PRZEWLEKLA NIEWYDOLNOŚĆ NEREK
Przez pojęcie przewlekłej niewydolności nerek (pnn.) należy rozumieć chorobę ogólnoustrojową, uwarunkowaną utratą czynnych nefronów, w stopniu nie pozwalającym na utrzymanie homeostazy ogólnoustrojowej. Nasilenie zaburzeń homeostazy zależy od stopnia niewydolności nerek. tj. od liczby czynnych nefronów.
Etiologia.
Przyczyną pnn. są najczęściej: przewlekłe glomerulopatie (> 20'%), nefropatia cukrzycowa (> 20%), nefropatie nadciśnieniowe (> 20%), zwyrodnienie torbielowate nerek (< 10%), rzadziej glomerulopatie w przebiegu chorób układowych (ok. 5%), przewlekle nefropatie śródmiąższowe (ok. 5%) i inne choroby nerek - wrodzone wady rozwojowe dróg moczowych lub wrodzone wady metaboliczne.
U około 10% chorych nie udaje się dokładnie ustalić przyczyny pnn.
Okresy przewlekłej niewydolności nerek.
Dla celów terapeutycznych ważne jest określenie stopnia niewydolności nerek. W piśmiennictwie nefrologicznym przyjął się podział przewlekłej niewydolności nerek na trzy okresy:
Okres I - utajona, przewlekła niewydolność nerek, charakteryzuje się upośledzeniem wydalniczej czynności nerek o ok. 50%. Stężenie kreatyniny w surowicy krwi zwykle nie przekracza 176 mikromol/l (2 mg/dl), stężenia mocznika zaś, kwasu moczowego oraz fosforanów nieorganicznych są prawidłowe. W tym okresie stwierdza się nieznaczne upośledzenie zagęszczenia moczu.
Okres II - wyrównana, przewlekła niewydolność nerek, charakteryzuje się zmniejszeniem przesączania kłębuszkowcgo o więcej niż 50%, lecz mniej niż 70%. W tym okresie stwierdza się wzrost kreatyninemii do 520 mikromol/l. Stężenie innych parametrów wydalniczej czynności nerek oraz jonogram surowicy wykazują jeszcze wartości prawidłowe. W tym okresie stwierdza się zwykle już wyraźne upośledzenie zagęszczania moczu, objawiające się klinicznie wielomoczem.
Okres III - („okres niewyrównanej retencji”) to klinicznie i biochemicznie jawna niewydolność nerek (okres ten jest określany jako niewyrównana przewlekła niewydolność nerek). Stopień nasilenia objawów biochemicznych (retencja ciał azotowych. kwasica metaboliczna, zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej) i klinicznych niewydolności nerek (niedokrwistość, osteodystrofia nerkowa, neuropatia i kardiomiopatia mocznicowa) zależy nic tylko od liczby czynnych jeszcze nefronów, ale również od czasu trwania choroby oraz rodzaju leczenia dietetycznego i farmakologicznego.
Okres IV - charakteryzuje się obrazem klinicznym schyłkowej niewydolności nerek; kończy się śmiercią w razie nierozpoczęcia dializoterapii lub przeprowadzenia przeszczepienia nerki.
Patogeneza obrazu klinicznego pnn.
Jest ona niezwykle złożona i spowodowana współdziałaniem przynajmniej trzech zespołów czynników:
a) zmniejszoną liczbą czynnych nefronów warunkującą upośledzoną czynność wydalniczą nerek (co prowadzi do wzrostu stężenia produktów końcowych przemiany białkowej i purynowej, fosforanów nieorganicznych, '"średnich cząsteczek" i innych substancji),
b) upośledzoną czynnością wewnątrzwydzielniczą [biosynteza erytropoetyny, 1,25(OH)2D, prostaglandyn, czynnika natriuretycznego, kinin] i metaboliczną nerek (zmniejszenie glukoneogenezy),
c) mobilizacją mechanizmów adaptacyjnych, przeciwdziałających zaburzeniom homeostazy ustrojowej.
Upośledzona czynność wydalnicza jest przyczyną retencji w ustroju "jadów mocznicowych", będących głównie produktami biodegradacji białek (np. kwas guanidynooctowy, kwas hipurowy i jego metabolity, glikowane białka). Jady te mogą być przyczyną różnych zaburzeń metabolicznych (nietolerancja węglowodanów, wzrost lipolizy, hiperlipemia) i klinicznych (brak apetytu, nudności, wymioty, encefalopatia, polineuropatia i miopatia, objawy skazy krwotocznej spowodowane dysfunkcją płytek, wzmożona podatność na zakażenia uwarunkowana upośledzoną funkcją limfocytów B i T, przyspieszony rozwój zmian miażdżycowych). Do tych jadów mocznicowych zalicza się również parathormon, którego sekrecja znacznie wzrasta w wyniku upośledzonego wytwarzania 1,25(OH)2D w nerkach i zaburzeń gospodarki wapniowo-fosforanowej, charakteryzującej się, hiperfosfatemią i hipokalcemią. Chociaż wtórna nadczynność przytarczyc w rozpoczynającej się niewydolności nerek jest wyrazem mechanizmu kompensacyjnego, mającego przeciwdziałać hiperfosfatemii i hipokalcemii, to w zaawansowanej pnn. staje się znaczącym ogniwem w patogenezie zespołu mocznicowego.
Patogeneza najważniejszych zaburzeń metabolicznych i objawów klinicznych występujących w pnn.
Zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej.
WODA W miarę zmniejszania się liczby czynnych nefronów stwierdza się postępujące zaburzenie zagęszczania, w dalszej fazie rozcieńczanie moczu. Rozwijająca się poliuria jest spowodowana głównie zwiększonym ładunkiem osmotycznym, docierającym do nefronów oraz opornością cewek nerkowych na wazopresynę. W fazie wielomoczu jego gęstość względna jest zbliżona do gęstości względnej odbiałczonego osocza (izostenuria). Wielomocz występuje wcześniej w nefropatii śródmiąższowej niż w pierwotnej lub wtórnej glomerulopatii. W miarę postępu choroby i zmniejszania przesączania kłębuszkowego ilość wydalonego moczu spada poniżej 21 na dobę. W tej fazie nadmierna podaż wody (w celu rzekomego wymuszenia diurezy) może być przyczyną objawów zatrucia wodnego (nudność, wymioty, obrzęk mózgu, hiponatremia), hiperwolemii, niebezpiecznego wzrostu ciśnienia tętniczego oraz ostrej lewokomorowej niewydolności serca.
SÓD Przez długi czas u chorych z pnn. mogą nie występować zaburzenia gospodarki sodowej, pomimo normalnej podaży sodu w diecie. Jest to spowodowane uruchomieniem mechanizmów adaptacyjnych (wzmożone wydzielanie atriopeptyny sercowej i innych czynników o działaniu natriuretycznym, wytwarzanych w innych narządach) zwiększających natriurezę. Zwiększona natriureza jest następstwem zahamowania resorpcji zwrotnej sodu w cewkach nerkowych. W daleko posuniętej niewydolności nerek, gdy przesączanie kłębuszkowe wynosi zaledwie kilka mililitrów na minutę, nadmierna podaż soli może być przyczyną obrzęków, wzrostu ciśnienia tętniczego trudnego do leczenia farmakologicznego oraz ostrej lewokomorowej niewydolności serca.
Gospodarka wapniowo-fosforanowa.
Upośledzona czynność wydalnicza nerek jest przyczyną hiperfosfatemii. Hiperfosfatemia z kolei jest przyczyną zmniejszenia kalcemii. Hipokalcemia jest uwarunkowana nie tylko hiperfosfatemią, ale również upośledzonym wchłanianiem wapnia z przewodu pokarmowego, spowodowanym niedoborem l ,25(OH)2D. Ten ostatni jest także następstwem hiperfosfatemii, która hamuje biosyntezę- 1,25(OH)2D. Hipokalcemia w pnn. ma najczęściej charakter umiarkowany i bardzo rzadko jest przyczyną objawów tężyczki. Hipokalcemia jest główną przyczyną wtórnej nadczynności przytarczyc u chorych z pnn. Ta ostatnia z kolei jest ważnym ogniwem w patogenezie osteodystrofii nerkowej.
Gospodarka kwasowo-zasadowa.
Kwasica metaboliczna należy do osiowych objawów przewlekłej niewyrównanej niewydolności nerek. Jest spowodowana głównie upośledzoną amoniogenezą, a w znacznie mniejszym stopniu upośledzonym wytwarzaniem kwaśności miareczkowej. U niektórych chorych z pnn. kwasica metaboliczna może być spowodowana upośledzoną resorpcją zwrotną wodorowęglanów przez cewki nerkowe. U takich chorych stwierdza się znaczne zmniejszenie stężenia HCO3 oraz wzrost stężenia H+ w surowicy krwi już przy umiarkowanym zmniejszeniu przesączania kłębuszkowego.
Retencja substancji azotowych.
Należy ona do osiowych objawów pnn. Najlepszym wskaźnikiem stopnia niewydolności nerek jest stężenie kreatyniny we krwi. Klirens nerkowy kreatyniny jest wykorzystywany w praktyce do określenia wielkości przesączania kłębuszkowego. Po przekroczeniu stężenia 440 mikromol/l (5 mg/dl) kreatynina jest wydalana do moczu nie tylko za pomocą przesączania kłębuszkowego, ale również wydzielania przez cewki nerkowe. Dlatego też w przewlekłej niewyrównanej niewydolności nerek klirens kreatyniny nie jest wiernym odzwierciedleniem wielkości przesączania kłębuszkowego. Znacznie gorszym od kreatyninemii wskaźnikiem niewydolności nerek jest stężenie mocznika w surowicy krwi. Jego stężenie w surowicy zależy bowiem nie tylko od wielkości przesączania kłębuszkowego, ale również od takich czynników, jak zawartość białka i kalorii w diecie oraz stopień nasilenia katabolizmu ustrojowego (wzrasta on w stanach gorączkowych, w przebiegu
zakażeń, zaburzeń wodno-elektrolitowych, podawania tetracyklin lub glikokortykosteroidów, przy krwawieniach do przewodu pokarmowego itd.).
Przemiana purynowa.
Wzrost stężenia kwasu moczowego należy do stałych objawów niewyrównanej pnn. Nasilenie hiperurykemii jest zależne nie tylko od stopnia niewydolności nerek, ale również od zawartości puryn w diecie oraz od nasilenia katabolizmu ustrojowego. Znaczna hiperurykemia może być przyczyną ostrego napadu dny.
Przemiana węglowodanowa.
W niewyrównanej pnn. stwierdza się- często umiarkowanie podwyższoną glikemię oraz objawy nietolerancji węglowodanów po doustnym obciążeniu glukozą. Główną przyczyną tych aberracji przemiany węglowodanowej jest oporność tkanek na insulinę oraz wzmożone wydzielanie glukagonu.
Przemiana witaminowa.
Niedobór l ,25(OH)2D należy do klasycznych objawów pnn. Jest spowodowany ubytkiem czynnego miąższu nerkowego. Czasami stwierdza się również wzmożone stężenie karotenu w surowicy krwi oraz niedobór kwasu foliowego, witaminy B6, B12 i C.
Patogeneza zaburzeń funkcji poszczególnych narządów.
W następstwie retencji toksycznych substancji końcowej przemiany białkowej, wypadnięcia endokrynnej czynności nerek oraz uruchomienia mechanizmów kompensacyjnych dochodzi do uszkodzenia funkcji prawie wszystkich narządów. Patogeneza dysfunkcji tych narządów nie została jeszcze w pełni poznana.
Układ sercowo naczyniowy - Nadciśnienie tętnicze jest prawie stałym objawem pnn. Jest spowodowane zarówno hiperwolemią jak i wzmożonym oporem naczyń krwionośnych. Hiperwolemia jest spowodowana retencją sodu i wody przez niewydolne nerki, nadmierny opór zaś naczyń krwionośnych - niedoborem substancji (hormonów) o działaniu wazodylatacyjnym (prostaglandyna PGI2, tlenek azotu) lub (i) nadmierną aktywnością hormonów o działaniu wazokonstrykcyjnym (endotelina l, leukotrieny, angiotensyna II). W następstwie długotrwałego nadciśnienia tętniczego dochodzi do przerostu lewej komory. Zarówno długotrwałe nadciśnienie tętnicze, jak i niewydolność wieńcowa (spowodowana miażdżycą naczyń wieńcowych, uwarunkowana zaburzeniami gospodarki tłuszczowej) mogą być przyczyną objawów niewydolności krążenia. Poważnym powikłaniem mocznicy jest suche i wysiękowe zapalenie osierdzia. Przyczyną wysokiego zapalenia osierdzia ma być odkładanie się soli, wapnia i kwasu moczowego w błonie osierdziowej oraz uszkodzenie śródbłonka naczyń krwionośnych przez toksyny mocznicowe.
Układ oddechowy - Obraz "płuc wodnistych" stwierdza się w schyłkowej niewydolności nerek. Zmiany te spowodowane są oddziaływaniem toksyn mocznicowych zarówno na układ naczyniowy płuc, jak i struktury pęcherzyków płucnych. W ich patogenezie często uczestniczy również przewodnienie chorych oraz niewydolność serca.
Układ krwiotwórczy - Niedokrwistość należy do głównych objawów pnn. Jest ona spowodowana upośledzeniem erytropoezy (jako następstwo niedoboru erytropoetyny nerkowej i być może kwasu foliowego), wtórną nadczynnością przytarczyc (wywołującą osteofibrozę), skróceniem okresu przeżycia erytrocytów (przyczyną skróconego czasu przeżycia erytrocytów może być uszkodzenie struktur błonowych i enzymatycznych erytrocytów przez toksyny mocznicowe) oraz utratą krwi spowodowaną skazą krwotoczną lub krwawiącymi owrzodzeniami przewodu pokarmowego.
Układ hemostazy - Skaza krwotoczna jest stałym objawem zaawansowanej pnn. Jest uwarunkowana defektami płytkowymi,
naczyniowymi oraz osoczowych czynników krzepnięcia (niedobór czynnika II, VII i X).
Układ trawienny - Nudności i wymioty są częstym objawem zaawansowanej pnn. Są spowodowane podrażnieniem odpowiednich ośrodków w o.u.n. oraz zmianami zapalnymi lub licznymi owrzodzeniami błony śluzowej żołądka i jelit wywołanymi przez toksyny mocznicowe.
Układ kostny - Do chwili wprowadzenia przewlekłej dializoterapii bardzo rzadko rozpoznawano osteodystrofię nerkową bowiem chorzy umierali przed pojawieniem się klinicznych objawów ze strony tego układu. Określenie osteodystrofia nerkowa obejmuje zmiany o charakterze osteomalacji, osteofibrozy, osteosklerozy oraz osteoporozy. W powstawaniu zmian kostnych uczestniczą nie tylko wtórna nadczynność przytarczyc, niedobór 1,25(OH)2D, zatrucie glinem, ale również takie czynniki jak kwasica metaboliczna, niedobory pokarmowe, ilościowe i jakościowe, unieruchomienie chorych oraz podawanie niektóry leków (np. heparyny u osób hemodializowanych i glikokortykosteroidów u osób po transplantacji).
Układ nerwowy - Uszkodzenie osłonki mielinowej nerwów przez toksyny mocznicowe może być przyczyną poważnych powikłań nerwowych, przede wszystkim polineuropatii (uszkodzenie nerwów obwodowych) i encefalopatii (niezapalne zmiany mózgowe) mocznicowej. Uszkodzeniu ulega również układ autonomiczny.
Układ wydzielania wewnętrznego - Przewlekła niewydolność nerek charakteryzuje się zmienioną funkcją wielu narządów wewnętrznego wydzielania. Występuje wtórna nadczynność przytarczyc, hiperinsulinemia oraz niedobór erytropoetyny nerkowej i 1,25(OH)2D. Należy też wymienić hiperprolaktynemię i hiperendorfinizm, wzmożoną sekrecję somatotropiny, zwiększoną konwersję T4 w rT3 ("zespół niskiego T"), zwiększone stężenie w surowicy krwi kalcytoniny, gastryny i glukagonu, upośledzenie
funkcji endokrynnej gonad (hipogonadyzm).
Układ immunologiczny - W pnn. stwierdza się defekt odporności zarówno komórkowozależnej, jak i humoralnej. Ma on być spowodowany toksynami mocznicowymi, działającymi na limfocyty T i B. Defekt immunologiczny tłumaczy zwiększoną podatność chorych na mocznicę, na różnego rodzaju zakażenia bakteryjne i wirusowe.
Obraz kliniczny pnn.
Zależy on od stopnia upośledzenia sprawności wydalniczej nerek, rodzaju i dynamiki patologii nerkowej oraz od ewentualnej obecności nadciśnienia tętniczego, zakażenia, wymiotów i biegunek. Te czynniki mogą przyspieszyć zanik funkcji wydalniczej nerek. Nie stwierdza się ścisłej równoległości pomiędzy zaawansowaniem zmian metabolicznych a obrazem klinicznym pnn. Nierzadko lekarz jest zaskoczony dysproporcją pomiędzy względnie dobrym stanem klinicznym chorego a wynikami oznaczenia kreatyninemii, wskazującymi na daleko zaawansowany zanik miąższu nerkowego. Przyczyny tego zjawiska dotychczas nie wyjaśniono.
Przebieg kliniczny pnn.
Kształtuje się bardzo różnie; może trwać od kilku miesięcy do kilku, a nawet kilkunastu lub kilkudziesięciu lat. Po pewnym okresie trwania choroba wchodzi w fazę objawiającą się klinicznie jako mocznica przewlekła
Objawy kliniczne przewlekłej mocznicy (wg A. Manitiusa):
l. Objawy ogólne: osłabienie, uczucie zmęczenia, cechy niedożywienia lub wyniszczenia, zaburzenia ilości oddawanego moczu (wielomocz, skąpomocz), zaburzenia nawodnienia (obrzęki, odwodnienie), hipotermia
2. Objawy skórne: suchość, bladość, hiperpigmentacja, świąd, zadrapania, wybroczyny, sińce
3. Objawy ze strony przewodu pokarmowego: niesmak w ustach, jadłowstręt, nudności, wymioty, "zapach mocznicowy" z ust, zapalenie błony śluzowej całego przewodu pokarmowego, bóle brzucha, krwawienie z przewodu pokarmowego, niedrożność jelit, zapalenie trzustki
4, Objawy psychiczne: depresja, niepokój, psychozy
5. Objawy neurologiczne: bóle głowy, zaburzenia snu, drżenie mięśniowe, trzepotanie metaboliczne, drgawki, śpiączka, polineuropatia obwodowa (parestezje, "zespół niespokojnych nóg", bolesne kurcze mięśniowe, porażenia, osłabienie lub zniesienie odruchów ścięgnistych), upośledzenie słuchu
6. Objawy oczne: zaburzenia widzenia, wytrzeszcz gałek ocznych, "zespół czerwonych oczu", oczopląs
7. Objawy ze strony układu krążenia: nadciśnienie tętnicze, niewydolność krążenia lewo i prawokomorowa, kardiomiopatia, zapalenie osierdzia
8. Objawy ze strony układu oddechowego: "płuco mocznicowe", zapalenie opłucnej, oddech Kussmaula
9. Objawy hematologiczne: cechy niedokrwistości, skaza krwotoczna
10, Objawy ze strony układu ruchu: bóle kostne i stawowe, rzekoma dna, osłabienie i zaniki mięśni
11. Zaburzenia płciowe: osłabiony popęd płciowy, impotencja, zaburzenia miesiączkowania, niepłodność
Progresja choroby zależy od wielu czynników, wśród czynników przyspieszających zanik miąższu nerkowego należy wymienić nadciśnienie tętnicze, stany hipo i hiperwolemii, znaczną kwasicę metaboliczną, zakażenia, stresy fizyczne (zabieg operacyjny), leki nefrotoksyczne, zaburzenia metaboliczne (hiperlipemia, hiperurykemia), znaczny białkomocz oraz podawanie diety bogato białkowej.
Zachowanie się wskaźników zaburzeń metabolicznych w mocznicy prawdziwej to: znaczny wzrost stężenia kreatyniny, mocznika, azotu pozabiałkowego, kwasu moczowego i nieorganicznych fosforanów w surowicy krwi; hipokalcemia, wzrost aktywności fosfatazy zasadowej, zmniejszone stężenie wodorowęglanów oraz wzrost stężenia jonów wodorowych, triglicerydów i frakcji VLDL. Z reguły występuje również znaczna niedokrwistość, czasem wzrost liczby krwinek białych. Mocz jest wodo jasny i wykazuje gęstość względną 1009-1012. W schyłkowej niewydolności nerek osad moczu może wykazać tylko niewielkie zmiany (nikły krwinkomocz, niewielka liczba krwinek białych i wałeczków czerwonokrwinkowych lub ziarnistych). Białkomocz jest zwykle niewielki lub nawet śladowy (z wyjątkiem skrobiawicy nerek).
W badaniu radiograficznym kości stwierdza się zwykle objawy osteodystrofii nerkowej. W zależności od przyczyny pnn. USG lub TK wykazują nerki małe (w przewlekłych glomerulopatiach lub przewlekłych chorobach śródmiąższowych nerek) lub normalnej wielkości (w skrobiawicy nerek), lub też nerki wielotorbielowate. Urografia przy kreatyninemii wyższej od 3 mg/dl jest przeciwwskazana, ze względu na nefrotoksyczność środków cieniujących.
Diagnostyka różnicowa.
Odróżnienie przewlekłej mocznicy od ostrej niewydolności nerek jest najczęściej łatwe na podstawie wywiadów, USG nerek (w ostrej niewydolności nerek nie ma ubytku miąższu nerek) oraz obrazu klinicznego (brak objawów skórnych, niedokrwistości, objawów przewlekłego nadciśnienia tętniczego w ostrej niewydolności nerek).
Rokowanie w pnn.
Musi być bardzo ostrożne. Powinno uwzględniać nie tylko rodzaj i aktywność istniejącej patologii nerkowej oraz stan czynnościowy innych narządów. Przebieg choroby zależy bowiem również od dodatkowych czynników (zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej i kwasowo-zasadowej, niewydolność krążenia, nadciśnienie tętnicze, zakażenia i inne stany zwiększające katabolizm), które w istotnym stopniu pogarszają czynność nerek i tym samym rokowanie.
Rokowanie w przewlekłej wyrównanej niewydolności nerek musi być bardzo ostrożne, natomiast w mocznicy pełno objawowej jest zawsze poważne. Dotyczy to szczególnie chorych, którym nie można zaoferować długotrwałej dializoterapii.