skanuj0058 (Kopiowanie)

Oczyszczanie krwi z substancji leczniczej przez biotransformację, czyli klirens metaboliczny albo pozanerkowy (Cl_m) można przedstawić następującym schematem:

Krew

Wątroba

Krew

Metabolity

Ryc. 8.5. Schemat procesu biotran-sformacji substancji leczniczej w wątrobie i usuwania metabolitów z organizmu

Krew przenosi substancję leczniczą do wątroby, gdzie jest ona metabolizowana. Część powstałych metabolitów dostaje się do krążenia i jest wydalana przez nerki, a część przechodzi do żółci, skąd jest wydalana do kału lub z powrotem wchłaniana.

Rozumując analogicznie, jak przy obliczaniu klirensu nerkowego, można wykazać, że klirens pozanerkowy substancji leczniczej oblicza się z równa-ma:

(8.16)

w którym:

Km — stała szybkości dla procesu biotransformacji,

Vd — objętość dystrybucji.

Suma klirensu nerkowego i pozanerkowego daje ogólnous trój owy klirens (total body clearance, plasma clearance, systemie clearance, Cl*):

Cl_s = Cl_r+Cl_m = (K.+K_m) • V_d = KV_d    (8.17)

Ostatnie równanie wykazuje związek między klirensem substancji lcczni-

czcj a stałą szybkości eliminacji oraz objętością dystrybucji i pozwala zauważyć, że ogólnoustrojowy klirens substancji leczniczej jest tym ułamkiem całkowitej objętości dystrybucji, jaki w jednostce czasu jest z niej oczyszczany drogą wydalania z moczem i biotransformacji. Wykorzystując zależność między stałą K i okresem półtrwania, można przedstawić równanie 8.5 w postaci zależności:

Z równania tego wynika, że okres półtrwania substancji leczniczej zależy od objętości dystrybucji i jej klirensu. Zmiana objętości dystrybucji może zmienić klirens i tym samym okres półtrwania substancji leczniczej.

114 Zarys biofarmacji

Ogólnoustrojowy klirens substancji leczniczej oznacza się w rozmaity sposób. Jedna z metod polega na dożylnym podaniu dawki Z), pomiarze obserwowanych stężeń substancji leczniczej w osoczu i zmierzeniu pola pod krzywą stężenie—czas. Z zależności przedstawionej równaniem 8.10 wynika, że klirens można obliczyć ze wzoru:

^a* ⁼ ~AUĆ    (^8>19^

W którym:

AUC — jak na str. 110 pole pod krzywą stężenie—czas zmierzone od zera do nieskończoności.

Sposób obliczania klirensu ilustrują następujące przykłady.

Przykład

1*0 dożylnym podaniu choremu dawki D = 50 mg, jak w przykładzie na str. 110, znaleziono pole pod krzywą równe 8,57 mg • h/1. Obliczyć klirens tego leku.

Rozwiązanie. Jeżeli pole pod krzywą jest równe 8,57 mg • h/1, to korzystając z równania 8.19 otrzymuje się:    '

Cl,

Dj.y.

~AUC

50 mg

8,57 mg- h/I

5,83 1/h

Przykład

Badając farmakokinetykę sulfadiazyny u zdrowego człowieka znaleziono fo,5 = 16 h, I ,i — 20 1 oraz stwierdzono, że 60% podanej dawki tego leku wydala się w postaci nie zmienionej. Obliczyć całkowity klirens sulfadiazyny oraz jej klirens nerkowy i metaboliczny (wątrobowy).

Rozwiązanie. Korzystając z zależności:

V &

Cl,

0,693 - V_d *0,5

otrzymuje się:

Cl,

0,693 • 20 1 16 h

0,86 1/h

Równocześnie jednak wiadomo, że klirens nerkowy jest ułamkiem całkowitego klirensu •uhstancji leczniczej:

Clr -/r-Cl,

W tym przypadku f_t = 0,6, wobec czego Cl_r = 0,6 • 0,86 I/h = 0,521/h.

Klirens metaboliczny jest wobec tego równy różnicy między całkowitym klirensem tego Ir ku a jego klirensem nerkowym:

Cl_m= 0,861/h-0,52 1/h = 0,341/h

Dożylne podawanie substancji leczniczych 115