Farmakoterapia zawrotów głowy Dizziness and vertigo

Summary In the present article the author reviews current information about the treatment of vertigo, and describes mechanisms of action of the drugs preferentially used in both causal and symptomatical treatment. Słowa kluczowe: zawroty głowy, leczenie farmakologiczne. Keywords: dizziness/vertigo, pharmacological treatment. Dr med. Halina Sienkiewicz-Jarosz I Klinika Neurologii Instytut Psychiatrii i Neurologii w Warszawie Kierownik Kliniki: doc. dr hab. Danuta Ryglewicz Zawroty głowy są bardzo częstym objawem chorobowym, a także przyczyną hospitalizacji w oddziałach neurologicznych i laryngologicznych. Patomechanizm tego objawu może być związany z uszkodzeniem praktycznie każdej części układu równowagi. W zależności od miejsca uszkodzenia zawroty głowy dzielimy na ośrodkowe (nieukładowe), wynikające z zakłóceń interpretacji informacji na poziomie jąder przedsionkowych mózgu; obwodowe (układowe), będące wynikiem uszkodzenia samego narządu przedsionkowego oraz zawroty głowy wynikające z zakłóceń przekazywania bodźców nerwowych pomiędzy narządem przedsionkowym a jądrami przedsionkowymi w pniu mózgu (1). Leczenie zawrotów głowy jest długotrwałe. Farmakoterapia opiera się na lekach działających objawowo - w fazie ostrej i przyczynowo - w leczeniu przewlekłym. Leczenie chirurgiczne dotyczy przypadków opornych na leczenie farmakologiczne oraz, gdy zawroty spowodowane są rozwojem zmian nowotworowych (np. nerwiak n. VIII). Mechanizm powstawania zawrotów głowy Za utrzymywanie równowagi odpowiedzialne jest niezaburzone współdziałanie trzech układów: przedsionkowego, wzrokowego i proprioceptywnego. W powstawaniu objawów związanych z zawrotami głowy uczestniczą także: jądro pasma samotnego, dziobowa brzuszno-boczna część tworu siatkowatego rdzenia przedłużonego, jądra okołokonarowe, jądra współczulne pnia mózgu, podwzgórze i obszary limbiczne przodomózgowia. Model neurofizjologiczny powstawania zawrotów głowy zaprezentowano na rycinie 1 (2). Rys. 1. Model neurofizjologiczny powstawania zawrotów głowy. 1. komparator wytwarza sygnał (przez neuron histaminowy), co prowokuje wymioty, 2. uwalnianie histaminy (odruchy wymiotne), 3. kontrola przechowywania śladu pamięciowego (układ cholinergiczny), 4. zawroty głowy powodowane ruchem (2). W funkcjonowaniu układu przedsionkowego, a dokładniej kręgu neuronalnego odpowiedzialnego za odruchy przedsionkowo-oczne odgrywają rolę przynajmniej cztery układy neuroprzekaźnikowe: glutaminergiczny (główny układ pobudzający), cholinergiczny (receptory M2 w moście i rdzeniu przedłużonym - odpowiedzialne za powstawanie zawrotów nieukładowych), GABA-ergiczny (w synapsach pomiędzy neuronami przedsionkowymi i okoruchowymi) histaminergiczny (histamina jest obecna w strukturach przedsionkowych). Znacznie więcej neuroprzekaźników może modulować funkcję narządu równowagi. Norepinefryna moduluje intensywność reakcji na stymulację przedsionkową i odgrywa rolę w procesach adaptacji, dopamina moduluje kompensację przedsionkową, jest odpowiedzialna za pobudzenie stref chemorecepcyjnych, a serotonina uczestniczy w prowokowaniu odruchu wymiotnego (3). Tłumaczy to wybór leków wpływających na te układy neuroprzekaźnikowe w farmakoterapii objawowej zawrotów głowy. Farmakoterapia zawrotów głowy Leki stosowane w zawrotach głowy można zaliczyć do dwóch grup: objawowe (cholinolityki, leki przeciwhistaminowe, neuroleptyki, leki monoaminergiczne i benzodiazepiny) i działające przyczynowo (specyficzna terapia w zapaleniu, niedokrwieniu, migrenie, kile - spazmolityki naczyniowe, leki antyagregacyjne, moczopędne, antybiotyki/chemioterapeutyki, glikokortykoidy, leki neuromodulujące, cytoprotekcyjne). Leczenie objawowe Podstawą farmakoterapii objawowej są leki hamujące funkcje przedsionka i leki przeciwwymiotne. Wpływają one hamująco na struktury mózgowia związane z wymiotami, objawami wegetatywnymi i uczuciem lęku. Ich wadą jest zwalnianie procesu ośrodkowej kompensacji przy uszkodzeniu błędników, a tym samym przedłużenie okresu powrotu do zdrowia. Dlatego też stosuje się je przez krótki okres, np. jako profilaktykę choroby lokomocyjnej (cholinolityki) lub w ostrym okresie zawrotów głowy (neuroleptyki, leki przeciwhistaminowe, benzodiazepiny) (4). Leki cholinolityczne (skopolamina, w Polsce nie stosowana) są używane głównie w profilaktyce choroby lokomocyjnej. Hamują objawy ostrej fazy zawrotów głowy, jak również ośrodkową kompensację. Ich działania niepożądane to uczucie suchości w ustach, zaburzenia akomodacji i senność. Leki działające wyłącznie cholinolitycznie są nieskuteczne w przypadku, gdy objawy choroby już występują. Leki cholinolityczne nie przenikające przez barierę krew-mózg nie są efektywne (5). Leki przeciwhistaminowe pierwszej generacji, blokujące receptory H1, np. prometazyna (Diphergan), dimenhydrynat (Aviomarin), hydroksyzyna, klemastyna i meklizyna (w Polsce nie stosowana), mają dodatkowo silne działanie cholinolityczne oraz właściwości blokerów kanałów wapniowych (6). Działają hamująco na ośrodkowy układ nerwowy i kompensację. Wykazują działanie przeciwwymiotne. Pod względem skuteczności w hamowaniu zawrotów głowy plasują się na drugim miejscu po neuroleptykach. Najsilniej działa prometazyna, która podobnie jak neuroleptyki, należy do pochodnych fenotiazyny i ma działanie dopaminolityczne. Lek ten wywiera silne działanie uspokajające. Dimenhydrynat jest najczęściej stosowany w profilaktyce choroby lokomocyjnej, chociaż u dzieci bardziej bezpieczna jest prometazyna w syropie (tabela 1). Leki tej grupy mogą wywoływać objawy dystonii (np. prometazyna). Tabela 1. Leki hamujące czynność przedsionka, stosowane w ostrej fazie zawrotów głowy (3,7,9). Leki działające objawowo Dawka Leki cholinolityczne Skopolamina 0,1-0,2 mg (w Polsce rzadko stosowana) Leki przeciwhistaminowe (blokujące receptory H1) Prometazyna (Diphergan, Prometazine, Polfergan) 50 mg co 6 h Dimenhydrynat (Aviomarin) 50-100 mg IM co 4-8 h, czopki 100 mg co 6 h Hydroksyzyna (Atarax, Hydroxyzinum) 50-100 mg co 8 h Klemastyna (Clemastinum) 2 mg IM co 8-12 h Neuroleptyki stosowane w ostrej fazie zawrotów głowy Droperidol 5 mg IV Fentanyl (Fentanyl, Fentanyl-Janssen) 1 mg IV Chlorpromazyna (Fenactil) 25-50 mg IM, IV co 6-8 h Promazyna (Promazin) 25-50 mg IM, IV co 6-8 h Perfenazyna (Trilafon) 5 mg IM Tietylperazyna (Torecan) 6,5 mg czopek co 8 h Leki przeciwlękowe Diazepam (Diazepam, Relanium) 5-10 mg IV co 6-8 h, czasem wystarczają nawet 2 mg Midazolam (Dormicum, Fulsed, Midanium, Sopodorm) 5-15 mg IM, IV Lorazepam (Lorafen) 0,5 mg IV co 12 h Klonazepam (Clonazepamum, Rivotril) 0,5 mg IV co 12 h IM - podanie domięśniowe, IV - podanie dożylne Neuroleptyki są najbardziej skuteczną grupą leków w zwalczaniu ostrego napadu zawrotów głowy z towarzyszącymi zaburzeniami wegetatywnymi. Ich mechanizm działania polega na hamowaniu receptorów dopaminergicznych (D1, D2, D3, D4) zlokalizowanych w układzie nigrostriatalnym i limbicznym, blokowaniu receptorów adrenergicznych α1 i receptorów histaminowych H1. Neuroleptyki wpływają hamująco na strefy chemorecepcyjne w opuszce (działanie przeciwwymiotne) i jądra przedsionkowe. Nie zapobiegają występowaniu zawrotów głowy. Najskuteczniejsze w terapii już istniejących zawrotów jest zastosowanie neuroleptyku z narkotycznym lekiem przeciwbólowym, czyli neuroleptanalgezja. Zwykle jednak wystarczające jest zastosowanie samego neuroleptyku, najlepiej w iniekcji lub w postaci czopka. W klinice najczęściej stosuje się tietylperazynę (Torecan). Stosując leki z tej grupy należy pamiętać o nasilaniu przez nie objawów zespołu pozapiramidowego, wywoływaniu dystonii i obniżaniu progu drgawkowego (7). Leki przeciwlękowe z grupy benzodiazepin hamują ośrodkowo odpowiedź przedsionkową, działając agonistycznie na przekaźnictwo GABA-ergiczne. Szczególnie zalecany, ze względu na prostą farmakokinetykę jest lorazepam (Lorafen). Często stosowane są także diazepam (Relanium) i midazolam (Dormicum, Midanium). Długo działające benzodiazepiny nie są przydatne. Wadą tej grupy preparatów jest wywoływanie uzależnienia, działanie amnestyczne, zwiększone ryzyko upadków oraz zaburzenia koncentracji (8). Najczęściej stosowane dawki leków przedstawiono w tabeli 1. Przydatne w leczeniu zawrotów głowy są również leki przeciwwymiotne. Poza wcześniej wymienionymi lekami o takich właściwościach z grupy neuroleptyków (tietylperazyna), leków przeciwhistaminowych i cholinolitycznych, stosuje się również metoklopramid - antagonistę receptów dopaminergicznych (2x10 mg/dobę doustnie lub domięśniowo). W ostatnim czasie zwrócono również uwagę na antagonistów receptorów serotoninergicznych 5-HT3 (ondansetron, granisetron). Jednak ich stosowanie ogranicza wysoki koszt, jak również ich mniejsza skuteczność wynikająca z patomechanizmu wymiotów w zaburzeniach przedsionkowych (3). Aktualnie uważa się, że leki hamujące ośrodkowy układ nerwowy powinny być zarezerwowane tylko do leczenia fazy ostrej zawrotów głowy (do 72 godzin). Leczenie przyczynowe Leczenie przyczynowe jest możliwe w przypadkach, w których etiologia zawrotów jest znana, jak na przykład w kile, niewydolności krążenia mózgowego w rejonie kręgowo-podstawnym, migrenie, zapaleniu nerwu przedsionkowego czy chorobie Meniere'a (9). W otosyphilis stosuje się penicylinę benzatynową (2,4 mln/tydzień IM, trzykrotne iniekcje) i penicylinę G (10 mln/dobę IV przez 10 dni), następnie 2,4 mln j. penicyliny benzatynowej/tydzień - 2 iniekcje, probenecid oraz pomocniczo prednizolon przez 2-4 tygodnie w dawce dobowej 40-60 mg. W zaburzeniach krążenia mózgowego zazwyczaj, poza zawrotami głowy, występują inne objawy - dwojenie, ataksja, zaburzenia czucia. Wiadomo, że około 30 % TIA (transient ischaemic attack) objawia się zawrotami głowy. W tym przypadku celowe jest stosowanie leków antyagregacyjnych - kwasu acetylosalicylowego, tiklopidyny. W leczeniu niewydolności krążenia mózgowego pomocne są także leki rozszerzające naczynia i leki neuroprotekcyjne (2). W migrenie zaleca się zwykle modyfikację stylu życia (ćwiczenia, dieta, unikanie nikotyny, niestosowanie estrogenów). Leczenie zawrotów głowy w migrenie jest klasycznym leczeniem choroby podstawowej, w którym stosuje się profilaktycznie b-adrenolityki, antagonistów kanałów wapniowych, niesteroidowe leki przeciwzapalne, leki przeciwdepresyjne a w napadzie - pochodne ergotaminy, tryptany i duże dawki niesteroidowych leków przeciwzapalnych. W przypadku zapalenia nerwu przedsionkowego dobre efekty przynosi stosowanie metyloprednizolonu, ograniczającego odczyn zapalny i działającego przeciwobrzękowo. Mimo podejrzenia tła infekcyjnego stosowanie antybiotyków nie jest zalecane. W przypadku długotrwałego utrzymywania się objawów można podawać leki naczyniowe. Bardzo ważna jest rehabilitacja przedsionkowa (7). W chorobie Meniere'a (wodniak śródchłonki) zaleca się ograniczenie spożycia soli kuchennej. W terapii stosowane są leki moczopędne (hydrochlorotiazyd, acetazolamid), leki rozszerzające naczynia (histamina, betahistyna, cynaryzyna), inhibitory anhydrazy węglanowej, leki immunosupresyjne. W niektórych przypadkach (ze współistnieniem BPPV) zaleca się przedsionkową rehabilitację ruchową. Celem leczenia przyczynowego w innych przypadkach o niejasnej etiologii jest działanie przeciwbakteryjne/przeciwwirusowe, poprawa ukrwienia tkanek, zmniejszenie odczynu zapalnego i działanie neuroprotekcyjne, czyli ochrona komórek nerwowych m.in. przed skutkami niedotlenienia. Atutem niektórych leków stosowanych w terapii przyczynowej jest także pozytywny wpływ na kompensację przedsionkową. Leki przeciwbakteryjne i przeciwwirusowe są stosowane w przypadku zapalenia ucha środkowego. Szczególnym przykładem jest półpaścowe zapalenie ucha środkowego, wymagające leczenia acyklowirem. Leki moczopędne są stosowane w chorobie Meniere'a. Ich mechanizm działania polega na modyfikowaniu objętości płynów błędnika. Leki poprawiające miejscowy przepływ krwi są najczęściej stosowane w terapii zawrotów głowy. Należą one do różnych grup: pochodne metyloksantyn - pentoksyfilina, poprawia przepływ krwi w mikrokrążeniu, obniża lepkość krwi i tendencję do powstawania zakrzepów w naczyniach, zwiększa podaż tlenu. Może być stosowana doustnie, a w ostrych zawrotach głowy - dożylnie (tabela 2) α-adrenolityki -nicergolina - jest syntetyczną pochodną alkaloidów sporyszu; hamuje agregację płytek krwi, rozszerza naczynia krwionośne, zwiększa przepływ mózgowy, zużycie glukozy w OUN kwas nikotynowy i jego pochodne (nikametat - Pravosan, nikotynian ksantynolu-Sadamina, nikotynil -Nicotol, amid kwasu nikotynowego - Nikotynamid) - ich efekt terapeutyczny jest porównywalny z placebo antagoniści kanałów wapniowych zależnych od potencjału - cynaryzyna, flunaryzyna, nimodypina rozszerzają naczynia krwionośne w stanach skurczu (migrena, krwotok podpajęczynówkowy) (10), mogą być skuteczne w chorobie Meniere'a i łagodnych położeniowych zawrotach głowy. Jednak mogą powodować spadki ciśnienia tętniczego krwi, a nawet wewnątrzmózgowy zespół podkradania. Stosując te preparaty należy pamiętać o zakazie prowadzenia pojazdów (cynaryzyna), a także możliwości wystąpienia objawów parkinsonizmu i dyskinez (flunaryzyna) betahistyna - nieselektywny antagonista receptorów histaminowych (H1, H2, H3) - rozszerza naczynia krwionośne ucha wewnętrznego (przez receptory H1 oraz pośrednio H3) (11) ekstrakt Miłorzębu japońskiego - EGb 761 - poprawia przepływ krwi w mikrokrążeniu przez zmniejszenie napięcia ściany naczyń przez zwiększenie syntezy tlenku azotu i prostacykliny, działa antyagregacyjnie przez antagonizowanie czynnika aktywującego płytki krwi (PAF) (12) Tabela 2. Leki stosowane w terapii przyczynowej zawrotów głowy i ich dawkowanie (2,3,7,9) Grupy leków Dawka Antybiotyki i chemioterapeutyki - w zależności od czynnika etiologicznego Leki moczopędne - modyfikują poziom elektrolitów i objętość płynów błędnika Hydrochlorotiazyd (Hydrochlorotiazidum, Disalunil) 12,5-25 mg PO Acetazolamid (Diuramid) 250-500 mg PO Glikokortykosteroidy- stosowane w celu zmniejszenia odczynu zapalnego Hydrokortyzon (Hydrocortisonum) 100-200 mg IV Spazmolityki naczyniowe - poprawa miejscowego przepływu krwi Pentoksyfilina (Polfilin, Pentoheksal, Trental, Dartelin, Grofilina) 1200 mg/24h IV w ostrej fazie lub 3x400 mg PO Nicergolina (Adavin, Nicergolin, Nilogrin, Sermion, Circulat) 2-4 mg/24h IV, IM, w powolnym wlewie kroplówkowym - w przypadku zawrotów głowy bez wymiotów 30-60 mg/24h Antagoniści wapnia-poprawa przepływu krwi, groźne spadki ciśnienia tętniczego;nie stosować przewlekle Cynaryzyna, Flunaryzyna 5-10 mg/d PO (Flunaryzyna) Leki neuromodulujące - poprawa przepływu krwi, hamowanie jąder przedsionkowych Betahistyna (Betaserc, Microser) początkowo 48 mg/24h, następnie 24 mg/24 h Leki antyagregacyjne Kwas acetylosalicylowy (Aspiryn, Acard, Bestprin) 150-325 mg/24 h Tiklopidyna (Aclotin, Apo-Clodin, Ifapidin, Ticlid, Ticlo) 500 mg/24 h EGb 761 (Tanakan) 120 mg/24 h Leki cytoprotekcyjne Piracetam (Nootropil, Memotropil, Lucetam, Geratam) 9-12 g/24 h w fazie ostrej; 2,4-4,8 mg/24 w fazie przewlekłej (powyżej 8 tygodni) EGb 761 (Tanakan) 120 mg/24h Trimetazydyna (Preductal, Trimetaratio, Metazydyna) 90 mg/24 h IM - podanie domięśniowe, IV - podanie dożylne, PO - doustne Leki antyagregacyjne, podobnie jak wyżej wymienione, są stosowane w celu poprawy przepływu krwi w mikrokrążeniu przez zmniejszenie jej lepkości. Właściwości antyagregacyjne mają: kwas acetylosalicylowy, najczęściej stosowany w profilaktyce pierwotnej i wtórnej chorób sercowo-naczyniowych, zwiększa ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego tiklopidyna - lek będący alternatywą dla aspiryny u osób z astmą aspirynową, czy polipami aspirynowymi, duże dawki zwiększają ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego klopidogrel w porównaniu z wcześniej wymienionymi lekami ma mniej działań niepożądanych dipiridamol - hamuje agregację płytek, nieznacznie rozszerza naczynia krwionośne ekstrakt Miłorzębu japońskiego - EGb 761 - hamuje aktywność PAF, jest stosowany w zaburzeniach krążenia mózgowego i obwodowego Leki neuromodulujące - betahistyna pośrednio zwiększa uwalnianie serotoniny, która hamuje aktywność jąder przedsionkowych. Lek również bezpośrednio hamuje aktywność jąder przedsionkowych przez blokowanie receptorów H3. Leki działające cyto/neuroprotekcyjnie - chronią komórki przez uszkodzeniem przez wolne rodniki, zwiększają tolerancję na niedotlenienie, zwiększają glikolizę beztlenową, zmniejszają zużycie wysokoenergetycznych substancji, rozwój kwasicy, zmniejszają zaburzenia działania pompy jonowej i ATP-azy. Zapobiegają wzrostowi poziomu wapnia w komórce i aktywacji Ca-zależnych proteaz i fosfolipaz uszkadzających błony komórkowe. piracetam - pierścieniowa pochodna kwasu γ-aminomasłowego. Wykazuje powinowactwo do tkanki mózgowej, poprawia metabolizm tkanki nerwowej, zmniejsza zapotrzebowanie na tlen. Jest stosowany jako lek wspomagający u osób w starszym wieku. Powinien być podawany w wysokich dawkach (w fazie ostrej 9-12 g/d; przewlekle 2,4-4,8 g/dobę) (13) antagoniści kanałów wapniowych - ich mechanizm działania neuroprotekcyjnego mógłby wynikać z hamowania dokomórkowego napływu jonów wapnia, jednak neuroprotekcyjne działanie inhibitorów kanałów wapniowych typu L (cynaryzyna, nimodypina, flunaryzyna) nie zostało potwierdzone w badaniach in vitro i in vivo trimetazydyna - lek stosowany głównie w kardiologii, chroni komórki przed skutkami niedotlenienia. Jak dotąd nie opisano poważniejszych działań niepożądanych. Dotąd przeprowadzone małe badania kliniczne wydają się jednak potwierdzać skuteczność trimetazydyny (14,15). EGb 761 ma właściwości wymiatacza wolnych rodników, w tym tlenku azotu. W warunkach deficytu energetycznego stymuluje wychwyt glukozy i syntezę glikogenu, normalizuje proces tlenowego spalania glukozy (bilobalid), hamuje spadek poziomu adenozynotrójfosforanu (ATP) - substratu energetycznego komórki oraz reguluje równowagę jonową w komórce. Hamuje apoptozę indukowaną wolnymi rodnikami oraz spadkiem perfuzji i dowozu substratów energetycznych, zmniejsza wewnątrzkomórkowy poziom wolnego Ca^++ i hamuje aktywność kaspazy-3. Działania niepożądane leku w dawkach terapeutycznych są niewielkie (12,16). Dawkowanie leków stosowanych w terapii przyczynowej przedstawiono w tabeli 2. Mimo tak dużego wyboru leków leczenie zawrotów głowy jest wciąż problematyczne. Przyczyną mogą być zarówno niepowodzenia farmakoterapii, jak i trudności w ocenie jej skuteczności. Wynika to z dużego efektu placebo u pacjentów z zawrotami głowy i niedoskonałości metod monitorowania leczenia. Niepowodzenia terapii są spowodowane brakiem możliwości określenia etiologii zawrotów, być może za małą skutecznością leków i ich działaniami niepożądanymi. Bardzo ważny jest wpływ leków na kompensację przedsionkową, ponieważ jej hamowanie wydłuża czas potrzebny do uzyskania pełnej sprawności. Nadzieję budzą leki o możliwym pozytywnym wpływie na ten proces (tabela 3). Tabela 3. Wpływ leków najczęściej stosowanych w zawrotachgłowy na proces kompensacji przedsionkowej (7) Lek Kompensacja ośrodkowa Tietylperazyna hamuje Prometazyna hamuje Dimenhydrynat hamuje Cynaryzyna hamuje Pentoksyfilina hamuje Nicergolina nie wpływa Witamina PP nie wpływa Betahistyna (Mikroser, Betaserc) nie wpływa, poprawia? Piracetam (Nootropil, Memotropil, Lucetam, Geratam) nie wpływa, poprawia? Egb 761 (Tanakan) nie wpływa, poprawia? W artykule nie poruszono tematu rehabilitacji przedsionkowej. Jest ona bardzo skuteczną metodą leczenia zawrotów głowy. Jej zaletą jest przyspieszanie kompensacji ośrodkowej i poprawa koordynacji pomiędzy narządem wzroku i czucia głębokiego. Metoda ta poprawia m.in. adaptację odruchów przedsionkowo-ocznych. Usprawnienie procesów kompensacji wykazano dotąd w przypadku piracetamu, betahistyny i Egb 761 (Tanakanu) (7,12). W Polsce rozpowszechnienie metod rehabilitacji jest wciąż niedostateczne, pomimo bardzo dużej częstości występowania zawrotów głowy. Piśmiennictwo: Prusiński A.: Wprowadzenie: terminologia, klasyfikacja i przyczyny zawrotów głowy. w: Zawroty głowy pod redakcją A. Prusińskiego. Wydawnictwo Lekarskie PZWL 2002. Katznenmeyer K., Vrabec J.: Medical Management of Vestibulr Disorders and Vestibular Rehabilitation, April 2000. (http://www.utmb.edu/otoref/Grnds/Vestibular-0004/Vestibular-0004.doc) Hain T.C., Uddin M.: Pharmacological treatment of vertigo. CNS Drugs 2003, 2: 85-100, Halmagyi G.M., Cremer P.D.: Assessment and treatment of dizziness. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2000, 2: 129-34. Takeda N. i wsp.: Neurochemical mechanisms of motion sickness. Am. J. Otolaryngol. 1989, 10: 351-359. Timmerman H.: Pharmacotherapy of vertigo: Any news to be expected? Acta Otolaryngol. 1994, Suppl 513: 28-32. Tarchalska-Kryńska B.: Leki stosowane w terapii zawrotów głowy. w: Zawroty głowy pod redakcją A. Prusińskiego. Wydawnictwo Lekarskie PZWL 2002. Ganaca M.M. i wsp.: Clonazepam in the pharmacological treatment of vertigo and tinnitus. Internat. Tinnitus J. 2002, 1: 50-53. Troost BT.: Dizziness or Vertigo. Best Practice of Medicine 2000. http://merck.praxis.md. Rassekh C.H., Harker L.A.: The prevalence of migraine in Meniere's disease. Laryngoscope 1992, 2: 135-8. Timmerman H.: Histamine agonists and antagonists. Acta Otolaryngol. 1991, Suppl 479: 5-11. Maclennan K.M. i wsp.: The CNS effects of Ginkgo biloba extracts and ginkgolide B. Progress in Neurobiology 2002, 67: 235-257. Hickenbottom S.L, Grotta J.: Neuroprotective therapy. Semin. Neurol. 1998, 4: 485-92. Coyas A.: The efficacy of trimetazidine in cochleovestibular disorders of ischemic origin. A crossover control versus placebo trial. Ann. Otolaryngol. Chir. Cervicofac. 1990, 107 Suppl 1: 82-7. Kluyskens P. i wsp.: Trimetazidine versus betahistine in vestibular vertigo. A double blind study. Ann. Otolaryngol. Chir. Cervicofac. 1990, 107 Suppl 1:11-9. Pierre S. i wsp.: Ginkgo biloba extract (EGb 761) protects Na, K-ATPase activity during cerebral ischemia in mice. Neuroreport. 1999, 1: 47-51. Autor: Halina Sienkiewicz-Jarosz

---