STRATEGIE POSZUKIWAŃ PROWADZĄCE DO NOWYCH LEKÓW

1. Otrzymywanie nowych leków w oparciu o modyfikację istniejących leków

-w oparciu o podst. str. leku firmy wprowadzają inne leki o takim samym lub b. podobnym działaniu korzystając z postępu biologii molekularnej i techniki komputerowej- kaptopril

-firma wprowadzając lek na rynek ma największy zysk, potem wprowadza leki o podobnym szkielecie

-właściwości biologiczne nie są związane tylko z 1 strukturą, są charakt. dla całej grupy

-leki powstałe w oparciu o modyfikację kaptoprilu: analapril, ramiprilperindopril, cilazapril, delapril, lisinopril

-nie prowadzi to do wytworzenia nowych struktur- metoda wtórna, nie wnosi nic nowego

- otrzymuje się leki o lepszej biodostępności, mniejszej tox. i mniejszej ilości efektów ubocznych

- wprow. modyfikacji przez usztywnienie cząst. (brak swobody rotacji), wprowadzenie nowych podstawników

2. Systematyczny skrining naturalnych i syntetycznych związków (badanie wł. biol. tych zw.)

a. EKSTENSYWNY SKRINING

-jedna z metod prowadząca do powstania nowych związków

- służy do poszukiwania związku o określonych właściwościach

- mamy najczęściej jedną klasę związków (mało związków, podobnych strukturalnie) i testujemy ją na wielu modelach eksperymentalnych

- prowadzimy rozległe badania na centralnym ukł. nerwowym, oddechowym, krwionośnym, trawiennym, chorobach płuc, antybakteryjnie

-na tej podstawie wykryto związki wywodzące się z fenotiazyny, u których wykryto najpierw działanie antyhistaminowe, a potem neuroleptyczne

b. WYRYWKOWY SKRINING

- jest jedną ze strategii prowadzących do powstawania nowych leków

- dotyczy zw. naturalnych i syntetycznych

- polega na badaniu wielu klas zw.(kilka tys. pozycji) na ograniczonej liczbie modeli eksperymentalnych np. na jednym modelu biologicznym np. poszukiwania leku p. malarycznego

- szukamy który lek będzie działał na daną chorobę

- badania te obejmują badania in vivo i in vitro, pomiar inhibicji enzymów, pomiary aktywności na wyizolowanych tkankach lub hodowlach komórkowych

-przy pomocy tej metody powstały np. Taxol- lek p-nowotworowy, wyizolowany z cisu amerykańskiego( lata 90-te- synteza kombinatoryczna), Zopiclone- wł. antybakteryjne, wiele antybiotyków- ta droga się wyczerpała- powstały drobnoustroje całkowicie oporne na antybiotyki

- scrining wyrywkowy daje całe nowe str., ale brak jest określonego przedziału czasowego i nie da się zaplanować; rozwój polega na uproszczeniu do str. wiodącej tak, aby dało się lek wyprodukować

- jest to skomplikowana, długa metoda, nie przynosząca dużych sukcesów (do tej pory nie wykryto leku p. malarycznego), nieobliczalna- nie wiadomo, w którym momencie trafimy na odp. lek

ZAŁOŻENIA STERNBACHA sformułowane przed syntezą benzodiazepin

- mało przebadana klasa zw. chem. (zw. nowe, możliwe do opatentowania)

- łatwo dostępny sposób otrzymania- nie drogie do syntezy

- stwarzające problemy syntetyczne- warunkują oryginalność

- umożliwiające liczne tworzenie modyfikacji i transformacji- przygotowanie kolejnych faz wprow. zw. na rynek-otrzymanie serii struktur

- mogą posiadać właściwości biologiczne- bada się szeroki zakres właściwości- dokładne poznanie działania

- benzodiazepiny- duża różnorodność str., kilkadziesąt tys. zw. o różnych podstawnikach

3. Synteza kombinatoryczna

Kombinatoryka- dział matematyki, którego przedmiotem jest badanie różnych możliwych zestawień i ugrupowań, jakie można tworzyć z elementów pewnego zbioru skończonego

Synteza kombinatoryczna- cechuje ją masowy skrining, duża liczba zw. o różnorodnych właściwościach, różnorodność chemiczna

Chemia kombinatoryczna-tworzenie biblioteki zw. (synteza równoległa, split and mix- chcemy uzyskać jednorodny zbiór, w ilościach równomolowych, met. powinna być szybka i efektowna)

-znajdowanie aktywnego związku

a. Synteza równoległa

- przeprowadza się na płytkach mikromiareczkowych, jest to plastikowy arkusz z wgłębieniami wielkości kilku mm uszeregowanymi np. w 8 rzędach, w 12 kolumnach

- wgłębienia wypełnia się częściowo zawiesiną obojętnych chem. perełek polistyrenowych

-aby otrzymać np. serię amidów przez łączenie 8 różnych amin z 12 różnymi kwasami karboksylowymi, należy wkroplić pierwszą aminę do studzienek w pierwszym rzędzie, drugą do studzienek w drugim rzędzie itd.,

- przefiltrowanie wszystkich studzienek w celu oddzielenia nie przereagowanych odczynników (nie związanych z polistyrenem)

- dodamie kw. karboksylowych, każdy z nich do jednej z 12 kolumn, przeprowadzić filtrowanie

- po skompletowaniu 96-elementowej biblioteki-odłączyć końcowe produkty od polisterynowego podłoża i poddać je próbom na aktywność biologiczną

- płytkę poddaje się badaniu biol. na skrining, bada się łączenie z rec. biol.- naświetlając, zw. fluoryzujący jest aktywny

- met. szybka, nie ma problemu z identyfikacją

b. Synteza typu porcjowanie i mieszanie- SPLIT AND MIX

- otrz. mieszaninę wielu produktów, występują trudności w identyfikacji i testowaniu biol. aktywności poszczególnych zw. w złożonych mieszaninach

Sposób postępowania

- mamy 3 zestawy substancji, każda z nich zawiera 3 elementy

-do 1-ej probówki wypełnionej perełkami polistyrenowymi przyczepiamy cząst. A1, do drugiej A2, do trzeciej A3

- wszystkie probówki mieszamy, dzielimy na 3 porcje

- w każdej z 3 probówek znajduje się mieszanina cząstek A

- do 1-ej dodajemy cząstki B1, do drugiej B2, do trzeciej B3, mieszamy, dzielimy

- w kolejnym analogicznym cyklu wprowadzamy cząstki C- otrz. 27 różnych zw.

- aby wyłowić najcenniejszy z nich należy badać średnią aktywność mieszanin stosując różne techniki dedukuje się, który z prod. obecnych w najbardziej aktywnej mieszaninie ma pożądane( najlepsze) właściwości biol., np. gdy jest to mieszanina do której ostatnio wkroplono B2- powtarza się syntezę kojarząc B2 z różnymi A- ustalenie, który ze zw. typu A-B2 jest najskuteczniejszy

c. Schemat SYNTEZY MERRIFIELDA

Nośnik polimerowy

- wprowadzenie odpowiednich grup kotwiczących

- przyłączenie pierwszego N-chronionego aminokwasu- estryfikacja

- selektywne odszczepienie osłony od gr. α-aminowej

- przył. kolejnego N-chronionego aminokwasu- tworzenie wiązania peptydowego

- n-krotne powtórzenie ostatnich 2 etapów reakcji

- odszczepienie osłony grupy aminowej oraz odszczepienie peptydu od nośnika

- peptyd rozpuszczalny

- łatwo oddzielić produkt od substratu poprzez sączenie i przemywanie

- metoda b. selektywna, b. wydajna (>99%)

- można otrz. tylko jeden zw., wykorzyst. w chemii peptydów, metoda uniwersalna, szybka, efektywna

SCHEMAT SYNTEZY KOMBINATORYCZNEJ, wyznaczanie aktywnego peptydu

Nośnik- podział na N równych części, dodanie różnych chronionych AA

- wymieszanie wszystkich frakcji, usunięcie grup ochr., podział na N równych części,

-dodanie różnych chronionych AA

- wymieszanie wszystkich frakcji, powtórzenie etapu 2

- powstanie kombinatorycznej mieszaniny peptydów-usunięcie grup ochronnych, umieszczenie w buforze, dodanie akceptora biologicznego,wyznaczenie aktywnych biol. białek

- odłączenie nośnika, określenie sekwencji AA peptydu- aktywny peptyd

d. ZNAJDOWANIE AKTYWNEGO ZWIĄZKU

- synteza wybranych bibliotek: wielkość biblioteki NxNxN, ilość potrzebnych syntez do poznania struktury aktywnej N+N+N

- odkodowanie etykiet dołączonych do nośnika

- mając etykietkę możemy zidentyfikować zw.

1. określanie str. zw., który reaguje

2. odczytanie etykietek

Chemia kombinatoryczna bierz e wszystko co najlepsze z chemii ciała stałego, ch. materiału (nośnik), z elektroniki (komputer)

ĆW. 3

0

1

---