiego allelu. Cecha uwarunkowana allelem recesywnym (a) ujawnia się tylko u homozygot, u których oba allele są tego typu.
Apoptoza - zaprogramowana śmierć komórki, określenie wielu procesów prowadzących do śmierci komórki w celu wyeliminowania komórek uszkodzonych lub usunięcia komórek prawidłowych zbędnych dla dalszego rozwoju.
Białka - cząsteczki biologiczne zbudowane z dziesiątek, a nawet setek aminokwasów, linearnie ze sobą połączonych w polipeptydy, które z kolei organizowane są w specyficzne, trójwymiarowe struktury, często w kombinacji z innymi polipeptydami. Wszystkie procesy biologiczne są rezultatem reakcji biochemicznych między białkami. Biorą one udział w produkcji prawie wszystkich związków (także innych białek) obecnych w komórkach żywych organizmów. Całość białek zawartych w organizmie nazywana jest proteomem.
Centromer - region chromosomu, do którego przyczepiają się włókna wrzeciona kariokinetrycznego w mitozie i w mejozie; w metafazie widoczny jako przewężenie.
Chromatyda - podłużna podjednostka chromosomu, powstająca w wyniku jego replikacji.
Chromatyna - barwiąca się struktura w jądrze komórkowym w interfazie. Jest to kompleks DNA, histonów (białka podstawowe chromosomów), białek niehistonowych i niewielkich ilości RNA. Euchromatyna jest aktywna genetycznie, wybarwia się jasno podstawowymi barwnikami. Heterochromatyna to bardziej skondensowany region chromosomów, barwi się na kolor ciemniejszy; charakteryzuje się obecnością wysoko powtarzalnych sekwencji i stosunkowo małą zawartością genów.
Chromosom - struktura zawierająca geny, utworzona z chromatyny, widoczna podczas podziału komórkowego w formie nitek lub pałeczek.
Crossing - over - wymiana informacji genetycznej pomiędzy dwoma homologicznymi chromosomami w komórkach somatycznych podczas mitozy a w komórkach rozrodczych w fazie diplotenu podczas pierwszego podziału mejotycznego.
Cykl komórkowy - cykl życiowy komórki składający się z czterech faz: G1 (interfaza), S (synteza DNA), G2 i mitoza. Komórki, które się nie dzielą, pozostają w fazie G0 (spoczynkowej).
DNA ( kwas dezoksyrybonukleinowy) - cząsteczka będąca nośnikiem informacji genetycznej zawartej w liniowej sekwencji trójek nukleotydów. Składa się z podwójnej helisy DNA, która zawiera dwie nici DNA połączone słabymi wiązaniami chemicznymi. Każda z nici DNA zawiera szkielet cukrowo-fosforanowy, w którym do każdej cząsteczki cukru dołączona jest zasada azotowa. W DNA występują 4 różne zasady. Cytozyna (C) i tymina (T) są pirymidynami z pojedynczym pierścieniem azotowym, natomiast adenina (A) i guanina (G) są purynami z dwoma takimi pierścieniami.
Dziedziczenie mendlowskie - dziedziczenie chromosomowe zgodne z prawami Mendla. Prawa Mendla sformułowane zostały przez mnicha z zakonu augustianów - Grzegorza Mendla (1822-1884), który przeprowadził eksperyment krzyżowania grochu na terenie przyklasztornego ogrodu w Brnie W 1866 r. Mendel pisał, że dziedziczność jest oparta na indywidualnych czynnikach, które są niezależne od siebie. Przekazywanie tych czynników następnemu pokoleniu roślin odbywa się w przewidywalnej proporcji. Pierwsze prawo Mendla- segregacja (prawo czystości gamet): dwa allele każdego genu segregują do dwóch różnych komórek rozrodczych (gamet). Drugie prawo Mendla - niezależność (prawo niezależnego dziedziczenia się cech): geny związane z różnymi cechami segregują niezależnie; rodzice heterozygotyczni w jednym locus mogą mieć potomstwo heterozygotyczne lub homozygotyczne, a rodzice heterozygotyczni dla dwóch różnych genów (Aa i Bb) będą mieli potomstwo o kilkunastu różnych genotypach.
Dziedziczenie cytoplazmatyczne - przenoszenie informacji genetycznej znajdującej się w mitochondriach. Ponieważ plemniki nie maja mitochondriów całość mitochondrialnej informacji genetycznej pochodzi od matki.
Eukaryota - rośliny i zwierzęta, które w przeciwieństwie do Prokaryota mają jądro komórkowe zawierające chromosomy ulegające podziałowi w czasie mitozy i mejozy.
Fenotyp - cechy komórki lub organizmu będące wynikiem działania jednego lub większej liczby genów.
Gameta - haploidalna komórka rozrodcza (plemnik i komórka jajowa). U ssaków samce są heterogametyczne (XY), a samice homogametyczne (XX).
Gatunek - naturalna populacja, w której osobniki krzyżują się i dzielą wspólną pulę genów.
Gen - czynnik genetyczny zawierający pojedynczą jednostkę dziedziczenia, jest odcinkiem DNA kodującym syntezę pojedynczego łańcucha polipeptydowego. W zależności od złożoności organizmu liczba jego genów może być niewielka, tak jak w przypadku wirusów czy bakterii (10 genów w małym bakteriofagu lub 4289 genów w Escherichia coli), średnia (6241 genów w drożdżach, 13 601 w Drosophila) lub duża (około 30 000 u człowieka i innych ssaków rozmieszczonych na 23 chromosomach). Geny pełniące takie same lub podobne funkcje w różnych organizmach są identyczne lub podobne strukturalnie i funkcjonalnie. Przyczyną takiego stanu rzeczy był proces ewolucji. Wszystkie żyjące organizmy są powiązane ze sobą ze względu na fakt podobieństwa ich genów. Wszystkie żywe organizmy wypracowały również mechanizmy i systemy komórkowe w celu zachowania pełnej integralności DNA i genów, potrafią rozpoznawać i eliminować zaistniałe błędy (naprawa DNA). Indywidualne różnice genetyczne obecne w prawidłowych cyklach metabolicznych kształtują predyspozycje organizmu do choroby, która jest rezultatem interakcji wielu genów ze specyficznymi czynnikami środowiska zewnętrznego.
Genom - całość materiału genetycznego komórki lub osobnika.
Genomika - nauka zajmująca się analizą struktury i funkcji genomu.
Genotyp - komplet genów danego osobnika, jego ekspresja warunkuje zespół cech organizmu ujawniający się w fenotypie.
Haploidalna komórka -komórka z pojedynczym zestawem chromosomów (gameta).
Haplotyp - kombinacja (blok) alleli w dwóch lub więcej blisko sprzężonych loci genów w chromosomie dziedziczących się razem, np. system zgodności tkankowej HLA.
Heterozygota - osobnik, który ma dwa różne allele w danym locus genu.
Homozygota - osobnik mający identyczne allele w locus określonego genu.
Informacja genetyczna jest komórkowym wzorem, według którego tworzone są w każdej komórce określone białka. Każda jednostka informacji genetycznej nazywana jest genem.
Kariotyp - zestaw chromosomów charakterystyczny dla komórki, organizmu lub gatunku.
Klon - populacja komórek lub organizmów pochodzących od pojedynczej komórki albo jednego przodka, identycznych genetycznie.
Kod genetyczny jest zapisem uniwersalnym i używany jest przez wszystkie żywe komórki oraz wirusy. Każda komórka osoby dorosłej zawiera w swoim jądrze program z trwałą informacją na całe życie. Los każdej komórki determinowany jest mechanizmem kontroli jej podziału i różnicowania się w określone typy komórek, tkanek, wzajemnych interakcji międzykomórkowych oraz właściwego przetwarzania sygnałów zewnątrz- i wewnątrzkomórkowych. Cały ten program komórkowy determinowany jest genetycznie i przekazywany z komórki do obu jej siostrzanych komórek powstałych podczas każdego podziału komórkowego, a także przekazywany z pokolenia na pokolenie przez wyspecjalizowane komórki płciowe (oocyty i plemniki). Każdy z 20 aminokwasów wykorzystywanych przez żywe organizmy kodowany jest przez specyficzne struktury chemiczne, nukleotydy, będące częścią cząsteczki - kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA). Nukleotydy zbudowane są z reszty cukrowej - pentozy (w DNA - dezoksyryboza), co najmniej jednej reszty fosforanowej i zasady azotowej (adenina A, guanidyna G, cytozyna C, tymina T). Kod genetyczny świata ożywionego używa systemu opartego na czterech nukleotydach, których zapis A, C, G, T tworzą pierwsze litery od nazw zasad azotowych.
Kodon - sekwencja trzech nukleotydów (triplet) w łańcuchu DNA lub RNA, kodująca aminokwas lub sygnał kończący sekwencje aminokwasów.
Komórka macierzysta (pnia ang. stem cell ) - komórka zdolna do odnowienia się przez podział, zachowująca możliwość różnicowania podczas cyklu rozwojowego. Można wyróżnić komórki macierzyste pluripotentne i omnipotentne.
Komórka rozrodcza - komórka, która w wyniku podziału mejotycznego (redukcyjnego) staje się gametą.
Komórka somatyczna - każda komórka organizmu, która ulega podziałowi mitotycznemu i nie tworzy gamet.
Locus (genu) - miejsce genu w chromosomie.
Mapa genu - lokalizacja loci genu w chromosomie. Mapa fizyczna określa rzeczywiste loci genów a odległości między nimi podaje się w liczbie par zasad (np. kpz - 1000 par zasad, Mpz - milion par zasad). Mapa genetyczna określa odległość między loci sprzężonymi genetycznie.
Mejoza (podział redukcyjny) - podział jądra komórek rozrodczych, prowadzący do redukcji zestawu chromosomów ze stanu diploidalnego do haploidalnego. Występują dwa podziały mejotyczne, a szczególnie istotna jest profaza pierwszego podziału, składająca się z pięciu faz: leptotenu, zygotenu, pachytenu, diplotenu i diakinezy.
Mitoza - podział jądrowy, do którego dochodzi podczas podziału komórki somatycznej. Składa się z profazy, metafazy, anafazy i telofazy.
mRNA ( ang. messenger RNA) - informacyjny RNA.
Mutacja - trwała zmiana materiału genetycznego. Istnieje wiele typów mutacji. Wśród mutacji genowych można wyróżnić mutacje punktowe, wymianę, utratę lub insercję par zasad w obrębie genu. Występują również mutacje chromosomowe powodujące zmiany struktury chromosomów (patrz: aberracje chromosomowe).
Mutagen - czynnik chemiczny lub fizyczny indukujący mutacje.
Naprawa DNA - naprawa uszkodzeń strukturalnych i funkcjonalnych DNA.
Nukleotyd - pojedyncza jednostka tworząca łańcuch polinukleotydowy, z którego powstaje kwas nukleinowy. Jest estrem fosforanowym i składa się z zasady purynowej lub pirymidynowej, cukru pentozy i grupy fosforanowej.
Nukleozyd - związek zasady purynowej lub pirymidynowej z cukrem (rybozą lub dezoksyrybozą).
Onkogen - sekwencja DNA pochodzenia wirusowego, która indukuje transformację nowotworową komórek po wcześniejszej integracji z genomem komórki.
Para zasad (pz) - w DNA dwie zasady: purynowa i pirymidynowa, ułożone naprzeciwlegle, połączone wiązaniem wodorowym. W podwójnej helisie łańcucha DNA pary tworzą: adenina z tyminą i guanina z cytozyną.
Peptyd - związek dwóch lub większej liczby aminokwasów połączonych wiązaniem peptydowym.
Polimeraza DNA - enzym katalizujący syntezę DNA. Do rozpoczęcia syntezy DNA niezbędna jest obecność startera RNA lub komplementarnej nici DNA.
Poliploidia - obecność więcej niż dwóch kopii genomu haploidalnego, np. trzech (triploidia) lub czterech (tetraploidia). U ludzi triploidia i tetraploidia jest zwykle śmiertelna już w okresie zarodkowym i prowadzi do poronienia samoistnego.
Receptor - białko transbłonowe lub wewnątrzkomórkowe biorące udział w przekazywaniu sygnału komórkowego.
Recesywny - określenie odnoszące się do efektu genetycznego allelu w locus genu, który przejawia się fenotypowo tylko u homozygot.
Rekombinacja - powstawanie nowych układów genów w wyniku crossing-over pomiędzy chromosomami homologicznymi, który ma miejsce podczas mejozy.
Replikacja duplikacja DNA.
RNA ( kwas rybonukleinowy) - łańcuch polinukleotydowy, różniący się od DNA obecnością rybozy zamiast dezoksyrybozy.
Rodzina genów - zespół ewolucyjnie spokrewnionych genów zawierających identyczne lub bardzo podobne niektóre sekwencje kodujące.
Rybosomy - struktury molekularne w komórkach prokariotycznych i eukariotycznych, składają się ze swoistych białek i rybosomalnego RNA w różnych podjednostkach. W rybosomach następuje translacja informacji genetycznej.
Somatyczne - termin określający komórki inne niż komórki rozrodcze.
Telomer - końcowy rejon obu końców chromosomów zawierający specyficzne stałe sekwencje. W prawidłowym cyklu komórkowym telomery skracają się przy każdym podziale mitotycznym. Po całkowitym ich zaniku następuje apoptoza (zaprogramowana śmierć komórki).
Telomeraza - enzym rybonukleoproteinowy, który wiążąc się z telomerami umożliwia dodanie zasady nukleotydowej, tym samym zapobiega skracaniu się telomerów.
Teratogen - czynnik chemiczny lub fizyczny powodujący powstanie zaburzeń rozwoju embrionalnego i wad rozwojowych.
Transgeniczny - określenie organizmu, do którego wprowadzono i trwale włączono sklonowany gen.
Transkrypcja - synteza cząsteczki mRNA, pierwszy etap uwalniania informacji genetycznej zawartej w DNA.
Transkrypt - cząsteczka RNA będąca kopią DNA aktywnego genu.
Translacja - drugi etap przenoszenia informacji genetycznej; sekwencja tripletów w mRNA jest przepisywana na odpowiednią sekwencję aminokwasów w celu uformowania polipeptydu jako produktu genu.
Translokacja - przeniesienie części lub całego chromosomu na inny chromosomu. Translokacja jest zwykle wzajemna i prowadzi do wymiany segmentów chromosomów niehomologicznych.
Triplet - sekwencja trzech nukleotydów tworzących kodon kwasu nukleinowego i stanowiąca kod dla aminokwasu (patrz kodon).
Trisomia - dodatkowy chromosom towarzyszący homologicznej parze chromosomów.
Zygota - nowa, diploidalna komórka, powstała podczas zapłodnienia w wyniku połączenia się dwóch haploidalnych gamet - komórki jajowej i plemnika. Z niej rozwija się zarodek (embrion).
Zygoten - etap profazy podczas pierwszego podziału mejotycznego.
Opracowano na podstawie:
J. R. Bradley, D. R. Johnson, B. R. Pober : Genetyka medyczna, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa, 2009.
G. Drewa, T. Ferenc (red.): Genetyka medyczna. Podręcznik dla studentów, Wyd. Elsevier Urban & Partner, Wrocław, 2011.
E. Passarge: Genetyka - ilustrowany przewodnik, Wyd. Lek. PZWL Warszawa, 2004.
1