Wirusowe zapalenie wątroby (hepatitis viralis)

Definicja

Jest to ostra choroba zakaźna, cechująca się pierwotnym uszkodzeniem wątroby.

Etiologia

Wirusy pierwotnie hepatotropowe:

1. HAV

2. HBV

3. HCV

4. HDV

5. HEV

6. HGV

7. TTV

8. inne

Wirusy wtórnie hepatotropowe:

1. CMV

2. EBV

3. HSV-1 i HSV-2

4. VZV

Porównanie wirusów hepatotropowych

	HAV	HBV	HCV	HDV	HEV	HGV	TTV
genom	RNA	DNA	RNA	RNA	RNA	RNA	DNA
otoczka	-	+	+	+	-	+
droga zakażenia	pokarmowa	pozajelitowa	pozajelitowa	pozajelitowa	pokarmowa	pozajelitowa	pozajelitowa
inkubacja (dni)	14-49	28-180	15-150	60-110	10-56
wirusy w kale	+	-	-	-	+
nosicielstwo	-	+	+	+	-	+	+
marskość	-	+	+	+	-
rak wątroby	-	+	+	+	-
szczepienia	+	+	-	+	-

Drogi zakażenia

1. pokarmowa

2. pozajelitowa

3. płciowa

Objawy kliniczne

Objawy poprzedzające żółtaczkę:

1. objawy niestrawności

2. rzekomogrypowe

3. bóle stawów

4. zmiany skórna (wysypka) - gł. HBV

5. bóle pod prawym i lewym podżebrzem - wskutek powiększenia wątroby i śledziony

6. ściemnienie moczu

7. rozjaśnienie stolca

Postacie bezżółtaczkowe są 5-10x częstsze.

Wskaźniki uszkodzenia miąższu wątroby:

1. AspAT, AlAT - ↑ aktywności wskutek martwicy hepatocytów i zwiększonej przepuszczalności błon komórkowych

2. wskaźnik de Ritisa (AspAT : AlAT) <1 (AlAT > AspAT)

3. ↑ [bilirubiny]

4. aktywność fosfatazy alkalicznej (PA) i γ-glutamylotranspeptydazy (GGTP) - rozpoznanie cholestatycznej postaci WZW

5. obecność w surowicy nieprawidłowej lipoproteiny LP-X

6. czas protrombinowy i wskaźnik protrombinowy - najlepszy parametr oceniający syntezę białek wątrobowych (protrombina ma bardzo krótki okres półtrwania - 2-3 dni)

Zmiany morfologiczne w wątrobie

Ostre zapalenie wątroby:

1. martwica pojedynczych hepatocytów - gł. w części centralnej zrazików; nacieki zapalne zlokalizowane są w przestrzeniach wrotnych i śródzrazikowo
   3 typy zmian:

1. polimorfizm

2. zniweczenie budowy beleczkowej

3. zwiększenie liczby jąder komórkowych

2. ograniczona martwica - np. martwica mostkowa (przetrwałe połączenia między żyłami środkowymi i przestrzeniami wrotnymi)

3. rozległa martwica

Ogólne zasady leczenia

• w większości przypadków dochodzi do samoistnego wyleczenia

• ważny jest odpoczynek i leżenie - lepsze jest wtedy ukrwienie wątroby

• dieta bogatobiałkowa

• zakaz spożywania alkoholu przez co najmniej rok

WZW A

Etiologia

• HAV - wirus RNA

Epidemiologia

• WZW A występuje na całym świecie

• droga zakażenia: pokarmowa

• wirus wydalany jest z kałem na 2-3 tygodnie przed pojawieniem się żółtaczki i do tygodnia po jej ustąpieniu

Patogeneza

• HAV działa bezpośrednio cytotoksycznie na hepatocyty

• najwcześniej wirusy wykrywa się 1-2 tygodnie po zakażeniu

• wiremia jest krótka

• dowodem zakażenia jest wykrycie wirusa w stolcu lub stwierdzenie obecności anty-HAV IgM w surowicy

Obraz kliniczny

• inkubacja: 2-7 tygodni

• objawy niestrawności

• objawy rzekomogrypowe

• objawy rzekomoreumatyczne

• u dzieci może wystąpić nieżyt górnych dróg oddechowy i limfadenopatia

• wątroba jest powiększona, śledziona - rzadko

• ↑ aktywności AlAT pojawia się 2-14 dni przez hiperbilirubinemią

• żółtaczka trwa zwykle kilka dni

Diagnostyka

Wykrywanie anty-HAV:

1. ELISA

2. OWD

3. hemaglutynacja

4. metody RIA - radioimmunologiczne

Przeciwciała anty-HAV IgM pojawiają się w 18-41 dni po zakażeniu i utrzymują się do kilkunastu miesięcy. Przeciwciała anty-HAV IgG utrzymują się do końca życia i są dowodem przebytego zakażenia i nabytej odporności.

Rokowanie

• dobre

Leczenie

• brak leczenia swoistego

Zapobieganie

• szczepionka ze szczepów HAV inaktywowanych formaldehydem - 2 dawki - druga po 6-12 miesiącach

• szczepionka z wirusa atenuowanego

WZW E

Etiologia

• HEV - wirus RNA

Epidemiologia

• droga zakażenia: pokarmowa

• w Polsce nie występuje, ale może zostać przywleczony

Patogeneza

• zwyrodnienie wodniczkowe (balonowate) w hepatocytach

Obraz kliniczny

• inkubacja: 2-9 tygodni

• objawy jak w WZW A

• duża śmiertelność (10-20%) u kobiet w III trymestrze ciąży

Rozpoznanie

Diagnostyka serologiczna:

• wykrywanie anty-HEV IgM i IgG: ELISA

• wykrywanie HEV-RNA: PCR

Leczenie

• brak leczenia swoistego

WZW B

Etiologia

• wirus DNA

• budowa DNA: kolisty kwas z jedną nicią niekompletną

Budowa wirusa

• DNA i polimeraza DNA (pDNA) wraz z białkiem HBcAg (antygen rdzeniowy) i HBeAg (antygen e) znajdują się w rdzeniu wirusa

• rdzeń opłaszczony jest białkiem HBsAG (antygen powierzchniowy)

Geny HBV:

1. P - koduje pDNA

2. C - koduje HBcAg i HBeAg

3. S - koduje HBsAg - stała determinanta a i 4 zmienne: d, y, w, r

4. X - produkt tego genu ma znaczenie w karcynogenezie

Antygen HBs kodowany jest w nadmiarze - syntezowane są:

1. kompletne wiriony - cząstki Dane'a

2. wiriony niekompletne

3. kuliste cząstki HBsAg

4. tubularne cząstki HBsAg

Mutanty HBV

1. mutant e-minus - nie wytwarza białka HBeAg

2. mutant ze zmienioną strukturą HBsAg

Epidemiologia

• około 350 mln. chorych na całym świecie (gł. Azja i Afryka)

• drogi zakażenia:

• okołoporodowa

• kontakt płciowy

• zakażenia szpitalne

• HBsAg znajduje się w niemal każdej wydzielinie i wydalinie

Przebieg kliniczny

Duże zróżnicowanie przebiegu:

• 90% - wyleczenie z wykształceniem odporności

• do 0,5% - przejście w nadostre zapalenie wątroby (duża śmiertelność)

• zakażenia w okresie noworodkowym - zwykle nie następuje samoistne wyleczenie

Przewlekłe WZW B zwiększa 100x ryzyko pierwotnego raka wątroby.

Patogeneza

• HBV nie ma bezpośredniego działania cytotoksycznego, cytotoksyczne działanie na hepatocyty jest pośrednie - HBV inicjuje odpowiedź humoralną i komórkową:

• anty-HBc

• anty-HBs

• anty-pre-S - przeciwciała przeciwko cząstce Dane'a

• limfocyty CD4, CD8 i NK

• HBeAg działa modulująco - powoduje stan tolerancji wobec antygenów HBV i represję syntezy HBV (dlatego mutanty e-minus cechują się zaostrzonym przebiegiem)

• zakażone komórki wykazują ekspresję antygenów HBc i HBe → eliminacja przez komórki cytotoksyczne → martwica

• śmierć komórek następuje też poprzez apoptozę i poprzez wewnątrzkomórkowe działanie cytokin

• rozpad komórek uwalnia wiriony, które zakażają kolejne hepatocyty

• obecność HBcAg w jądrach hepatocytów jest dowodem replikacji wirusa

• HBeAg występuje w okresie wiremii, zwykle w surowicach HBsAg dodatnich (wyjątkiem są noworodki, które HBeAg otrzymały od matki przez łożysko)

• obecność HBeAg koreluje z obecnością cząstek Dane'a, HBV-DNA i pDNA - dobry marker zakaźności i replikacji HBV

Proces przewlekły:

• występują naprzemiennie dwie fazy:

• tolerancji immunologicznej

• immunoeliminacji

• naprzemienne występowanie tych faz stwarza warunki sprzyjające włóknieniu

• HBV-DNA zostaje zintegrowany z genomem komórek gospodarza (w losowym miejscu w genomie gospodarza) - dlatego wyróżnia się dwie fazy zakażenia przewlekłego:

• faza z wolnym HBV-DNA

• faza z genomem zintegrowanym

Markery serologiczne

• HBsAg - pierwszy wyznacznik zakażenia, pojawia się 2-4 tygodni przed wzrostem aktywności aminotransferaz; po całkowitym wyeliminowaniu wirusa HBsAg zanika w ciągu 1-6 tygodni

• HBeAg - również przed wzrostem aktywności aminotransferaz; utrzymuje się przez 3-9 tygodni, dłuższe utrzymywanie się świadczy o zapaleniu przetrwałym

• anty-HBc IgM - 3-5 tygodni po pojawieniem się HBsAg; zanika w ciągu 3-24 miesięcy; najpewniejszy znacznik ostrego WZW B

• anty-HBc IgG - pojawiają się po kilku tygodniach po anty-HBc IgM; utrzymują się przez wiele lat

• anty-HBe - pojawiają się po zaniku HBeAg; utrzymuja się do 2 lat

• anty-HBs - pojawiają się po zaniknięciu HBsAg; utrzymują się dłużej niż
  anty-HBs, ale krócej niż anty-HBc IgG

Znaczniki replikacji HBV:

1. pDNA

2. HBV-DNA

Obraz kliniczny

• inkubacja: 4-23 tygodni

• przebieg żółtaczkowy lub bezżółtaczkowy (częściej)

• żółtaczka może być prosta lub cholestatyczna

• wątroba jest powiększona, śledziona rzadziej

• żółtaczka utrzymuje się przez 4-6 tygodni

• zapowiedzią poprawy jest nagłe zwiększenie objętości moczu (wskutek poprawy wewnątrzwątrobowego metabolizmu hormonu ADH)

• zmiany w EKG

• rzadko: zapalenie trzustki, wysiękowe zapalenie opłucnej, niedokrwistość

• serologiczne oznaki zdrowienia; pojawienie się anty-HBe i anty-HBs

Rozpoznanie

• ELISA

• RIA

Leczenie

Postać ostra:

• hydrokortyzon - tylko w ciężkich przypadkach 150-300 mg/d

Rokowanie

• pełne wyleczenie po 3 miesiącach - 80%, postacie z cholestazą mogą trwać dłużej

• nawroty - 2-15%

• przejście w stan przewlekły - 5-10%

Nosicielstwo HBsAg

Przyczyny:

1. zakażenie nabyte od matki

2. zakażenie bezobjawowe

3. zakażenie pełnoobjawowe

Typy nosicieli:

1. replikujący HBV (20-50%)

2. wykazujący wyłączenie ekspresję HBsAg

• najlepsze badanie wykrywające nosicieli: HBV DNA i pDNA HBV

• ryzyko rozwoju pierwotnego raka wątroby u nosicieli rośnie 400x

Pozawątrobowe choroby związane z zakażeniem HBV

• przyczyną jest odkładanie się kompleksów immunologicznych (HBsAg, anty-HBs i składowej C3 dopełniacza)

• pozawątrobowe choroby związane z zakażeniem HBV i HCV wynikają z pośredniego (poprzez układ immunologiczny) działania tych wirusów

1. guzkowe zapalenie tętnic

2. błoniaste lub błoniasto-rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek

3. krioglobulinemia

4. zespół Guillaina-Barrego

5. zapalenie mięśnia sercowego

6. zmiany w EJG

7. zapalenie trzustki

8. wysiękowe zapalenie opłucnej

Zapobieganie

1. hospitalizacja chorych

2. szczepienia - schematy:

1. 0-1-6 miesięcy - typowy

2. 0-1-2-12 miesięcy - gdy chcemy uzyskać szybkie uodpornienie

3. 0-7-12 dni i 12 miesięcy - w celu uzyskania szybkiego uodpornienia

4. 0-1-2-6 miesięcy, podwójne dawki szczepionki - u pacjentów z zaburzeniami odporności (np. pacjenci dializowani)

3. noworodka matki replikującej HBV uodparnia się czynno-biernie - szczepionka w pierwszej dobie życia i HBIG (immunoglobuliny anty-HBs) 200 j.

• miano przeciwciał powinno być >10 j./l

• dawki przypominające - co 5 lat

• szczepienie domięśniowe

WZW D

Etiologia

• HDV - wirus RNA

• HDV może się replikować tylko przy obecności HBV

Epidemiologia

• występuje na całym świecie

• w niektórych krajach (np. kraje w basenie Morza Śródziemnego, republiki byłego ZSRR, kraje Azji) występuje endemicznie

Patogeneza

• działa cytopatycznie na hepatocyty

Rodzaje zakażenia:

1. koinfekcja - równoczesne zakażenie HBV i HDV

2. nadkażenie nosiciela HBV

Obraz kliniczny

• jednoczesne zakażenie HBV i HDV ma taki sam przebieg jak WZW B

• nadkażenie nosiciela HBV powoduje zaostrzenie procesu pierwotnego (nadostre zapalenie wątroby, zaostrzenie zapalenia przewlekłego, przejście w proces aktywny lub marskość)

Rozpoznanie

• HDAg występuje tylko na początku choroby

• niskie miano HBsAg (supresja przez HDV)

• zakażenie jednoczesne: jednoczesna obecność anty-HBc IgM i anty-HDV IgM

• nadkażenie: obecność anty-HDV IgM i IgG, brak anty-HBc IgM

Leczenie i zapobieganie

• jak w WZW B

WZW C

Etiologia

• HCV - wirus RNA, rodzina Flaviviridae

• wiele genotypów (1a, 1b, 2a, 2b i inne)

• genotyp 1b jest bardziej oporny na leczenie, częściej prowadzi do marskości

• genotyp - zależy od struktury genomu wirusa

• serotyp - zależy od odpowiedzi immunologicznej gospodarza

Budowa HCV

• na powierzchni wirionu znajdują się cząstki LDL - wniknięcie do komórki zachodzi poprzez receptor dla LDL

• RNA - jednoniciowy, liniowy, 95000 zasad

• białka strukturalne

• C (rdzeń) - ma zdolność do supresji replikacji HBV; odpowiada za działanie karcynogenne wirusa

• E1 (otoczka)

• E2 - zawiera region hiperzmienny - HVR1, który odpowiada za zmiany antygenowości wirionu; zmienność zachodzi wskutek nienaprawiania błędów powstałych w trakcie replikacji

• drugi region hiperzmienny - HVR2

• poprzez HVR1 i HVR2 może się upodabniać do cytochromu p-450

• wirus występuje w wątrobie i limfocytach krwi obwodowej

Epidemiologia

• inkubacja: 15 do 150 dni

• HCV RNA można wykryć we krwi po 1-3 tygodniach

• anty-HCV są obecne od początku okresu objawowego

• droga zakażenia: gł. pozajelitowa (ekspozycja na krew), stosunki seksualne (mniejsze prawdopodobieństwo)

• grupy ryzyka:

• hemofilicy (przez 1989 rokiem)

• chorzy dializowani

• najwięcej zarażonych jest wśród narkomanów

Obraz kliniczny

• przebieg jest zwykle bezobjawowy

• wyleczenie samoistne - 15%

• przejście w proces przewlekły - 85%

• marskość - 10-20%

• częste występowanie pierwotnego raka wątroby

• anty-HCV wykrywa się po 4-8 tygodniach

Patogeneza

• HCV uszkadza hepatocyty w sposób pośredni - poprzez układ immunologiczny: wirus → indukcja limfocytów TH → cytokiny (IFN, IL-2) → indukcja limfocytów TC → uszkadzanie hepatocytów prezentujących antygeny wirusa

• RNA wirusa nie ulega integracji z genomem gospodarza

Pozawątrobowe choroby związane z zakażeniem HCV

Objawy związane z aktywacją układu odpornościowego:

• krioglobulinemia: rumień, bóle stawów i osłabienie

• zmiany zapalne w tętnicach

• błoniasto-rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek

• chłoniaki nieziarnicze

• dysfunkcje tarczycy - niedoczynność lub nadczynność spowodowana obecnością przeciwciał przeciwtarczycowych

• limfocytowe zapalenie gruczołów ślinowych

• trombocytopenia

• porfiria skórna

• liszaj płaski

Rozpoznanie

1. ELISA

1. obecność anty-HCV

2. PCR, NASBA

1. HCV RNA

Leczenie

Postać ostra: jak w innych WZW

HGV

• wirus RNA

• wykrywanie: PCR (HGV RNA), ELISA (anty-HGV)

• droga zarażenia: przez krew (gł. u narkomanów)

• często współzakażenie z HBV/HCV/HBV + HCV

• niewielki ↑ aktywności aminotransferaz

TTV

• wirus DNA, pojedyncza nić

• droga zarażenia: przetaczana krew

Nadostre zapalenie wątroby (hepatitis fulminans)

• klinicznie: śpiączka wątrobowa

• obraz mikroskopowy: rozległa martwica bez odnowy

Objawy poprzedzające

• 
  brak łaknienia

• 
  mdłości, wymioty

• szybkie pomniejszenie wątroby

Przyczyny

1. HBV

2. HBV + HDV

3. HAV

Przebieg

4 fazy:

• faza I - splątanie

• faza II - pobudzenie psychomotoryczne

• faza III - wyraźne splątanie

• faza IV

• IV a - sopor

• IV b - coma

­Objawy

• zaburzenia snu (odwrócenie rytmu dobowego)

• zaburzenia koordynacji subtelnych ruchów (np. próba pisania)

• trzepot wątrobowy rąk (asterixis)

• powietrze wydychane o zapachu rozkładającego się mięsa (foetor hepaticus)

• pobudzenie psychoruchowe

• objawy ZWCS

Diagnostyka

• czas lub wskaźnik protrombinowy - najważniejszy (złe rokowanie przy wskaźniku <55%)

• [fibrynogenu]

• [mocznika], [kreatyniny]

• jonogram

• diastazy

• aktywność AlAT, AspAT

Leczenie

• neomycyna - w celu likwidacji flory jelitowej produkującej amoniak, który jest przyczyna encefalopatii

• nie wchłaniające się disacharydy (Laktuloza, Laktikol)

• dieta bezbiałkowa

• leczenie ZWCS

• kontrola ciśnienia tętniczego - w przypadku niedociśnienia - podać adrenalinę (jeśli rzut minutowy zmniejszony) lub noradrenalinę - jeśli zwiększony

• leczenie przeciwobrzękowe

• kontrola glikemii, równowagi kwasowo-zasadowej i wodno-elektrolitowej

• antybiotykoterapia w razie podejrzenia o zakażenie

• przeszczep wątroby - w III i IV stadium

Podostre zapalenie wątroby

• etiologia gł. HBV

• encefalopatia występuje po 1-3 miesiącach po wystąpieniu żółtaczki

Nawrotowe wirusowe zapalenie wątroby

• jest to wystąpienie wznowy procesu zapalnego w ciągu 6 miesięcy po wyleczeniu z fazy ostrej zapalenia

• może zajść wskutek nadkażenia innym wirusem hepatotropowym

• przebieg jest zwykle łagodniejszy niż zachorowanie pierwotne

Zespół pozapalny po WZW

• objawy niestrawności

• uczucie zniżenia, zmęczenia

• trudności w koncentracji

• bóle w nadbrzuszu

• może być niewielki ↑ aktywności aminotransferaz

Wirusy wtórnie hepatotropowe

1. CMV

2. EBV

3. opryszczka zwykła - HSV-1 i HSV-2

4. ospa i półpasiec - VZV

• mogą powodować ↑ aktywności aminotransferaz i żółtaczkę

• przebieg łagodniejszy niż w przypadku wirusów pierwotnie hepatotropowych

Inne przyczyny zapaleń wątroby:

1. bąblowiec

2. leptospiroza

3. malaria

4. dury

5. bruceloza

6. glistnica

anty-HBV

2/12

objawy intoksykacji

---