skanuj0131 (Kopiowanie)

wyższa przez obkurczanie naczyń. Te 2 leki działają przez swoje własne receptory i ich łączne działanie jest wypadkową 2 przeciwstawnych działań na układ krążenia. Antagonizm biochemiczny można zrozumieć jako odwrotność synergizmu, gdy pierwszy lek pośrednio zmniejsza ilość drugiego leku, który stałby się dostępny dla miejsca działania w braku leku pierwszego. Lek, który zmniejsza stopień biotransformacji czy wydalania agonisty lub konkuruje z transportem agonisty o miejsce działania, nazywa się antagonistą biochemicznym. Pj^Yjdadem biochemicznego antagonizmu może być wiele leków, np. fcnobarbital, który indukuje aktywność mikrosomalnych enzymów odpowiedzialnych za metabolizm drugiego leku. Czwarty rodzaj antagonizmu, an t a go n i źm chemiczny, jest prostą reakcją między agonistą a antagonistą z wytworzeniem nieczynnego metabolitu, np. działanie przeciw-krzepliwe ujemnie naładowanej makrocząsteczki heparyny jest antagonistycz-ne w przypadku, gdy połączy się ten lek z zasadowym barwnikiem, jakim jest błękit toluidynowy, lub zasadowym białkiem, jak protamina. Określenia: działanie „przeciwne” lub „przeciwstawne” (adverse = niepożądany) używa się nie tylko do oznaczenia interakcji, która prowadzi do wzmożenia objawów toksyczn5^rch, lecz również do oznaczania działania kojarzonych leków wywierających słabsze działanie od oczekiwanego, np. doustne leki przeciw-krzepliwe i salicylany.

Interakcją w fazie farmakokinetycznei nazywa sie wzajemne oddziaływanie leków, mogące zachodzić na poszczególnych etapach metabolizmu leków w organizmie. Zjawisko nakładania się działania leków można prześledzić począwszy od zmian w zakresie wchłaniania, wiązania się z białkami, transportu przez błony biologiczne, dystrybucji, degradacji metabolicznej do chwili wydzielania czy wydalania z organizmu. Te procesy warunkują stężenie substancji leczniczej w płynach i tkankach, a więc biologiczną dostępność leku.

12.1. Interakcja w zakresie wchłaniania z przewodu pokarmowego

Jeden lek może zmieniać wchłanianie drugiego leku przez różne mechanizmy:

1.    Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego, powodujące osłabienie wchłaniania (zastój żylny w obrębie jelit, upośledzone wydzielanie soków trawiennych, przewlekłe stany zapalne i zaparcia).

2.    Adsorpcja substancji leczniczej na powierzchni błony śluzowej żołądka czy jelit przez, np. węgiel leczniczy, wodorotlenek glinowy, które działając osłaniająco, mogą hamować jej wchłanianie.

3.    Tworzenie trudno rozpuszczalnych, a więc trudno wchłanialnych kompleksów. Zmniejszoną dostępność biologiczną obserwuje się po jednoczesnym podaniu fenobarbitalu i metyloksantyn, heksobarbitalu z dikuma-rolem. Wodorotlenek glinowy lub sole żelaza podane z oksytetracykliną zmniejszają znacznie jej stężenie we krwi ingerując w proces wchłaniania. Również w obecności mleka (jony Ca²* i Mg²⁺) zachodzi tego rodzaju

260 Zarys biofarmacji współdziałanie: podanie 300~'ml mleka zmniejsza wchłanianie tetracykliny, mctacykliny i oksytetracykliny o ok. 50%, podczas gdy wchłanianie doksycyk-liny pozostaje bez zmian (tab. 12.1).

4.    Zmiany napięcia powierzchniowego powodują saponiny lub kwasy żółciowe, co znacznie wzmaga wchłanianie innych substancji leczniczych.

5.    Zmiana pH treści pokarmowej wpływa na wchłanianie substancji leczniczych o charakterze słabych kwasów lub słabych zasad. W żołądku, w środowisku kwaśnym, wchłaniają się głównie substancje o charakterze słabych kwasów (pK„ = 3,0-7,5), jak kwas acetylosalicylowy, fenylobutazon, indometacyna. Leki alkahzującc_trcść_żolądka zmniejszają wchłanianie słabych kwasów, soli żelaza, ~mo~gą~natomiast spotęgować wchłanianie sła-bycłrzassdrW^świctle jelit, w sfcrdówlśku^asadowym, łatwo wchłaniają się lóki o charakterze słabych zasad, np. papaweryna, amfetamina. Leki zakwaszające treść jelit hamują wchłanianie substancji kwaśnych, np. nie-steroidowych leków przeciwzapalnych."

6.    Konkurencja o peptydowe aktywatory (enzymy przenośnikowe). Substancje lecznicze wchłaniane przez transport czynny, np. glukoza, zasady pirymidynowe i inne mogą hamować wchłanianie substancji o podobnej budowie chemicznej.

7.    Inne mechanizmy.

Wiele środków przeczyszczających, jak solne środki przeczyszczające czy parafina ciekła, hamuje wchłanianie jelitowe leków. Tanina hamuje wchłanianie alkaloidów, glikozydów, soli metali, a barbiturany wchłanianie gryzeofulwiny (tab. 12.1.). Występujący po niektórych antybiotykach (neomycyna, tetracykliny) tzw. „zespól złego wchłaniania” prowadzi również do upośledzenia wchłaniania wielu leków. Wchłanianie leków, podawanych podskórnie lub domięśniowo, zależy od stopnia ukrwienia tej tkanki. Leki zwężające naczynia, jak norepinefryna, hamują wchłanianie, natomiast leki rozszerzające naczynia wzmagają wchłanianie z tkanek.

Tabela 12.1

Interakcja w zakresie wchłaniania z przewodu pokarmowego

Lek I	Lek U (zmniejszenie wchłaniania)
Leki zobojętniające, zawierające	Tetracykliny
wapń, magnez lub glin	Leki anionowe
Fcnobarbital	Gryzcofulwina
Leki przeciwdrgawkowc (difenylohydantoina, barbiturany)	Kwas foliowy
	Alkaloidy
Żele	Glikozydy Metale (żelazo) Wszystkie leki

Interakcja leków 261