ZESTAW 96

1. Biosynteza glikogenu - przebieg, regulacja

(Harper 248-258; Streyer'05 589-596)

1. Wprowadzenie

1. Budowa

1. Polisa­charyd, odgałęzienie (α-l,6)-glikozydowe przypada na 10—18 na (α-l,4)-glikozydowe

2. Miejsce występowania: wątroba(6%) i mięśnie(ok. 1%)

1. W mięśniach jest 3-4x więcej niż w wątrobie

3. Znaczenie:

1. glikogen mięśni jest łatwo dostępnym źród­łem glukozy do glikolizy w sa­mym mięśniu

2. Glikogen wątroby odpowiada za utrzymanie stałego steżenia glukozy we krwi wystarcza ma 12—18 h głodzenia

4. Aminokwasy są przekształacane glikogen:

glikogen (aminokwasy		tłuszcza (aminokwasy	glikogen i tłuszcze (aminokwasy glukogenne
glukogenne)		ketogenne)	i ketogenne}
Ala	Hyp	Leu	Ile
Arg	Met		Lys
Asp	Pro		Phe
Cys	Ser		Trp
Glu	Thr		Tyr
Glv	Val

2. Biosynteza

1. Tworzenie UDPGlc

1. Heksokinaza w mięśniu, glukokinaza w wątrobie fosforyluje Glc do glukozo-6-fosforanu (glikoliza, glukonegeneza)

2. Fosfofruktomutaza, zamienia glukozo-6-fosforan w glukozo-1-fosforan

3. Pirofosforylaza UDPGlc, katalizuje połączenie glukozo-1-fosforanu z UTP

1. Patrz szlak glukuranianowy

2. Łączenie jednostek UDPGlc

1. Primer glikogenowy, utworzony na primerze białkowym glikogeninie

2. Syntaza glikogenowa, katalizuje przyłączenie C₁ UDPGlc do C₄ resztu glukozowej glikogenu, uwalnia się UDP

3. Glikogenina

1. Jest to białko, glukozylowane przez UDPGlc na reszcie Tyr

2. W miesniach szkieletowych, glikogenina jest zwiazana z glikogenem

3. W wątrobie nie jest związana, cz. glikogenu jest więcej niż glikogeniny

4. Rozgałęzienie

1. Amylo[1-4]->[1-6]transglukozydaza, enzym rozgałęziający przenosi cześć łańcucha 1-4 (min. 6 Glukoz) na sąsiedni łańcuch tworząc punkt rozgałęzienia

Rozgałęzienia przyspieszają szybkośc glikogengenezy, zwiększajac ilośc miejsc zdolnych do przyłączenia aUDPGlc

3. Regulacja

1. Regulacja, ogólnie

(Harper 255-256)

1. Antagonistyczne enzymy, syntaza glikogenowa i fosforylzaz glikogenowa są pod kontrolą substratów(allosteryczna) i kontrolą hormonalną.

2. cAMP ↑ => syntaza glikogenowa ↓, fosforylaza ↑

3. cAMP↓ => syntaza glikogenowa↑, fosforylaza ↓

4. kluczem jest cAMP zależna kinaza

5. wielomiejscowa fosforylacja

2. Regulacja, dwieformy syntazy

1. Syntaza a glikogenowa, zdefosforylowana - aktywna

2. Syntaza b glikogenowa, fosforylowana - nieaktywna

3. Regulacja, fosforylacja syntazy a glikogenowej

1. Fosforylacja siedmiu mierjsc (seryny)

2. Bierze udział 6 różnych kinaz

1. Dwie zależne od Ca²⁺/kalmoduliny (jedna to kinaza a fosforylazy)

2. CAMP-zależna kinaza białek

3. Kinaza-3

4. Kinaza-4

5. Kinaza-5

3. Insulina, zwiększa glukozo-6-fosforan

1. Glukozo-6-fosforan stymuluje defosforylacje syntazy glikogenowej

2. Glukozo-6-fosforan aktywuje syntaze glikogenową

4. Regulacja fosforylazy

Ważne dla zrozumienia glikogengenezy jest5 zrozumienie glikogenolizy

1. cAMP

1. Aktywoują:

1. β-adrenomimetyki: adrenalina, noradrenalina

2. glukagon, niezależny receptor glukagonu

2. Hamują

1. Insulina, przez aktywacje enzymu rozkładającego cAMP, fosfodiesterazę

2. Regulacja w mięśniach za pomocą fosforylazy

1. Są dwie formy fosforylazy, odmienne od fosforylzazy wątrobowej

1. Fosforylza a, ufosforylowana i aktywna niezależnei od stężenia AMP

2. Fosforylza b, zdefosforylowana i aktywna tylko przy obecności AMP

2. Fosforylacja następuje poprzez działanie adrenaliny, zwiększa się stężenie cAMP

1. Zwiększone st. cAMP aktywuje cAMP-zależną kinaze białek (nieswoista), ona przy udziale ATP fosforyluje nieaktywną kinazę b fosforylazy (swoista) do kinazy a fosforylazy

2. Kinaza a fosforylazy, fosforyluje fosforylze b do fosforylazy a

5. Choroby

(Harper 257)

2. Lipazy - lokalizacje, mechanizm działania, regulacje

(Harper 827, 829, 339-341, 349-351, 327-328)

1. Lipazy trawienne

1. Lipaza ślinowa i żołądkowa

1. Rozkładają do WKT i 1,2-diacylogliceroli

2. Optymalne pH 3,0-6,0

3. ważne w okresie noworodkowym (l. Trzustkowej jest mało)

4. najważniejsza jest żołądkowa

5. Atakują głównie wiązanie sn-3 triacyloglicerolu

2. Sok trzustkowy

1. Lipaza trzustkowa

1. Działa na granicy faz woda/tłuszcz

2. Hamowanie przez sole kw. Żółciowych

3. Kolipaza zapobiega inaktywacji zakotwiczając lipazę na granicy faz

4. Hydroliza wiązania estrowego pierwszorzędowego - 1 i 3

2. Fosfolipaza A₂

1. Aktywność zależna od Ca²⁺

2. Lipoliza

1. Regulacja

1. Insulina

1. zwiększa syntezę lipazy lipoproteinowej na powierzchni tkanki tłuszczowej

2. Zmniejsza stężenie wolnych kwasó tłuszc. w osoczu i hamuje ich uwalnianie z tk. Tłuszcz

3. Wzmaga lipogeneze, synteze acylogliceroli i nasila utlenainie Glc do CO₂ w szlaku pentazofosforanowym

4. Pobudza pobieranie glukozy prze kom. tk. Tłuszcz. przez GLUT4

5. Wzmaga aktywnośc szeregu enzymów

1. Dehyudrogenazy pirogronianowej

2. Karboksylazy acetylo-CoA

3. Acylotransferazy glicerolo-3-fosforanowej

2. Przyśpieszają uwalnianie WKT i glicerolu (lipolize):

1. Adrenalina

1. Przed pobudzanie syntezy cAMP

2. Noradrenalina

1. Przed pobudzanie syntezy cAMP

3. Glukagon

4. Kortykotropina (ACTH)

5. Melanotropina (MSH)

6. Tyreotropina (TSH)

7. Hormon wzrostu (GH)

8. Wazopresyna

9. Niezbędne są glikokortykosteroidy i hormony tarczycy

1. Glikokortykosterioidy pobudzają transkrypcje genów kaskady cAMP

3. Lipaza lipoproteinowa

1. Lokalizacja:

1. ściana włosowatych naczyń krwionośnych

1. Jest zakotwiczony proeoglikanowym siarczanem heparanu do śródbłonka

2. wykryto go też w sercu, tkance tłuszczowej, śledzionie, płucach, rdzeniu nerki, aorcie, przeponie i gruczole sutkowym (laktacja, oraz w wątrobie noworodków (nie jest aktywny u dorosłych)

2. Mechanizm

1. Niezbędne są fosfolipidy i apoproteina C-II

1. ApoC-II ma miejsce wiązania fosfolipidu, poprzez które wiąże się z lipoproteiną

2. Chylomikrony i VLDL dostarczają substraty i koenzymy

2. Hydroliza następuje gdy przyłączenie ma miejsce w śródbłonku

1. Stopniowo, przez diacyloglicerol, monoacyloglicerol i glicerol

2. Większość kw. Tłuszcz przenika do tkanki

3. l. lipoproteinowa w sercu ma niskie K_m (jest wysycana przy małym stężeniu), t. Tłuszcz ma wysokie K_m

4. Lipaza wątrobowa

1. Ligand dla lipoprotein

2. Uczestniczy w hydrolizie triacyloglicerolu i fosfolipidów

1. Endotelialne komórki wątroby

2. Metabolizm remnantów chylomikronów i HDL

3. Podobna w budowie do lipoproteinowej

5. Lipaza zależna od hormonów

1. Insulina ja hamuje

6. Fosfolipazy

1. Fosfolipaza A₁ i A₂

1. A₁ atakuje wiązanie w pozycji 1

2. A₂ atakuje wiązanie w pozycji 2

3. Występuje w soku trzustkowym i jadzie weża

2. Fosfolipaza B

1. Katalizuje hydrolizę obu wiazań estrowych

3. Fosfolipaza C

1. Katalizuje hydrolizę w pozycji 3, uwalniając diacyloglicerol i ufoforylowaną zasadę

2. Toksyna bakteri

4. Fosfolipaza D

1. Enzym roślinny

2. Zaangażowany w przekazywanie sygnałów u ssaków

3. S-adenozylometionina - udział w metabolizmie

(Harper 432; Streyer'05 652, 676-678)

1. Degradacja metioniny

1. Ulega przekształceniu w bursztynylo-CoA w 9 etapach

1. Adenylacja do S-adenylometioniny (SAM)

2. Demetylacja i deadenylacja, powstaje homocysteina

3. przekształcana w α-ketomaślan

4. oksydacyjna dekarboksylacja, do propionylo-CoA

5. i do bursztynylo-CoA

2. Główne źródło grup metylenowych

1. Mechanizm przenoszenia grupy metylenowej

1. Dodatni ładunek siarki, wymusza włąściwiości elektrofilowe gr. Metylenowej

1. Dzieki wl elektrofilowym możliwe jest przyłączenie do wielu akceptorów (np. DNA u bakterii)

2. Po odłączeniu gr. Metylenowej powstaje S-adenozylohomocysteina, która hydrolizuje do homocysteiny i adenozyny

2. Regeneracja metioniny

1. Syntaza metioninowa(metylotransferaza homocysteinowa), przenosi grupę metylenową z N⁵-metylotetrahydrofolianu na homocysteine

1. Koenzymem jest B₁₂

3. Inne

1. Wydajność przenoszenia grup przez tetrahydrofolian jest mała, by konkurowac z S-adenozylometioniną.

2. Grupa metylenowa używana jest w postaci nienaruszonej jak i po utlenieniu

3. C grupy metylo­wej może utworzyc jednowęglową reszte - łączącą glicynę w procesie syntezy seryny

4. S-adenozylometionina jest prekur­sorem dla 1,3^diaminopropanu

5. części poliamin sperminy i spermidyny

3. Pośrednio, poprzez homocysteinę uczestniczy w syntezie cysteiny, źródło siarki

1. Kondensacja seryny z homocysteiną

1. Z homocysteiny pobierana tylko siarkę, powstaje α-ketomaślan

2. Wysoki poziom homocysteiny towarzyszy chorobom naczyniowym

---