Farmakokinetyka

Seminarium IV

Zmiany w wydalaniu leków z żółcią oraz poprzez krążenie wątrobowo-jelitowe:

• Wiele leków w postaci sprzężonych metabolitów II fazy lub w postaci niezmienionej jest wydalane z żółcią do jelita, skąd mogą być:

• Wydalane z kałem

• Wchłaniane do krwi

• Resorpcja zwrotna metabolitów niektórych leków może odbywać się w dalej położonych odcinkach jelita pod wpływem enzymów hydrolitycznych flory jelitowej. Enzymy powodują rozszczepienie nieaktywnych metabolitów II fazy. Uwolniony enzymatycznie lek ulega wchłanianiu - krążenie wątrobowo-jelitowe.

• Do interakcji leków ulegających resorpcji zwrotnej w jelitach może dochodzić wtedy, gdy flora bakterii jelitowych zmniejsza się pod wpływem jednoczesnego stosowania laków p/bakteryjnych.

Przykłady:

• Brak skuteczności doustnych leków antykoncepcyjnych zawierających etynyloestradiol przy jednoczesnym stosowaniu ampicyliny czy tetracyklin.

• Sulfasalazyna i antybiotyki redukujące florę jelitową (np. ryfampicyna) może zmniejszyć jej bakteryjną biotransformację do aktywnego metabolitu.

Podsumowanie:

• Interakcje mogą prowadzić do skutków negatywnych i pożytecznych.

Czynniki zmieniające farmakokinetykę leków:

• Fizjologiczne:

• Wiek, ciąża, różnice genetyczne

• Patofizjologiczne:

• Schorzenia nerek i wątroby

• Otyłość

• Niewydolność mięśnia sercowego

• Środowiskowe:

• Używki

• Składniki żywności

• Wysiłek fizyczny

Skutki zmiany farmakokinetyki leków:

• Następstwa kliniczne

• Spadek wchłaniania lub wzrost metabolizmu - spadek efektu terapeutycznego

• Wzrost wchłaniania, spadek metabolizmu, spadek wydalania - wystąpienie działań niepożądanych

Czynniki fizjologiczne:

WIEK

U dzieci odmienne działanie leków wynika z różnic farmakokinetyki leków uwarunkowanych:

• Stopniem dojrzałości mechanizmów biochemicznych i czynnościowych tkanek i narządów dziecka.

		Noworodek	Dorosły
Wchłanianie	Kwasota żołądka Opróżnianie żołądka Perystaltyka jelit	Wcześniaki pH=4,7, noworodki pH=2,3-3,6 Wolniejsze, zależnie od dojrzałości Wolniejsza, zmienna	pH-1,4-2,0
Dystrybucja	Zawartość tłuszczu Woda pozakomórkowa Wiązanie leku z białkami	Wcześniaki 3-12% Noworodki donoszone 12% 60% Zmniejszone	18% 20% Wartości prawidłowe po 1 roku życia
Metabolizm	Mikrosomy tkankowe CYP-450 Wiązanie z kwasem glukuronowym	26 mg/g wątroby 25-50% aktywności dorosłego Po urodzeniu spada - 10% wartości dorosłych	35 mg/g wątroby Zdolność jak u dorosłych, osiągnięte prawidłowe po 3 roku życia
Wydalanie	Przesączanie kłębuszkowe	Wcześniaki 0,7-2,0 ml/min Noworodki 2-4 ml/min	130 ml/min

Wchłanianie - noworodki vs dorośli:

• Lepiej:

• Ampicylina

• Flukloksacylina

• Amoksycylina

• Gorzej:

• Witamina E

• Fenobarbital

• W sposób porównywalny:

• Digoksyna

• Diazepam

• Kotrimoksazol

U noworódków wchłanianie niektórych leków z tkanki mięśniowej jest obniżone (np. gentamycyna, digoksyna).

Skóra niemowląt jest cienka - bardzo dobrze wchłaniają się:

• Steroidy - składniki kremów - zespół Cushinga

• Mefanid - met hemoglobinemia

• Heksachlorofen - neurotoksyczność

Dystrybucja

	Tkanka tłuszczona jako % masy ciała
Wcześniaki	3
Noworodki	12
Dzieci 1roczne	30
Osoby 18letnie	18

Stąd:

Vd leków rozpuszczalnych w lipidach (diazepam) jest u dzieci zmienione.

• Stężenie albumin w osoczu noworodków jest ok. 20% niższe -> słabsze wiązanie leków z białkami krwi -> wzrost Vd

• Bariera krew-mózg jest lepiej przepuszczalna u noworodków niż u dzieci i osób dorosłych.

Metabolizm

• Począwszy od urodzenia do osiągnięcia wieku dojrzałego - spada stosunek objętości wątroby do masy ciała.

• U dzieci w wieku 1-8 lat szybkość biotransformacji jest większa niż u dorosłych.

• U noworodków niektóre układy enzymatyczne charakteryzują się mniejszą aktywnością np.: glukuronylotransferazy zaczynają się tworzyć po urodzeniu.

• U noworodków w niewielkim stopniu zachodzą procesy glukuronidacji.

• Po 2 miesiącu życia szybkość metabolizmu leków szybko rośnie, przekraczając wielkości u dorosłych. Stan ten utrzymuje się do 3 roku życia.

Wydalanie nerkowe:

• Są mniej wydajne, najistotniejszą rolę odgrywa przesączanie kłębuszkowe.

• Gorsze wydalanie nerkowe niż u dorosłych.

• GFR szybko rośnie, u niemowląt kilkutygodniowych należy zwiększać dawki leków wydalanych przez nerki (penicyliny)

Podsumowanie:

• Zmiany farmakokinetyki zależą od wieku dziecka

• Zmiany farmakokinetyki dotyczą wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania.

CIĄŻA

Zmiany fizjologii kobiety ciężarnej:

• Wzrost objętości krwi

• Wzrost unaczynienia i perfuzji narządów

• Wzrost rozmiarów macicy

• Wzrost rozmiarów serca

• Wzrost tętna (10-15 uderzeń/min)

• Wzrost pojemności minutowej serca, wzrost objętości wyrzutowej

• Nowy kompartyment

• Wzrost tkanki tłuszczowej

• Zmiany ukrwienia płuc i nerek

Płód a leki:

• Tkanka łożyska zapewnia słabą ochronę płodu, mimo, że jest wyposażone w enzymy metabolizujące leki niemal w takim stopniu jak wątroba matki.

• Nie istnieje „bariera łożyskowa” z wyjątkiem przeszkody dla przenikania dużych cząsteczek białkowych.

• Płód nie dysponuje w pełnym zakresie możliwością metabolizowania środków farmakologicznych, których odtruwanie i metabolizm zachodzi dzięki energii matki.

Wchłanianie:

• Wymioty

• Spadek pH żołądka

• Spadek perystaltyki jelit - wzrost wchłaniania

• Podwyższona pojemność minutowa serca - wzrost ukrwienia - wzrost wchłaniania

Dystrybucja:

• Zmiany objętości śródnaczyniowej i pozanaczyniowej.

• Zmiana interakcji lek-receptor z powodu pojawienia się nowych populacji receptorów w łożysku i organizmie płodu.

• Objętość osocza wzrasta o ponad 50% -> zmiana Vd leków.

• Spadek stężenia białek osoczowych (albumin, α₁-kwaśniej glikoproteiny, glikoproteiny, globuliny wiążącej glikokortykosteroidy) -> wzrost wolnej frakcji leków.

Metabolizm:

• Aktywacja cyt. P450 (CYP3A4) i CYP2D6 - jest wzrost

• CYP1A2 - spadek aktywności -> wzrost metabolizmu leków

Eliminacja:

• Wzrost usuwania leków wskutek wzrostu przepływu krwi przez nerki.

• Spadek usuwania leków w związku z jego magazynowaniem w dodatkowej tkance tłuszczowej.

• 
  Nerki:

• Przepływ krwi - 60-80%

• Przesączanie kłębuszkowe - 50% wzrasta wydalanie leków

• Wchłanianie zwrotne - 20%

• Płuca:

• Eliminacja leków wzrasta o 50%

• Stopień narażenia płodu na działanie leków:

• Pierwsze 7-10 dni po zapłodnieniu - okres bezpieczny w odniesieniu do ryzyka wystąpienia skutków teratogennych

• Okres embrionalny (10-56 dzień ciąży) - czas największego narażenia na działanie teratogenne

• Okres płodowy (II, III trymestr) - największe ryzyko wystąpienia upośledzenia umysłowego, zaburzenia rozwoju i czynności narządów płciowych

Kategorie podziału leków ze względu na bezpieczeństwo stosowania wg FDA

Kategoria A	Badania nie wykazały istnienia ryzyka dla płodu w I trymestrze, uszkodzenia płodu mało prawdopodobne.
Kategoria B	Badania na zwierzętach nie wykazują ryzyka dla płodu, brak badań u ludzi lub badania na zwierzętach wykazały działania niepożądane na płód, a badania na kobietach ciężarnych nie potwierdziły.
Kategoria C	Badania na zwierzętach - działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, brak badań na ludziach i zwierzętach.
Kategoria D	Istnieją dowody na niekorzystne działanie na płód, ale korzyści z zastosowania przeważają ryzyko.
Kategoria X	Badania na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku.

Kategoria A:

• Chlorek potasu, cytrynian potasu, glutaminian potasu, lewo tyrozyna, liotyrozyna, tyreoglobulina, witaminy.

Kategoria B:

• Cymetydyna, difenhydrynat, amfoteryczna B, klotrikazol, mikonazol, nystatyna, cefalosporyny, penicyliny, etambutol, metronidazol, nifurantoina, acebutolol, metoprolol, pindolol, insulina, sotalol

Kategoria C:

• Aminofilina, metoprolol, ASA, deksametazon, heparyna, izoniazyd, metylodopa, ryfampicyna, furosemid

Kategoria D:

• Azatiopryna, amiodaron, chinina, tolbutamid, chlorpropamid, meprobamat, cyklofosfamid, etanol, metotreksat, pentobarbital, fenobarbital, streptomycyna, fenytoina, tetracykliny, kaptopril, kanamycyna

Kategoria X:

• Etanol, dana zol, ergotamina, fina steryd, mizorpostol, statyny, warfaryna, talidomid

Ok. 20% ciężarnych przyjmuje leki kategorii C, D i X (ibuprofen, naproksen, albuterol).

Podsumowanie:

• Wchłanianie z przewodu pokarmowego - zmienione

• Zmiany dystrybucji leków - wzrost Vd leków litofilnych

• Spadek wiązania leku z białkiem

• Wzrost biotransformacji leków

• Wzrost wydalania nerkowego i płucnego

• Nie stosować leków w ciąży

Nazwa leku	Wiek ciążowy (tyg)	Sposób podania	Objętośc dystrybucji Vd	Max stężenie osocza	T0,5	Klirens
Paracetamol	36	P.o., i.m., i.v.	Podwyższona	Bz Bz	Bz Skrócony	Bz Podwyższony
Ampicylina	9-36	i.v., p.o.	Podwyższona	Obniżone	Obniżony	Podwyższony
Teofilina	13-39	i.v.		Obniżone	Obniżony	Bz
Furosemid	26-38	i.v.	Obniżona	Bz	Podwyższony	Bz

STANY PATOLOGICZNE

Wpływ niewydolności nerek:

• Spadek klirensu - spadek filtracji

• Zmiana metabolizmu leków w nerkach

• Zakłócenie wydzielania lub resorpcji w cewkach nerkowych

Upośledzenie czynności nerek a parametry farmakokinetyczne:

• Wzrost czasu połowicznego rozpadu

• Wydłużenie czasu, po którym siąga się stan równowagi

• Spadek (k) szybkości eliminacji leku - suma tempa eliminacji nerkowej (kr) i pozanerkowej (knr)

k=kr+knr

dla większości kr porównywalne do klirensu kreatyniny

• Unikać leków neurotoksycznych

Niewydolność serca:

• Wchłanianie:

• Zahamowanie perystaltyki jelit (wzrost aktywności układu sympatycznego)

• Obrzęk błon śluzowych

• Spadek przepływu krwi przez jelita

• Spadek wchłaniania z przewodu pokarmowego (furosemid, prokainamid, hydrochlorotiazyd)

• Dystrybucja:

• Zmienia się na skutek upośledzenia przepływu krwi

• Spadek objętości dystrybucji chinidyny, lignokainy, prokain amidu - efekt toksyczny

• Metabolizm:

• Spadek pojemności minutowej serca - spadek przepływu krwi przez wątrobę

• Metabolizm leków zmniejsza się na skutek uszkodzenia hapatocytów 9upośledzenie perfuzji wątroby lub zastój krwi i niedotlenienie)

• Zmiany mogą powodować wzrost stężenia leków o wysokim współczynniku ekstrakcji wątrobowej (lidokainy)

• Wydalanie:

• Zmienia się klirens nerkowy na skutek:

• Spadku przesączu kłębuszkowego (spadek perfuzji nerek)

• Wzrost wchłaniania zwrotnego (zmieniony przepływ wewnątrzkomórkowy krwi?)

• Np. prokainamid, digoksyna

Schorzenia wątroby:

• Upośledzenie metabolizmu leków

• Spadek wydzielania do żółci (kwas fusydowy, ryfampicyna)

• Hipoalbuminemia - wzrost działania leków o dużym powinowactwie do białek krwi (np. fenytoina)

• Zmieniony klirens wątrobowy:

• Spadek klirensu

• Marskość wątroby - teofilina, diazepam

• Zapalenie wątroby - diazepam

• Bez zmiany na klirens wątrobowy: heparyny, tolbutamidu, fenytoiny

• W stanach patologicznych wątroby niektóre szlaki metaboliczne np. glukuronizacja nie zmieniają się zasadniczo.

• Zmiany przepływu krwi przez wątrobę w marskości wątroby:

• Zmiany przepływu krwi polegają na ominięciu komórek metabolizujących lek

• Może to prowadzić do zmian w procesie I przejścia po przyjęciu leków p.o.

Przykład: wzrost dostępności biologicznej petydyny, labetalolu, propranololu.

Teoria „nieuszkadzania hepatocytów”.

Seminarium V

Pokarm a farmakokinetyka leków

Wpływ pokarmu na farmakokinetykę:

• Zaburzenie wchłaniania leku

• Zaburzenie metabolizmu leku

• Zaburzenie wydalania leku

Wchłanianie:

• Ilość wydzielanego soku żołądkowego

• Odczyn soku żołądkowego

• Wzrost lub spadek wydzielania żółci i enzymów

• Motoryka przewodu pokarmowego

• Kompleksowanie leków w pp

• Przepływ krwi w naczyniach układu pokarmowego

1. Pokarm bogaty w lipidy:

• Na ogół utrudniają wchłanianie leków

• Wzrost wchłaniania leków litofilnych: gryzeofulwina, karbamazepina, propranolol, spironolakton

2. Pokarm bogaty w białko:

• Utrudnione wchłanianie leków na zasadzie konkurencji np. aminokwasy konkurują z lewodopą

• Duże ilości pirydoksyny (fasola, podroby, orzechy włoskie) przyśpieszają katabolizm lewodopy

• Białka, kwasy organiczne, fosforany, szczawiany - obniżenie wchłaniania żelaza

3. Pokarm bogaty w węglowodany:

• Pektyny w owocach absorbują (paracetamol, digoksynę) osłabiając ich działanie

• Podanie leku w czasie lub po posiłku => wydłużenie czasu wchłaniania w żołądku

• Łączne podanie leku z preparatami powodującymi wzrost motoryki jelit

• Dodatek związków powierzchniowo czynnych - wzrost rozpuszczania leków w wodzie

• Dodatek czynników zwiększających wydzielanie żółci lub obecność tłuszczów w posiłkach - wzrost wchłaniania leków litofilnych

↓

Wzrost wchłaniania leków w jelicie

Pokarm a dystrybucja:

• Substancje czynne roślin mogą wypierać leki z ich połączeń z białkami

• Wzrost stężenia czynnej frakcji leku np.:

• Salicylany (wiązówka błotna, wierzba czarna) - wzrost stężenia warfaryny i karbamazepiny

• Dieta wysokotłuszczowa - wzrost dystrybucji, klirensu osoczowego cyklosporyny (i.v.) - spadek stężenia leku we krwi

Pokarm a metabolizm:

• Flawonoidy - wzrost stężenia CYP450, przyspieszony metabolizm leków

• Dieta bogata w białko - nasilony metabolizm teofiliny, fenazonu, tolbutamidu

• Węglowodany - nasilają działanie barbituranów (poprzez zahamowanie peroksydazy i monooksydazy)

• Pokarm bogaty w kwas foliowy (jarzyny liściaste, drożdże) - nasilenie przemian sulfonamidów

• Związki irydoidowe w rodz. Krzyżowych (kapusta, brokuły, rzepa) - przyspieszony metabolizm paracetamolu przez indukcję enzymów utleniających w jelicie

• Aminy heterocykliczne powstające przy grillowaniu, pieczeniu czy wędzeniu - pobudzają enzymy mikrosomalne wątroby -> spadek biodostępności fenacetyny oraz spadek czasu połowicznego rozpadu fenazonu i teofiliny

Pokarm a wydalanie:

Dieta może zmieniać pH moczu, a przez to zmienić wchłanianie zwrotne leków:

• Pokarmy zakwaszające mocz: rabarbar, kapusta kiszona, białka, owoce cytrusowe - nasilenie działania leków o charakterze kwasów (salicylany, sulfonamidy, nitrofurantoina)

• Pokarmy alkalizujące mocz: mleko, warzywa, owoce, dieta jarska - wzrost działania słabych zasad (chinina, chinidyna)

• Duże ilości wypijanych płynów - spadek wchłaniania zwrotnego leków - nasilona diureza

• U pacjentów leczonych preparatami litu ważne jest utrzymanie odpowiedniej ilości sodu w diecie. Przy zbyt niskiej podaży sodu - wzrost litu we krwi, w wyniku wzrostu ich resorpcji w kanalikach nerkowych.

• Lipidy - wzrost wydzielania żółci - wzrost działania i stężenia leków ulegających krążeniu wątrobowo-jelitowemu

Wybrane składniki pokarmowe:

• Soki owocowe:

• Ich kwaśny odczyn może powodować utrudnione wchłanianie substancji o charakterze zasadowym

• Leki, których nie należy zażywać z sokami: ampicylina, doksacyklina, erytromycyna, syntarpen

• Sok grejpfrutowy

• Zawiera flawonoidy (naryngenina, hesperydyna, kemferol, kwercetyna) i furanokumaryny

• Obniża aktywność cytochromu P450

• Zwiększa aktywność glikoproteiny P (bierze udział w transporcie leków)

• Podwyższone stężenie leku po wypiciu soku:

• Statyny - lewostatyna, simwastatyna

• Leki psychotropowe - diazepam, midazolam, triazolam, buspiron

• Antagoniści wapnia - felodypina, nikardypina

• Leki immunosupresyjne - cyklosporyna

• Inne - amiodaron, erytromycyna

• Witaminy i mikroelementy:

• Witamina C

• Wysokie dawki (500mg i wyższe) - wzrost stężenia: estradiolu, tetracyklin, ASA, leków o pH kwaśnym

• Hamuje proces sprzęgania etyloestradiolu z kwasem siarkowym, wzrost biodostępności leku o 60%

• Zmiana biodostępności propranololu, furosemidu

• Witaminy z grupy B (witamina B6)

• Nie łączyć z tetra cyklinami

• Obniża biodostępność fenytoiny do 40%

• Mg, Zn, Cu, Fe

• Tworzą kompleksy obniżające wchłanianie tetracyklin z furanochinolonów

• Żelazo

• Spadek stężenia kaptoprilu, enalaprilu, lewodopy, karbidopy - tworzenie kompleksów

• Kwas foliowy

• Obniżenie stężenia fenytoiny - nasilenie metabolizmu

• Używki:

• Alkohol

• Zmiana farmakokinetyki leków zależy od stężenia etanolu i częstości picia etanolu

• Enzymy biorące udział w metabolizmie etanolu:

• Dehydrogenaza alkoholowa (ADH)

• Dehydrogenaza acetaldehydu (ALDH)

• Cytochrom P450 2E1

• Przewlekłe picie

• Pobudzenie aktywności enzymów wątrobowych - obniżenie czasu połowicznego rozpadu leków

• Wzrost aktywności enzymów może utrzymywać się przez kilka tygodni po odstawieniu

• U alkoholików często powstają toksyczne metabolity leków, nie powstają u osób nie pijących

• Pojedynczy drink może zahamować metabolizm leku powodując wzrost lub spadek działania, zależnie od tego czy aktywną substancją jest lek czy jego metabolit

• W połączeniu z antybiotykiem - nudności, wymioty, bóle głowy

• Unikać etanolu przy:

• Furazolidon (zaburzenia żołądkowo-jelitowe)

• Gryzeofulwina (p/grzybiczy)

• Metronidazol

• Izoniazyd (p/gruźliczy)

• Rifampicyna

• NLPZ a etanol:

• Zaburzenie krzepnięcia

• Efekty nasilone po etanolu

• Aspiryna przedłuża działanie etanolu - wzrost toksyczności

• Metabolizm:

• Nałogowcy

• Dochodzi do indukcji CYP2E1

• Wzrost metabolizmu leków (warfaryna, fenytoina, barbiturany, diazepam, propranolo, izoniazyd, rifampicyna)

• Okazjonalnie

• Hamowanie aktywności CYP2E1 w wyniku kom petycyjnego wiązania

• Spadek eliminacji leków (warfaryna, fenytoina, barbiturany, diazepam, propranolo, izoniazyd, rifampicyna)

• Wchłanianie:

• Spadek opróżniania żołądka

• Wzrost przepływu krwi - wzrost wchłaniania barbituranów

• Etanol:

• Wzrost wchłaniania kokainy, fluwoksaminy

• Spadek wchłaniania tianeptyny

• Etanol - nasila hepatotoksyczne działanie paracetamolu

• Zawarte w czerwonym winie polifenole - obniżenie klirensu cyklosporyny oraz Cmax i AUC

• Podsumowanie:

• Etanol zmienia wchłanianie i metabolizm leków

• Zwiększa wchłanianie w żołądku leków - np. barbiturany

• Zwiększa przepływ krwi w pp

• Zwiększa toksyczność paracetamolu

• Pobudza transport bierny, hamuje aktywny

• Nasila działanie: benzodiazepin, haloperidolu, leków p/cukrzycowych, nitrogliceryny, salicylanów

• Zwiększa uwalnianie katecholamin, insuliny

• Dym tytoniowy:

• Zawiera m.in.: policykliczne węglowodory aromatyczne, które SA induktorami izoenzymów CYP1A1, 1A2, 2E1 - wzrost eliminacji leków:

• Fena zon, kofeina, estrogeny, diazepam, lidokaina, oksazepam, pentazocyna, fenacetyna, teofilina, warfaryna

• Napoje:

• Zwiększające wchłanianie

• Napoje zakwaszające np. cola - wzrost biodostępności itrakonazolu, ketokonazolu, ryboflawiny

• Napoje zwiększające szybkość opróżniania żołądka przyspieszają wchłanianie dobrze rozpuszczalnych w wodzie leków jak paracetamol, ketoprofen, metoprolol

• Zmniejszające wchłanianie

• Napoje cytrusowe zawierają kwas cytrynowy, który utrudnia wchłanianie erytromycyny, benzylopenicyliny

• Napoje o dużej zawartości cukru i kwasu fosforowego zmniejszają opróżnianie żołądka

• Napoje o niskiej temperaturze zmniejszają przepływ krwi w jelitach

• Kawa, herbata:

• Mogą reagować ze skąłdnikami leków (garbniki) - obniżają wchłanienie żelaza, alkaloidów i neuroleptyków

• Kawa unieczynnia 10%, herbata 90% - flufenazyny, haloperidolu

• W czasie podawania ich należy wykluczyć picie kawy i herbaty

Wiek podeszły a parametry farmakokinetyczne:

• Wiek kalendarzowy - liczba przeżytych lat

• Wiek biologiczny - ogólna sprawność i żywotnośc tkanek i komórek człowieka

45-60 r.ż. - starzejący się człowiek

61-75 r.ż. - starszy człowiek

76-90 r.ż. - stary człowiek

Powyżej 90 r.ż. - bardzo stary człowiek

• Wiek podeszły między 65 a 95 r.ż.

• Polipragmazja - przyjmowanie dużej ilości leków

• Ludzie starsi SA bardziej podatni na leki -> ryzyko skutków efektów niepożądanych -> mogą być rozpoznane jako jednostka chorobowa -> włączenie kolejnych leków

• Wzrasta ilość interakcji między stosowanymi lekami

• Zmiany czynnościowe i anatomiczne mogą powodować zmiany farmakokinetyki i farmakodynamiki leków

Skutki farmakokinetyczne i terapeutyczne zmian fizjologicznych i patofizjologicznych

Parametr	Zmiana fizjologiczna lub patologiczna	Konsekwencje na poziomie tkanek	Konsekwencje farmakokinetyczne	Konsekwencje terapeutyczne
Ciężar ciała	Zredukowany, także istotnych organów	Utrata płynów, redukcja w sercu, mięśniach, nerkach, atrofia tkanek	Normalne dawki dla dorosłych -> wzrost stężenia we krwi i w miejscu receptorowym	Przedawkowanie -> wzrastają efekty toksyczne i niepożądane
Przewód pokarmowy	Spadek funkcji wydzielniczej i spadek perystaltyki	Wzrost pH, wzrost czasu opróżniania żołądka, spadek mieszania treści pokarmowej	Zmienione rozpuszczanie tabletek i kapsułek, opóźnione przechodzenie do jelita cienkiego, przedłużony współczynnik absorpcji	Wydłużony czas do początku działania, niższa intensywność działania, przedłużony czas działania
Płyny ustrojowe	Spadek płynu całkowitego i wewnątrzkomórkowego	Hipokaliemia, hipernatremia	Zredukowana Vd, wzrost stężenia we krwi	Przedawkowanie wzrost działań niepożądanych i toksycznych, odwodnienie
Przepływ sercowy Przepływ krwi	Zredukowany wyrzut serca. Zredukowana elastyczność i przepuszczalność naczyń, zredukowany przepływ krwi	Możliwy zastój żylny, spadek objętości krwi w tętnicach	Wolniejszy wskaźnik absorpcji z pp, mięśni, skóry, jelita grubego, opóźniona dystrybucja, zredukowane Vd, wzrost stężenia we krwi	Wydłużony czas początku działania, przedawkowanie wzrost działań niepożądanych i toksycznych, niedotlenienie
Budowa ciała	Wzrost tkanki tłuszczowej	Zmiana funkcji narządów	Wzrost Vd leków o dużej litofilności, wolniejsza eliminacja	Przedawkowanie wzrost działań niepożądanych, spadek odpowiedzi dla leków o dużej litofilności, opóźniony czas do rozpoczęcia działania z następową akumulacją i przedawkowaniem w wielokrotnym podaniu
Białka osocza	Redukcja albumin	Hipoalbuminemia	Nasycenie białek wiążących, wzrost stężenia wolnego leku skrócony czas połowicznego rozpadu	Wzrost intensywności działania, wzrost działań niepożądanych i toksycznych, przedawkowanie
Homeostaza	Nienormalna labilność	Ograniczony zakres funkcji kontrolnych	Możliwe zmiany Vd	Paradoksalna odpowiedź na lek
Nerki	Spadek przepływu krwi przez nerki	Spadek klirensu kreatyniny, spadek funkcji nerek	Wzrost czasu połowicznego rozpadu leków eliminowanych przez nerki	Przedawkowanie efekty dłuższego działania, wzrost efektów niepożądanych i toksycznych

Wybrane leki:

Lek	Zmiany
p/bólowe (ASA, morfina)	Wzrost czasu połowicznego rozpadu Wzrost stężenia we krwi Dłuższe działanie
Antybiotyki (penicyliny, amino glikozydy, cefalosporyny, tetracykliny)	Wzrost czasu połowicznego rozpadu Dłuższe działanie
p/arytmiczne (chinidyna, lidokaina)	Wzrost czasu połowicznego rozpadu
β-adrenolityki (metylodopa, klonidyna)	Wzrost czasu połowicznego rozpadu Wzrost stężenia we krwi Upośledzenie wydalania przez nerki
glikozydy	Wzrost czasu połowicznego rozpadu
neuroleptyki	Wzrost czasu połowicznego rozpadu
p/depresyjne (aminofilina, cymetydyna)	Wzrost czasu połowicznego rozpadu
Doustne p/cukrzycowe	Wzrost czasu połowicznego rozpadu
tyroksyna	Spadek metabolizmu
Anksjolityki (diazepam)	Wzrost czasu połowicznego rozpadu, szczególnie u mężczyzn

Koniec!!

---