skanuj0011 (Kopiowanie)

/

p<

kC

W;

ni

m

ki

C(

ai

o:

si

L

t:

d

s

I

c

1

s

a

c

2 1

1

1

]

t

Po lewej stronie i na dole tego schematu zaznaczono 5 głównych procesów określonych w skrócie jako LADME: uwalnianie (liberation), wchłanianie (absorption), rozmieszczanie albo dystrybucja (distribution), biotran-sformacja albo metabolizm (metabolism) oraz wydalanie (excretion).

2.1. Uwalnianie

Droga, jaką ma przebyć lek w organizmie, zaczyna się uwalnianiem substancji leczniczej z podanej postaci leku, jaką jest tabletka, zawiesina, drażetka, czopek czy kapsułka. Zjawisko uwalniania można zdefiniować jako rozpuszczanie, tj. przechodzenie substancji leczniczej z postaci leku do roztworów, jakimi są naturalne płyny ustrojowe lub naśladujące je sztuczne płyny (w przypadku, gdy jest ona badana in vitro). Ilustracją może być zachowanie się doustnie podanej tabletki (ryc. 2.3). Z tabletki otrzymanej przez spraso-

Tabletka Granulat Cząstki leku CD ^R°^zP^ad„ S0    0*

\ I    /'

Bardzo Rozpuszczalność Najlepsze słaba \ ograniczona warunki do

rozpuszczalność

Substancja lecznicza w roztworze

rozpuszczenia

Ryc. 2.3. Rozpad tabletki i uwalnianie substancji leczniczej

wanie granulatu, zawierającego substancję leczniczą z dodatkiem substancji pomocniczych, powstają w procesie uwalniania większe i mniejsze cząstki, z których uwalnia się ona lepiej niż z tej postaci leku, jaką jest tabletka.

Uwalnianie substancji leczniczej jako odrębny etap całego systemu LADME odpada, gdy lek jest podawany dożylnie lub pozanaczyniowo, ale w roztworze. Czynniki, które wpływają na szybkość i wydajność procesu uwalniania (rodzaj substancji czynnej, jej postać krystalograficzna, rozpuszczalność, szybkość rozpuszczania, obecność substancji pomocniczych w postaci leku), zostały omówione w rozdz. 3.

2.2. Wchłanianie (absorpcja)

Uwolniona i znajdująca się w roztworze substancja lecznicza może się wchłaniać do krążenia, przechodząc przez błony biologiczne, zaznaczone na ryc. 2.2 podwójnymi liniami przerywanymi. Mechanizm tego tran-

20 Zarys biofarmacji

sportu omówiono na str. 52. W tej chwili warto tylko nadmienić, że leki podawane domięśniowo (i.m.), podskórnie (s.c.), dootrzewnowo (t.p.) i niektóre z leków podawanych doodbytniczo, dostają się bezpośrednio do krążenia ogólnego. Leki podane doustnie {p.o.) i, w niektórych przypadkach, leki podawane doodbytniczo przechodzą do krążenia przez wątrobę, gdzie stykając się z odpowiednimi enzymami mogą ulec metabolizmowi w tzw. efekcie pierwszego przejścia, przez co zmniejsza się ich dostępność biologiczna. Zjawisko to jest dla niektórych leków (nitrogliceryna, lidokaina, morfina) tak znaczne, że ich doustne podawanie jest niecelowe. Dostawszy się do krążenia substancja lecznicza wiąże się w pewnym stopniu z białkami osocza i rozpoczyna kolejny etap swojej wędrówki w organizmie, jakim jest dystrybucja.

2.3. Dystrybucja

Dystrybucja (distribution) albo rozmieszczenie leku w organizmie stanowi odwracalny proces przechodzenia substancji leczniczej z krwi do tkanek (narządów) i z powrotem. Proces ten zależy od stopnia ukrwicnia tkanek (narządów), od szybkości przepływu krwi przez poszczególne tkanki (narządy), od stopnia wiązania substancji leczniczej z białkami, tkankami i jej zdolności przechodzenia przez błony. Ponieważ ukrwienic narządów, wiązanie z tkankami i płynami organizmu, zdolność przechodzenia przez błony są różne, wobec tego i rozmieszczenie substancji leczniczej w poszczególnych tkankach i narządach organizmu jest też różne.

Płuca, nerki, gruczoły wydzielania wewnętrznego (przysadka mózgowa, nadnercza), układ wątrobowego krążenia wrotnego stanowią grupę narządów silnie ukrwionych, określanych w farmakokinetyce jako część kompartmen-tu centralnego. Przejście substancji leczniczej z osocza do tkanki (narządów) odbywa się bardzo szybko, a ponadto dla większości substancji leczniczych stosunek stężenia w tych tkankach do stężenia w osoczu (Cr/Cp) osiąga wartość stałą w kilka minut po wstrzyknięciu dożylnym. Dla niektórych substancji leczniczych jeden lub więcej z wymienionych wyżej narządów może stanowić oddzielny kompartment, przez co osiągnięcie maksymalnego stężenia substancji leczniczej w tym narządzie jest przesunięte w czasie.

Istnieje również grupa tkanek (narządów) słabiej ukrwionych, takich jak: mięśnie, szpik kostny, skóra, tkanka tłuszczowa oraz grupa tkanek bardzo słabo ukrwionych (tkanka kostna, zębowa, włosy, więzadła), stanowiących tzw. kompartment tkankowy. Tego rodzaju podział tkanek i narządów nie może być jednak uważany za powszechnie obowiązujący, ponieważ niektóre ze słabo ukrwionych tkanek są bardzo łatwo dostępne dla niektórych substancji leczniczych. Na przykład linkomj^cynę można znaleźć w kościach w stężeniach podobnych do stężenia w osoczu, a domięśniowo lub podskórnie podaną morfinę w żołądku. Poza tym, niektóre substancje lecznicze (mepakryna, digoksyna, difenhydramina) są silnie

Losy leku w organizmie 21