Ośrodkowy Układ Nerwowy- 1

Cele nauczania

• Wprowadzenie i powtórzenie informacji o lekach stosowanych w leczeniu zaburzeń OUN: schorzeniach neurodegeneracyjnych; lekach przeciwlękowych i nasennych; lekach stymulujących OUN; lekach przeciwdepresyjnych; oraz stabilizatorach nastroju.

• Omówienie działań niepożądanych leków z tych grup w obrębie oka.

Kluczowa terminologia i leki

• Choroby neurodegeneracyjne

• Karbidopa/ Lewodopa

• Inhibitory MAO - B

• Selegilina

• Inhibitory COMT

• entakapon

• Agonista receptorów dopaminy

• bromokryptyna

• pramipreksol

• inhibitory Acetylocholinoesterazy

• donepezyl

• antagoniści receptorów NMDA

• Memantyna

• Leki przeciwlękowe

• Receptory GABA

• Benzodiazepiny

• Alprazolam

• Klonazepam

• Diazepam

• Lorazepam

• flumazenil (antagonista)

• Buspirone

• Leki nasenne

• Flurazepam

• Temazepam

• Triazolam

• Zolpidem

• Eszopiklon

• (Barbiturany)

• (Fenobarbital)

• (Tiopental)

• Leki stymulujące OUN

• Amfetamina

• Kokaina

• Metylofenidat

• Leki przeciwdepresyjne

• Trójpierścieniowe

• Amitryptylina

• Dezypramina

• Selektywne Inhibitory Wychwytu Zwrotnego Serotoniny (SSRI)

• Fluoksetyna

• Citalopram

• Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny/ norepinefryny

• Wenlafaksyna

• Atypowe leki przeciwdepresyjne

• Bupropion

• Trazodon

• Inhibitory MAO

• Fenelzyna

• Stabilizatory nastroju

• Lit

• Karbamazepina

• Kwas walproinowy

I. Wstęp

II. Neuroprzekaźniki istotne dla OUN

1. Norepinefryna/ Epinefryna

Nastrój (afekt), regulacja ze strony u. autonomicznego

2. Serotonina (skrócona nazwa to 5-HT-1A, 5-HT-3 itp.)

nastrój, czynność przewodu pokarmowego

3. GABA (kwas gamma aminomasłowy) (działanie hamujące)

4. dopamina

poruszanie się - równowaga m. dopaminą a acetylocholiną

5. Glutamat

NMDA (podgrupa receptorów glutamatu) (pobudzanie)

6. Enzymy:

1. Monoaminooksydaza (MAO)

MAO - A - norepinefryna, serotonina

MAO - B - dopamina

2. Katecholotlenometylotransferaza (COMT)

metabolizuje/ powoduje rozkład katecholamin (epinefryna, norepinefryna, dopamina)

3. Leczenie Chorób neurodegeneracyjnych

A. Choroba Parkinsona—zaburzenia poruszania się;

niszczenie neuronów w istocie czarnej mózgu zawierających dopaminę

• Karbidopa/ Lewodopa

(Karbidopa hamuje obwodową dekarboksylazę dopaminy)

Może wywoływać midriazę

• Inhibitory MAO-B (monoaminooksydaza B metabolizuje dopaminę)

(MAO-A metabolizuje norepinefrynę a inhibitory 5-HT stosuje się w przypadku depresji)

• Selegilina

• Inhibitory COMT

COMT rozkłada dopaminę. Hamowanie tego enzymu = podwyższone poziomy dopaminy)

• Entakapon - selektywne odwracalne hamowanie COMT

• Agoniści receptorów dopaminy:

• bromokryptyna

• pramipreksol

2. Choroba Alzheimera (wyłącznie leczenie objawowe)

• inhibitory Acetylocholinoesterazy

• donepezyl

• antagoniści receptorów NMDA

(? możliwe również działanie ochronne w jaskrze - chronią komórki zwojowe siatkówki)

• Memantyna - inhibitor niekonkurencyjny

4. Leki przeciwlękowe/nasenne

A. Leczenie zaburzeń lękowych

Lęk to często zgłaszany objaw w psychiatrii.

- Nieprzyjemne uczucie napięcia, obawy i niepewności

- Strach wydaje się mieć nieustalone źródło.

Objawy: Częstoskurcz, potliwość, drżenie, kołatanie serca.

• Beznodiazepiny są najszerzej stosowanymi lekami przeciwlękowymi.

Może rozwijać się tolerancja i uzależnienie od leków. Odstawienie musi być stopniowe.

• O receptorach GABA i ich podjednostkach

• Benzodiazepiny

Alprazolam	Flurazepam
Chlordiazepoksyd	Okazepam
Klonazepam	Triazolam
Diazepam

• Mechanizm działania:

• Receptor docelowy GABA (kwas gamma aminomasłowy)

• Receptory GABAA (inotropowe)

• Kanał jonów Cl-, złożony z wielu podjednostek, bramkowany ligandem

• Powoduje błyskawiczną hiperpolaryzację błon komórkowych

• Właściwości farmakologiczne

- W niewielkich dawkach zmniejsza lęk selektywnie poprawiając przekaźnictwo GABAergiczne, hamując obwody neuronalne w układzie limbicznym.

• rozkurcz mięśni

• Powoduje rozkurcz mięśni szkieletowych zwiększając czynność hamującą przedsynaptyczną w rdzeniu kręgowym

• amnezja następcza/ przejściowe upośledzenie pamięci

• działanie przeciwdrgawkowe

• działanie sedacyjne/ lek nasenny

Zastosowanie terapeutyczne

• Zaburzenia lękowe

• Nie do łagodzenia zwykłych stresów życia codziennego

• Zastosowanie w silnych długotrwałych lękach przez krótki okres czasu

• Leki krótkodziałające (diazepam)

• Zastosowanie w zaburzeniach lękowych z napadami lęku

Farmakokinetyka

• Wchłanianie i dystrybucja

• Leki lipofilne

• Szybkie i całkowite wchłanianie po podaniu doustnym

• Czas trwania działania:

Długodziałające (1-3 dni), średnio długo działające (10-20 godzin), krótkodziałające (godziny..)

Tolerancja:

Zespół odstawienia:

Działania niepożądane:

Antagoniści benzodiazepin (stosowanie w przypadku przedawkowania):

• flumazenil

inne leki przeciwlękowe (jeden przykład):

• Buspiron (działa na receptory 5HT-1A)

B. Leczenie bezsenności lub leki nasenne

Wiele leków przeciwlękowych wykazuje także działanie nasenne.

• Benzodiazepiny stosowane ze względu na działanie nasenne:

• Flurazepam

• Temazepam

• Triazolam

Leki nasenne nie będące benzodiazepinami

• Zolpidem (działa na podgrupę receptorów benzodiazepin)

• Eszopiklon (jedyny lek skuteczny w leczeniu bezsenności przez okres do 6 m-cy)

• Barbiturany i wodzian chloralu - rzadko stosowane ze względu na dostępność skuteczniejszych i bezpieczniejszych leków.

5. Leki stymulujące OUN

• Amfetamina (ograniczone zastosowanie medyczne)

• Kokaina

• Pomimo nadużywania leku, kokaina nadal jest legalnie stosowana jako środek znieczulający miejscowo do zabiegów w obrębie oka i błon śluzowych.

• Metylofenidat (nazwy handlowe: Ritalin, Concerta)

• Stosowany w farmakoterapii Zespołu Nadpobudliwości Psychoruchowej z Deficytem Uwagi (ADHD).

• Stosowany w leczeniu narkolepsji

6. Leki przeciwdepresyjne

Mechanizmy działania i receptory:

• Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (w tej grupie istnieje szereg leków; wymieniamy tylko dwa)

Wady: wydłużone rozpoczęcie działania (tygodnie) i działanie antycholinergiczne

• Amitryptylina

• Dezypramina

• Selektywne Inhibitory Wychwytu Zwrotnego Serotoniny (SSRI)

Zalety: szybszy początek działania leku, względnie nieliczne działania niepożądane

• Fluoksetyna (nazwy handlowe w Polsce: Prozac, Seronil, Fluoksetyna. Fluoxetin, Bioxetin)

• Citalopram (Celexa)

(Obecnie kontrowersyjna kwestia bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży)

• Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny/ norepinefryny

Działanie oparte na teorii że w mechanizmie depresji uczestniczą zarówno serotonina jak i epinefryna.

• Wenlafaksyna

• Atypowy lek przeciwdepresyjny (nie pasuje do żadnej z kategorii)

• Bupropion

Działa na receptory serotoniny, norepinefryny, i dopaminy.

Stosowany jako lek przeciwdepresyjny (nazwa handlowa: Wellbutrin), ta sama substancja czynna pod inną nazwą handlową znana jako lek wspomagający rzucenie palenia (Zyban)

• Trazodon

Często stosowany jako lek nasenny u pacjentów leczonych także z powodu współistniejącej depresji.

• Inhibitory MAO

• Fenelzyna

Należy ograniczyć podaż tyraminy/ tryptaminy w diecie (sery, wino, produkty sojowe)

• Selegilina (stosowana też w leczeniu choroby Parkinsona)

Lek dostępny jest w postaci systemu transdermalnego (plastry); najniższe dawki stosuje się bezpiecznie bez ograniczeń dietetycznych.

7. Stabilizatory nastroju

• Lit

Należy monitorować podaż płynów — zatrzymanie sodu lub stosowanie diuretyków może zwiększać ryzyko działania toksycznego leku. (Monitoruje się stężenie litu w surowicy).

• Karbamazepina

(wiele interakcji z innymi lekami, możliwość autoindukcji metabolizmu własnego leku)

• Kwas walproinowy

(konieczność monitorowania ze względu na możliwe działanie hepatotoksyczne)

Karbamazepina i kwas walproinowy to leki przeciwpadaczkowe stosowane w zapobieganiu napadom padaczki. Mechanizm ich działania jako stabilizatorów nastroju nie jest w pełni zrozumiany.

VIII. Działania niepożądane w obrębie oka wymienionych leków działających na OUN.

pochodne amfetaminy, kokaina - wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego

barbiturany - zapalenie spojówek, opadanie powieki (ptoza), zanik nerwu wzrokowego

Karbamazepina - widzenie rozmyte

Wodzian chloranu - zapalenie spojówek (starszy lek stosowany jako lek nasenny)

Diazepam - oczopląs

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne - wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego

Strona 6 z 6 Ośrodkowy Układ Nerwowy-1

Carol L. Beck, Pharm.D., Ph.D.

Ośrodkowy Układ Nerwowy- 1 Strona 5 z 6

Carol L. Beck, Pharm.D., Ph.D.

---