Leki przeciwarytmiczne.

Wiki (myślę, że trochę bardziej zrozumiale opisane):

Zaburzenie rytmu serca, arytmia, dysrytmia, niemiarowość serca - stan, w którym skurcze mięśnia sercowego są nieregularne, a ich częstotliwość wychodzi poza bezpieczny zakres 60-100 uderzeń na minutę. Stan taki często stanowić może zagrożenie dla życia, chociaż nie jest to regułą.

Normalny rytm pracy serca jest wyznaczany przez węzeł zatokowo-przedsionkowy. Jeżeli węzeł zatokowo-przedsionkowy nie funkcjonuje prawidłowo, może to prowadzić do aktywizacji drugorzędowych ośrodków pobudzenia i w efekcie do zmiany rytmu pracy serca.

Istotne znaczenie mają też drogi przewodzenia impulsu z ośrodka pobudzenia: przy ich nieprawidłowej funkcji lub gdy istnieją dodatkowe drogi przewodzenia, może dochodzić do zaburzeń rytmu serca.

Książka:

Niemiarowościami (arytmiami) mięśnia sercowego nazywa się zaburzenie szybkości, regularności i miejsca powstawania impulsów elektrycznych w mięśniu sercowym lub zaburzenia przewodzenia w układzie automatycznym serca powodujące zmiany w kolejności powstawania pobudzeń w przedsionkach i komorach serca.

Są 3 główne przyczyny występowania niemiarowej czynności serca:

1. Powstanie normalnych (automatyczne arytmie węzła zatokowo-przedsionkowego, automatyczne rytmy zatokowe) i patologicznych impulsów elektrycznych (wczesna lub późna depolaryzacja)

2. Nieprawidłowe przewodzenie impulsów elektrycznych (blok przewodzenia, blok jednokierunkowy, ponowne rozprzestrzenianie się impulsu, mechanizm pobudzenia zwrotnego [reentry] przez wąski obszar zmniejszonej reaktywności) wywołując pobudzenie dalej położonych komórek mięśnia sercowego

3. Jednoczesne zaburzenia powstawania i przewodzenia impulsów (parasystolia, zaburzenie 4 fazy potencjału czynnościowego)

Układ przewodzący serca

W warunkach prawidłowych serce pracuje rytmicznie dzięki powstawaniu, w stałym odstępie czasu spontanicznych wyładowań elektrycznych w węźle zatokowo-przedsionkowym. Automatyczna czynność węzła zatokowo-przedsionkowego (tzw. nadawcy rytmu), zależy od jego aktywności wewnętrznej i stanu czynnościowego zakończeń nerwów adrenergicznych (przyspieszenia akcji serca) i cholinergicznych (zwolnienie akcji serca). Impulsy z węzła zatokowo-przedsionkowego są przewodzone dalej wg schematu:

Węzeł zatokowo-przedsionkowy

↓

Węzeł przedsionkowo-komorowy

↓

Pęczek przedsionkowo-komorowy (Hisa)

↓

Komórki mięśniowe przewodzące serca (Purkinjego)

(końcowa część układu automatycznego serca)

↓

Komórki robocze

(brak wytwarzania impulsów elektrycznych w warunkach fizjologicznych)

Czynność elektryczna komórek serca polega na wytwarzaniu się potencjałów czynnościowych powodujących depolaryzację komórek, po której występuje ich repolaryzacja.

Potencjał czynnościowy komórki mięśnia sercowego dzielimy na 5 faz:

Faza 0 - szybka depolaryzacja (zależy od szybkiego dośrodkowego prądu Na⁺, a także Ca²⁺)

Faza 1 - wczesna repolaryzacja (przesunięcie jonów Cl^- do wnętrza komórki, a K⁺ do przestrzeni zewnątrzkomórkowej)

Faza 2 - faza plateau (równowaga między wolnym dośrodkowym prądem wapniowo-sodowym, a odśrodkowymi prądami K⁺)

Faza 3 - końcowa repolaryzacja (przewaga odśrodkowego prądu K⁺ nad wygasającym dośrodkowym prądem wapniowo-sodowym. Pod koniec tej fazy rozpoczyna pracę pompa jonowa.)

Faza 4 - potencjał spoczynkowy (stan polaryzacji utrzymywany dzięki aktywności pompy sodowo-potasowej)

Klasyfikacja leków przeciwarytmicznych (podział Vaughana-Williamsa)

V_m - szybkość powstawania potencjału czynnościowego;

T - czas trwania potencjału

Grupa	Mechanizm	Wpływ na Vm	Wpływ na T
Ia	Blokada kanałów Na^+(wpływ na fazę 0)	↓	↑
Ib			↓	↓
Ic			↓	-
II	↓ układu adrenergicznego (β-blokery), wykazują nieswoiste działanie stabilizujące na błonę mięśnia sercowego	↓	↑
III	Blokada kanałów K^+(wpływ na fazę 3)	-	↑
IV	Blokada kanałów Ca^2+(wpływ na fazę 2)	-	-

1) Grupa I: Leki stabilizujące błony komórkowe (↓ szybkość powstawania potencjału czynnościowego):

a) Grupa Ia: Leki zwiększające czas trwania potencjału czynnościowego

Leki przedłużające czas trwania potencjału czynnościowego. Zmniejszają one przewodnictwo impulsów zatokowych i przedwczesnych, przedłużają okres refrakcji i repolaryzacji

→ Chinidyna:

• ↓ pobudliwość mięśnia sercowego (↑ potencjał progowy), dzięki czemu hamuje powstawanie potencjału czynnościowego.

• wyraźnie ↑ okres refrakcji i czas przewodzenia impulsów (↑ czas trwania potencjału czynnościowego)

• ↓ automatyzm serca oraz maksymalną szybkość depolaryzacji

• ↓ siłę skurczu serca przez bezpośrednie działanie hamujące na komórki robocze mięśnia sercowego.

• wykazuje działanie cholinolityczne (dlatego w pierwszej fazie może dojść do przyspieszenia czynności serca - „Paradoksalne działanie chinidyny”)

• działa bezpośrednio rozszerzająco na mięśnie gładkie naczyń krwionośnych (obniżenie ciśnienia), co odruchowo aktywuje układ adrenergiczny (nasilenie początkowego przyspieszenia akcji serca)

• stopniowe wydłużanie się odcinka QT (spowodowane wydłużeniem się repolaryzacji oraz zmniejszeniem częstości przewodzenia), zwiększenie czasu trwania zespołu QRS.

Działania niepożądane (DN):

• utrata przytomności (z powodu tachyarytmii pochodzenia komorowego)

• zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności i wymioty, biegunka)

• OUN (szum w uszach i zawroty głowy)

• Rzadko: idiosynkrazja (wysypka skórna, gorączka, trombocytopenia, niedokrwistość hemolityczna, uszkodzenie wątroby)

• u 2-8% chorych chinindyna wykazuje działanie proarytmiczne (wielokształtny częstoskurcz komorowy - torsade de pointes)

Interakcje:

• potęguje działanie leków porażających mięśnie prążkowane

• Rezerpina i saluretyki zwiększają jej toksyczność, a środki neutralizujące kwaśne pH soku żołądkowego zmniejszają jej aktywność

• zwiększa stężenie digoksyny w osoczu

Przeciwwskazania:

• u chorych z blokiem IIº oraz blokiem zupełnym

• ciężka niewydolność serca

• podczas niemiarowości wywołanych glikozydami nasercowymi

Wskazania:

• profilaktyka napadowego migotania i trzepotania przedsionków oraz niemiarowości pochodzenia komorowego

• trzepotanie i migotanie przedsionków

• w zespole WPW (zaburzenie przewodzenia impulsu elektrycznego w sercu, należące do tzw. zespołów preekscytacji, spowodowane obecnością dodatkowej drogi przewodzenia, tzw. pęczka Kenta, stanowiącej bezpośrednie połączenie przedsionków z komorami (omija węzeł przedsionkowo-komorowy i pęczek Hisa).)

• napadowa tachykardia pochodzenia nadkomorowego

→ Ajmalina i Prajmalina: wykazują podobne działanie do chinidyny, jednak są mniej toksyczne; Prajmalina ma lepszą dostępność biologiczną

Przeciwwskazania:

• kobiety w ciąży

• chorzy z całkowitym lub częściowym blokiem serca

• względnie: niewydolność serca, przebyte zapalenie mięśnia sercowego, uszkodzenie wątroby

Wskazania:

• migotanie przedsionków

• niemiarowości pochodzenia komorowego oraz wywołane zatruciami glikozydami nasercowymi

→ Prokainamid:

• ↓ automatyzmu serca, przedłuża czas przewodzenia impulsów i ↑ okres refrakcji (analogicznie do chinidyny)

• prolek - ulega biotransformacji do aktywnego metabolitu (N-acetyloprokainamid) - ze względu na różnice genetyczne (szybki/wolni acetylatorzy) odpowiedź na ten lek jest różna u różnych ludzi

DN: (mniejsza toksyczność od chinidyny)

• zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności, utrata łaknienia, biegunka)

• Rzadko: wysypki skórne, agranulocytoza i zaburzenia OUN

• Po długotrwałym stosowaniu prokainamid u 30% leczonych stwierdzono objawy podobne do występujących w toczniu rumieniowatym

Przeciwwskazania:

• Blok przedsionkowo-komorowy

• poszerzenie zespołu QRS

• ciężka niewydolność nerek

Wskazania:

• Ektopowe (powstawanie impulsów elektrycznych w miejscu gdzie w warunkach fizjologicznych nie powinny być generowane) komorowe zaburzenie rytmu: wieloośrodkowe, przedwczesne, pary i salwy

→ Dizopyramid: (ponownie mechanizm działania podobny do chinidyny), m.in.:

• przedłuża okres refrakcji przedsionków i komór, natomiast skraca go węźle przedsionkowo-komorowym

• ↓ automatyzm węzła zatokowo-przedsionkowego

• wyraźne działanie cholinolityczne

DN:

• lepiej tolerowany niż chinidyna

• wynikające z działania cholinolitycznego

• wywoływanie niewydolności serca

Przeciwwskazania:

• wstrząs kardiogenny

• objawy zaawansowanej niewydolności serca (obrzęk płuc)

• blok zupełny przedsionkowo komorowy

Wskazania:

• ostre i przewlekłe zaburzenia rytmu pochodzenia nadkomorowego i komorowego o różnej etiologii

• zapobiegawczo przeciwko nawrotom migotania przedsionków

b) Grupa Ib: Leki zmniejszające czas trwania potencjału czynnościowego

Leki zmniejszające czas trwania potencjału czynnościowego. Hamują przewodnictwo skurczów dodatkowych i przewodnictwo w tkance niedokrwionej, skracają okres repolaryzacji.

→ Lidokaina:

• ↓ automatyzm komórek mięśniowych przewodzących serca (↑ przepływ jonów K⁺ do ich wnętrza)

• ↓ czas trwania potencjału czynnościowego tych komórek i komórek roboczych serca

• ↓ okres refrakcji komórek mięśniowych przewodzących serca (Purkinjego) (nie zmniejsza szybkości przewodzenia w tych komórkach.

• jeden z metabolitów lidokainy także wykazuje działanie przeciwarytmiczne

• stosowana dożylnie

DN:

• OUN: drgawki i porażenie ośrodka oddechowego

• kardiotoksyczność: blok serca

• Niskie ciśnienie

Przeciwwskazania (względne):

• blok IIº i IIIº

• skłonność do drgawek

• miastenia i ciężkie uszkodzenie wątroby

Wskazania:

• ostre, ciężkie niemiarowości komorowe (lek I rzutu)

• niemiarowości po zatruciu glikozydami nasercowymi

→ Meksiletyna i Tokainid - w swojej budowie i działaniu przypominają lidokainę, jednak mogą być stosowane doustnie

Wskazania:

• niemiarowości pochodzenia komorowego lub po zatruciu glikozydami nasercowymi

• rzadko stosowane leki (działanie proarytmiczne)

→ Fenytoina:

• ↓ czynność elektryczną (automatyzm) komórek przewodzących serca (wygasza impulsy powstające w miejscach ektopowych i spowodowane zatruciami glikozydami nasercowymi)

• brak wpływu na pobudliwość i okres refrakcji mięśni przedsionków, komór i układu przewodzącego

• nie zmienia lub zwiększa szybkość przewodzenia w węźle przedsionkowo-komorowym oraz we włóknach Purkinjego (nie wpływa lub zmniejsza czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego)

• ↓ kurczliwość mięśnia sercowego (w znacznie mniejszym stopniu niż chinidyna czy prokainamid)

• rozszerzenie naczyń obwodowych

DN:

• Ciężkie powikłania: oczopląs, ataksja, stan przedśpiączkowy, znaczny spadek ciśnienia krwi, zatrzymanie oddechu i czynności serca, blok serca lub migotanie komór

• Duża toksyczność!!

Wskazania (ograniczone z powodu dużej toksyczności):

• niemiarowości po zatruciu glikozydami nasercowymi - leczenie monitorowane

c) Grupa Ic: Leki nie wpływające na czas trwania potencjału czynnościowego:

Leki nie wpływające na czas trwania potencjału czynnościowego. Zmniejszają silnie przewodnictwo impulsów normalnych i przedwczesnych, słabo wpływają na repolaryzacje i okres refrakcji.

→ Enkainid:

• wydłuża czas trwania zespołu QRS, nie zmieniając przewodzenia w węźle przedsionkowo komorowym oraz czasu refrakcji przedsionków, komór i węzła przedsionkowo komorowego (dożylnie)

• ↓ przewodnictwa w węźle przedsionkowo-komorowym i pęczku Hisa oraz ↑ czasu refrakcji przedsionków, komór oraz dodatkowych połączeń mięśni przedsionkowo-komorowych (doustnie)

• metabolizowany do 2 aktywnych metabolitów

DN:

• nudności

• bóle i zawroty głowy

• osłabienie

• nasilenie niemiarowości u 11% leczonych (działanie proarytmiczne) - stosowany rzadko

Wskazania (ograniczone z powodu dużej toksyczności):

• niemiarowości pochodzenia komorowego i nadkomorowoego

• zespół WPW

→ Flekainid:

• bardzo silny lek przeciwarytmiczny (silne wiązanie z kanałem sodowym, dzięki czemu hamuje szybkość powstawania fazy 0 potencjału czynnościowego i zmniejsza amplitudę tego potencjału)

• hamuje przewodzenie impulsów w mięśniu sercowym oraz ↓ kurczliwość serca

• bardzo

DN:

• Działanie proarytmiczne (ciężkie arytmie komorowe) - stosowany rzadko

Wskazania:

• leczenie niemiarowości nadkomorowych

• zapobieganie migotaniu przedsionków

→ Propafenon:

• wykazuje podobne działanie do chinidyny

• dodatkowo jest lekiem o słabym działaniu adrenolitycznym (analogia strukturalne do β-blokerów)

• blokuje także kanały Ca²⁺ (słabo)

• wydłuża okres refrakcji przedsionków i komór

DN (12% chorych):

• Utrata łaknienia, nudności, wymioty

• zaburzenie widzenia

• spadek ciśnienia krwi

• wykazuje działanie inotropowo (-) na mięsień sercowy

Wskazania:

• częstoskurcz pochodzenia komorowego

• migotanie komór, którego nie udało się ustabilizować za pomocą innych leków

2) Grupa II: Leki β-adrenolityczne (leki blokujące układ adrenergiczny):

Do tej grupy zaliczono leki β-adrenolityczne, które zmniejszają szybkość depolaryzacji diastolicznej. Dodatkowym ich działaniem jest przedłużenie czasu trwania potencjału czynnościowego.

• Działanie antyarytmiczne tych leków jest spowodowane przede wszystkim zapobieganiem działania amin katecholowych na mięsień sercowy (blokowanie receptorów β) - większe znaczenie

• Niektóre β-blokery wykazują także działanie stabilizujące na błonę komórkową, a więc działanie chinidynopodobne (mniejsze znaczenie)

• leki z tej grupy ↓ przewodzenie w układzie automatycznym, wydłużają okres refrakcji w węźle przedsionkowo-komorowym

Wskazania:

• zapobieganie i leczenie niemiarowości pochodzenia nadkomorowego

• w zespole WPW

• zastosowanie jako leki przeciwarytmiczne w chorobach i stanach charakteryzujących się wzmożonym napięciem układu adrenergicznego, a więc w: nadczynności tarczycy, guzie chromochłonnym nadnerczy, w niemiarowościach spowodowanych dużym wysiłkiem fizycznym lub stanem emocjonalnym

• skuteczne także w niemiarowościach pochodzenia komorowego

• wielomiesięczne stosowanie leków β-adrenolitycznych zapobiega powstawaniu zawału serca

β-adrenolityki kardioselektywne: atenolol, acebutol, nebiwolol*

β-adrenolityki nieselektywne: propranolol, oksprenolol, Nadolol

* Nebiwolol można stosować u młodych mężczyzn ponieważ nie powoduje impotencji

3) Grupa III: Leki zwiększające czas trwania potencjału czynnościowego:

Do tej grupy należą leki, których główne działanie przeciwarytmiczne zależy od przedłużania czasu trwania potencjału czynnościowego, a w konsekwencji wydłużenia czasu refrakcji mięśnia sercowego.

→ Amiodaron:

• budowa podobna do tyroksyny (zawiera jod)

• znacznie wydłuża okres repolaryzacji (znacznie opóźnia repolaryzację mięśni komorowych, skraca lub nie wpływa na repolaryzację włókien Purkinjego)

• silnie hamuje przepływ jonów K⁺ przez swoiste dla nich kanały (ma także wpływ na inne kanały jonowe)

• rzadko wywołuje proarytmie

• ulega kumulacji w organizmie (t_0,5=30 dni), a jego działanie antyarytmiczne utrzymuje się do 150 dni po odstawieniu leku!

DN (liczne):

• zaburzenia żołądkowo-jelitowe

• nadwrażliwość skóry na światło

• bezsenność

• zaburzenia OUN (zaburzenia pamięci, ataksja, drżenia)

• zaburzenia widzenia

• podawany przewlekle może wywoływać u 2-4% chorych nadczynność lub niedoczynność tarczycy oraz śródmiąższowe zapalenie płuc

Przeciwwskazania:

• rzadkoskurcz i zaburzenia przewodzenia

• torsade de pointes (ok. 1% chorych)

Interacje:

• szkodliwe interakcje z warfaryną, digoksyną, chinidyną, prokainamidem i aprindyną

Wskazania:

• niemiarowości różnego pochodzenia

• migotanie komór

• można go stosować u pacjentów z niewydolnością serca (nawet zaawansowaną)

→ Sotalol:

• 2 formy racemiczne: Forma L ma właściwości β-adrenolityczne oraz przedłuża okres repolaryzacji serca,a forma D nie blokuje receptorów β, natomiast ma cechy swoistego leku przeciwarytmicznego klasy III

• blokuje szybką fazę opóźnionego prądu potasowego, nie wpływając na przepływ jonów sodu i wapnia (dzięki czemu ↑ czas trwania potencjału czynnościowego we wszystkich komórkach mięśnia sercowego - działanie to jest większe w komórkach Purkinjego niż w mięśniach komorowych)

Wskazania:

• znosi tachykardie komorowe

• działa słabo w przerywaniu migotania i trzepotania przedsionków, natomiast zapobiega występowania tych zaburzeń

→ Toluenosulfonian bretylium:

• przedłuża czas trwania potencjału czynnościowego w komorach serca, nie zmieniając go w przedsionkach

• nie zmienia szybkości przewodzenia w komórkach mięśniowych przewodzących serca (włóknach Purkinjego) i mięśniach komorowych

• zwiększa okres refrakcji

• nie zmniejsza kurczliwości mięśnia sercowego (może ją nawet częściowo zwiększyć na skutek wyrzutu NA z zakończeń adrenergicznych, mogącego wystąpić w początkowej fazie działania leku)

• działanie dwufazowe na zakończenia adrenergiczne (najpierw powoduje uwalnianie NA z tych zakończeń, a następnie hamuje)

DN:

• gwałtowna hipotensja (główne działanie niepożądane)

• nudności i wymioty przy szybkiej iniekcji

• przy stosowaniu przewlekłym zaobserwowano obrzęk i bolesność ślinianki przyusznej

Wskazania:

• znosi niemiarowości pochodzenie komorowego, zagrażających życiu i niewrażliwych na lodokainę, prokainamid i inne leki

→ Dofetilid:

• hamowanie szybkiego komponentu opóźnionego przepływu jonów K⁺, co warunkuje przedłużenie trwania potencjału czynnościowego, okresu refrakcji oraz hamowanie przebiegu pobudzenia zwrotnego

• lek nie wpływa ujemnie na kurczliwość mięśnia sercowego

DN:

• może wywoływać ciężkie zaburzenia rytmu pochodzenia komorowego.

• może działać proarytmicznie - np. arytmia torsade de pointes

Wskazania:

• utrzymywanie rytmu zatokowego u chorych, u których migotanie lub trzepotanie przedsionków udało się przerwać dopiero po czasie dłuższym niż tydzień

→ Anizilid:

• wykazuje identyczne działania jak dofetilid, jednak ponadto słabo hamuje przepływ jonów sodu i potasu

4) Grupa IV: Leki blokujące kanały wapniowe:

Do tej grupy należą leki hamujące powolny napływ jonów wapniowych do wnętrza komórek sercowych, a więc fazę 2 (plateau) potencjału czynnościowego.

→ Werapamil:

• hamowanie powstawania impulsów w węźle zatokowo-przedsionkowym

• zmniejsza przewodzenie impulsów w układzie automatycznym serca, najsilniej w węźle przedsionkowo-komorowym

• przedłuża okres refrakcji

• ponadto lek ten działa inotropowo (-) oraz rozszerza naczynia krwionośne obwodowe i wieńcowe

• wszystkie powyższe działania są wynikiem hamowanie powolnego prądu wapniowego (2 faza potencjału czynnościowego) oraz zmniejszeniem stężenia Ca²⁺ w komórkach roboczych mięśnia sercowego, jak też w mięśniach gładkich naczyń krwionośnych

DN (najczęściej po podaniu dożylnym):

• rzadkoskurcz, blok serca, niewydolność serca (ze względu na działanie inotropowo ujemne)

. • hipotensja

Interakcje:

• nie powinno się podawać razem z glikozydami nasercowymi oraz β-adrenolitykami (synergizm działania)

Wskazania:

• głównie w ostrych niemiarowościach nadkomorowych

→ Diltiazem:

• wykazuje działanie zbliżone do werapamilu, jednak jest ono silniejsze

• po podaniu doustnym wykazuje działanie rozszerzające naczynia

• po podaniu dożylnym wykazuje działanie przeciwarytmiczne

→ Adenozyna:

• endogenny nukleozyd purynowy

• silnie, lecz bardzo krótko, hamuje zjawiska elektrofizjologiczne w węzłach mięśnia sercowego na skutek blokowania receptora A1 (receptor ten znajduje się w węźle zatokowo-przedsionkowym, przedsionkowo-komorowym, miocytach przedsionków oraz w naczyniach wieńcowych)

• mechanizm tego działania polega na zwiększeniu „zewnętrznego prądu potasowego”, prowadząc do hiperpolaryzacji błony miocytów oraz skrócenia trwania potencjału czunnościowego

• ponadto adenozyna działa bezpośrednio hamująco na komórki węzłów serca przez zmniejszenie pobudzającego wpływu amin katecholowych na biosyntezę cAMP. W konsekwencji zmniejsza przepływ jonów Ca²⁺ do komórek.

DN:

• dużo działań niepożądanych jednak ze względu na krótki czas działania, nie prowadzą do poważniejszych powikłań.

• najczęściej występuje zaczerwienienie skóry, uczucie gorąca, zaburzenia oddychania, uczucie ucisku lub ból w klatce piersiowej

• krótkotrwałe działanie proarytmiczne, przejściowo bradykardię zatokową lub asystolię

Wskazania:

• lek I wyboru w leczeniu ostrych tachykardii nadkomorowych oraz przewlekłej tachykardii nadkomorowej (migotanie lub trzepotanie przedsionków, tachykardia przedsionkowa zwrotna (reentry), zespól WPW)

• lek z wyboru u kobiet w ciąży i dzieci, u których wystąpiły powyżej wymienione typy arytmii

---