Leki zwiększające siłę skurczu mięśnia sercowego = leki działające inotropowo dodatnio

Glikozydy nasercowe

Przedstawiciele:

• Digitalis purpurea (naparstnica purpurowa)

• Digitalis lanata (naparstnica wełnista)

• Adonis vernalis (miłek wiosenny)

• Urginea maritima (cebula morska)

• Convallaria majalis (konwalia majowa)

• Strophantus gratus (strofant wdzięczny)

Znaczenie farmakologiczne mają:

• digoksyna,

• acetylodigoksyna,

• metylodigoksyna (lipofilna,przenika do OUN),

• digitoksyna.

Budowa:

• Aglikon (pierścień steroidowy + pierścieniem laktonowy- część niecukrowa) - warunkuje działanie na mięsień sercowy

• Genina (część cukrowa) - decyduje o wł. fizykochemicznych, m.in. rozpuszczalność w wodzie, szybkość wchłaniania się z przewodu pokarmowego i tkanek, wiązanie się z białkami krwi

Działanie na mięsień sercowy

Glikozydy nasercowe:

■ zwiększają siłę skurczu mięśnia sercowego (działanie inotropowo +),

■ zwiększają napięcie włókien mięśnia sercowego (działanie tonotropowe +)

Skutki u chorych z niewydolnością serca:

• ↑ siły objętości wyrzutowej serca

• ↓ patologicznie powiększonego serca

• ↓ objętość późnorozkurczową

• ↓ciśnienie żylne

• poprawiają przepływ krwi przez nerki

• ustąpienie obrzęków

■ spowalniają częstość skurczów (działanie chronotropowe -) → ekonomizacja pracy serca

■ utrudniają przewodzenie bodźców (działanie dromotropowe -)

■ ułatwiają heterotopowe wytwarzanie pobudzeń w wyniku obniżenia progu pobudliwości (działanie

batmotropowe +), co początkowo może prowadzić do skurczów dodatkowych, a po podaniu dawek toksycznych nawet do migotania komór.

Mechanizm działania:

Bezpośrednie hamowanie zależnej od magnezu ATP-azy Na+/K+ ↑stężenia jonów Na+ wewnątrz komórki i ↓ wewnątrzkomórkowego stężenia K+ ↑ stężenia jonów Na+ powoduje zahamowanie wymiany między jonami Na+ znajdującymi się pozakomórkowo, a wewnątrzkomórkowymi jonami Ca2+ ↑ stężenia jonów Ca2+ w siateczce sarkoplazmatcznej komórek sercowych na skutek potencjału czynnościowego dochodzi do uwolnienia jonów Ca2+ z siateczki i wewnątrzkomórkowych magazynów efekt inotropowo +

Farmakokinetyka

Glikozydy nasercowe o zastosowaniu terapeutycznym różnią się między sobą przede wszystkim pod względem:

■ możliwości resorpcyjnych,

■ okresu półtrwania w osoczu (i przez to tzw. wskaźnikiem zaniku działania w ciągu doby),

■ czasu działania i niebezpieczeństwa kumulacji,

■ głównej drogi wydalania (przez nerki, przez drogi żółciowe).

	Wchłanianie z przewodu pokarmowego (%)	Okres półtrwania (h)	Wiązanie z białkami	Stopień metabolizowania (%)
strofantyna	0 - 5	21	0	0
digoksyna	70 - 90	40	20 - 40	<40
digitoksyna	>90	168	>90	>80

Czynniki modyfikujące farmakokinetykę glikozydów nasercowych:

• czynność nerek - digoksyna - około 2/3 jest wydalane bez metabolizowania przez nerki, dawka zależna od stopnia wydolności nerek;

• digitoksyna metabolizowana w wątrobie, wydalana drogą przewodu pokarmowego, niewydolność nerek nie powoduje konieczności modyfikacji dawki

• stopień zaawansowania niewydolności krążenia,

• nadczynność tarczycy (zmniejsza wrażliwość na glikozydy), niedoczynność tarczycy (zmniejsza eliminację),

• leki antyarytmiczne: chinidyna, amiodaron, zwiększają stężenie digoksyny w osoczu,

• antybiotyki - u 10% chorych w przewodzie pokarmowym występują bakterie, które inaktywują digoksynę; zastosowanie antybiotyków gwałtownie zwiększa wchłanianie digoksyny i zwiększa jej toksyczność

• cholestyramina - zmniejsza wchłanianie z przewodu pokarmowego,

• wiek chorego.

• zaburzenia elektrolitowe:

• K: hiperkaliemia - zmniejszone wiązanie się glikozydów z ATP-azą Na+/K+; hipokaliemia - zwiększone wiązanie z ATP-azą Na+/K+

• Ca: hiperkalcemia, przeładowanie jonami Ca2+ kardiomiocytów, ↑ toksyczności glikozydów

• Mg: hipomagnezemia, zwiększone ryzyko zaburzeń rytmu

Wskazania (wg ESC):

• chorzy z objawową niewydolnością serca i migotaniem przedsionków z szybką czynnością komór,

• chorzy z rytmem zatokowym i objawową skurczową niewydolnością serca, u których objawy NS utrzymują się pomimo leczenia IACE i diuretynami.

Można je stosować jedynie jako dodatek do inhibitorów ACE i β-blokerów (leczenie przewlekłej niewydolności serca jedynie glikozydami nasercowymi byłoby niewystarczające).

Zasady dawkowania i „nadzór terapeutyczny”

• działanie lecznicze występuje po wysyceniu białek krwi i mięśnia sercowego - konieczne podanie dawek większych niż ilość eliminowana leku; po wystąpieniu efektu leczniczego podaje się dawki podtrzymujące

• ze względu na niewielki współczynnik terapeutyczny istnieje konieczność prowadzenia terapii monitorowanej

• „nadzór terapeutyczny”

• podejrzenie działania niepożądanego,

• podejrzenie, że chory nie przyjmuje leku,

• niedostateczny efekt terapeutyczny mimo właściwego dawkowania,

• możliwość interakcji glikozydów z innymi lekami .

Przeciwwskazania:

• blok przedsionkowo-komorowy II° i III°,

• komorowe zaburzenia rytmu,

• kardiomiopatia przerostowa zaciskająca,

• ciężka niewydolność oddechowa,

• zespół chorego węzła zatokowego,

• niewydolność nerek,

• nadciśnienie tętnicze,

• planowana kardiowersja,

•ostra faza zapalenia mięśnia sercowego,

•hipokalemia, zasadowica,

•wczesny okres zawału serca

Działania niepożądane:

•arytmia,

•stan oszołomienia,

•bóle głowy,

•zaburzenia widzenia (zwłaszcza zaburzenia widzenia barw),

•nudności i wymioty,

•stany splątania i halucynacje- pacjenci w wieku starszym .

Częstość występowania działań niepożądanych wynosi około 20%.

Zatrucie glikozydami nasercowymi.

Już po przekroczeniu dawki potrzebnej do uzyskania pełnego efektu leczniczego o 1,5-3 razy należy liczyć się z wystąpieniem objawów zatrucia.

• wczesne objawy zatrucia (cofają się one po 2-3 dniach po zaprzestaniu podawania danego glikozydu) :

• zmniejszenie łaknienia,

• nudności, wymioty,

• biegunka i bóle brzucha,

• zmiany neurologiczne (bóle głowy, zmęczenie, senność, ogólne rozbicie) ,

• po długotrwałym stosowaniu - ginekomastia,

• przymglenie widzenia, zaburzenia w percepcji barw (widzenie najpierw na fioletowo, potem na żółto),

• zaburzenia rytmu serca (najgroźniejsze):

• rzadkoskurcz

• bloki serca

• zaburzenia rytmu przedsionków

• zaburzenia rytmu komór w postaci przedwczesnych skurczów komorowych

• możliwość wystąpienia migotania komór, przedsionków- śmierć

• najczęstsza przyczyna zatrucia - przedawkowanie, hipokaliemia (stosowanie diuretyków, dializa pozaustrojowa), hiperkalcemia, ↓ stężenia magnezu, niedoczynność tarczycy - ↓eliminacji glikozydów

• konieczne różnicowanie z chorobami serca - oznaczyć stężenie glikozydów w osoczu

Leczenie- na oddziale intensywnej terapii, stałe monitorowanie EKG:

•odstawienie glikozydów i leków moczopędnych,

•stosowanie środków zapobiegających wchłanianiu i powodujących przerwanie krążenia jelitowo- wątrobowego ( monitorowane płukanie żołądka, podanie C aktywnego lub cholestyraminy) - ciężkie przypadki,

•hemoperfyzja (w przypadku digitoksyny),

•podanie surowicy owczej przeciw glikozydom naparstnicy (fragmenty przeciwciał Fab)- Digibind, Digitalis - Antidot BM- ciężkie przypadki,

•atropina - w zaburzeniach rytmu typu bradykardii (w razie braku efektu- kardiowersja elektryczna),

•jony potasu(10 mmol KC1 przez l h) - w zaburzeniach rytmu typu tachykardii (przeciwwskazane przy hiperkaliemii i bloku przedsionkowo-komorowym!).

Interakcje:

•saluretyki, środki przeczyszczające, hormony kory nadnerczy, insulina i amfoterycyna B ↑działanie glikozydów nasercowych (↓ stężenia K+),

•sole wapnia podane pozajelitowo ↑ siłę działania glikozydów,

•triamteren i amiloryd (zatrzymują K+), cholestyramina (zmniejsza wchłanianie glikozydów) ↓ działanie glikozydów

•chinidyna ↑ stężenie digoksyny i jej pochodnych w osoczu (prawdopodobnie na skutek współzawodnictwa o glikoproteinę P w jelicie).

•werapamil i nifedypina, inhibitory glikoproteiny P- ↑ stężenia digoksyny w osoczu,

•leki indukujące enzymy mikrosomalne (fenobarbital , fenytoina, fenylbutazon, rifampicyna) ↑ metabolizm digitoksyny ,

• leki adrenergiczne, rezerpina - niebezpieczeństwo arytmii,

• leki przeciwkrzepliwe - glikozydy zmniejszają ich działanie.

Inhibitory fosfodiesterazy III

Inodylatatory- substancje zwiększające siłę skurczu mięśnia sercowego i jednocześnie rozszerzające naczynia krwionośne.

Amrinon rozkurcz tętniczek

Milrinon

Enoksimon

Wesnarinon działanie inotropowo +

działanie chronotropowo +

Mechanizm działania

Hamowanie fosfodiesterazy ↑ stężenia cAMP, ↑ stężenia wolnych jonów Ca2+ w kom. mięśnia sercowego działanie inotropowo i chronotropowo +, rozszerzenie naczyń

Efekt:

• ↑ objętości wyrzutowej,

• ↑pojemności minutowej,

• ↓ późnorozkurczowej objętości lewej komory,

• ↓ oporu naczyń obwodowych

Wskazania:

Ograniczone stosowanie ze względu na stwierdzone nasilenie zaburzeń rytmu oraz wzrost wskaźników śmiertelności!!!

• ciężka, ostra niewydolność krążenia, której nie można opanować innymi lekami,

• nadciśnienie płucne i dysfunkcja prawej komory serca u noworodków, dzieci, dorosłych,

• bardzo ciężki wstrząs septyczny,

• zespół małego rzutu i inne powikłania po zabiegach kardiochirurgicznych,

• u osób oczekujących na przeszczep serca.

Leki te podaje się wyłącznie dożylnie w ciągłym wlewie nie dłużej niż 48 h.

Działania niepożądane:

Nie nadają się one do terapii długookresowej, ponieważ wywołują znaczne działania niepożądane.

• arytmia (najczęściej komorowe, rzadziej nadkomorowe),

• hipotonia,

• trombocytopenia ( u 20% leczonych),

• gorączka,

• zaburzenia żołądkowo- jelitowe,

• bóle głowy,

• bóle mięśniowe,

• wzrost stężenia transaminaz,

• oliguria i zakrzepowe zapalenie żyły w miejscu wstrzyknięcia - enoksimon.

Przeciwwskazania:

• ciężka zaporowa kardiomiopatia,

• hipowolemia,

• tachykardia,

• tętniak komory serca,

• okres ciąży i karmienia piersią.

Aminy katecholowe

Działające poprzez receptory β- adrenergiczne wywołują ↑stężenia cAMP, który z kolei aktywuje proces uwalniania Ca2+ z retikulum oraz wnikanie jonów Ca2+ do komórki (dalej jak przy glikozydach).

Efekt:

• działanie inotropowe +,

• działanie chronotropowe +,

• ułatwiają ekotopowe tworzenie pobudzeń,

• wzmagają zużycie tlenu przez mięsień sercowy.

Zastosowanie (pod stałą kontrolą ciśnienia krwi i EKG):

• wstrząs,

• ostra niewydolność serca.

Dopamina

Mechanizm działania( działanie na układ krążenia):

• w małych dawkach (< 4 μg/kg/min) przeważa działanie aktywujące receptory dopaminowe D1i D2 → wzrasta przepływ osocza przez nerki, szybkość przesączania kłębkowego i wydalanie sodu. Przy obniżonym ciśnieniu przesączanie kłębuszkowe jest osłabione. Dopamina podtrzymuje ciśnienie, a w dodatku zwiększa przesączanie kłębuszkowe (↑GFR) (korzystny element w leczeniu wstrząsu hipowolemicznego i sercowego),

• przy dawkach 4-10 μg/kg/min następuje pobudzenie receptorów β1 → wzrost czynności serca i wzrost pojemności minutowej,

• przy dawkach powyżej 10 μg/kg/min pobudzeniu ulegają receptory α1 → skurcz naczyń krwionośnych, wzrost ciśnienia systemowego i ciśnienia napełniania komór, co może prowadzić do niedokrwienia.

Zastosowanie:

• ostra niewydolność krążenia,

• wstrząs.

Ze względu na krótki czas działania podaje się ją tylko we wlewie dożylnym.

Powikłania:

• tachykardia i bóle dławicowe,

• bóle głowy,

• nudności, wymioty.

Dobutamina

• syntetyczna katecholamina

Mechanizm działania:

• silne działanie agonistyczne na receptory β1, słabe na β2,

• racemiczna mieszanina izomerów lewo-i prawoskrętnych różniących się powinowactwem do receptorów:

• izomer lewoskrętny - jest przede wszystkim agonistą receptorów α1

• izomer prawoskrętny - jest silnym agonistą receptorów β1.

Efekt:

• działanie inotropowo + (silniejsze niż dopamina),

• działanie tonotropowe +,

• działanie batmotropowe +,

• przyspieszenie przewodzenia,

• słabe działanie na naczynia (pobudzanie receptorów α1 przez enancjomer lewoskrętny w znacznym stopniu antagonizowane jest przez działanie na receptory β2 enancjomeru prawoskrętnego),

• ↓ lewokomorowego ciśnienia napełniania.

Zastosowanie:

• wstrząs kardiogenny (lek I wyboru),

• ostra niewydolność krążenia,

• dekompresja serca po zabiegach kardiochirurgicznych.

Krótki okres biologicznego półtrwania (2 min.), podawana we wlewie dożylnym.

Działania niepożądane:

• nadmierne przyspieszenie czynności serca,

• pobudzenia ekotopowe w obrębie komór.

Dopeksamina

• syntetyczna katecholamina

Mechanizm działania:

• wyraźne działanie agonistyczne na receptor β2 (60x silniej od dopaminy),

• znikome działanie agonistyczne na receptor β1,

• brak działania na receptor α,

• stosunkowo silne działanie aktywujące na receptory dopaminowe D1 (1/3 siły dopaminy); umiarkowane działanie aktywujące na receptory dopaminowe D2,

• silne hamowanie wychwytu zwrotnego katecholamin wydzielonych w synapsach nerwowych.

Efekt:

• poprawia przepływ nerkowy krwi. Efekt ten jest równy 1/3 siły działania dopaminy, ale zmniejsza się po przekroczeniu dawki 2 μg/kg/min. (działaniu natriuretycznemu związanemu z receptorem dopaminowym D1 przeciwdziała wpływ pobudzenia receptora β2 na kanaliki),

• ↑przepływu wątrobowo-trzewnego,

• ↑kurczliwość mięśnia sercowego (działanie inotropowo +) i rozszerza naczynia krwionośne- inodylator, (skutkami hemodynamicznymi przypomina inhibitory fosfodiesterazy).

Zastosowanie:

• zastępczo w stosunku do dobutaminy.

Inne

Ksamoterol

• częściowy agonista receptorów β1- adrenergicznych

• działa inotropowo +, ↑ objętość wyrzutową serca.

Lewosimendan

Lek inotropowy niezależny od cAMP.

Mechanizm:

• 
  zwiększenie wrażliwości tropiny C na wewnątrzkomórkowe jony Ca2+ ↑ siły skurczu kardiomiocytów, poprawa relaksacji mięśnia sercowego, działanie przeciwarytmiczne

• 
  otwarcie kanałów K+ - obwodowe działanie wazodilatacyjne redukcja obciążenia wstępnego i następczego, ↑ przepływu wieńcowego, efekt potencjalnie przeciwarytmiczny

W przeciwieństwie do innych leków inotropowych nie zwiększa częstości objawów niepożądanych.

---