pawelczakw21

202 Dzieci chore, niepełnosprawne i z utrudnieniami w rozwoju

Eliopatogeneza i epidemiologia

Fenyloketonuria (PKU) jest wrodzoną chorobą metaboliczną uwarunkowaną genetycznie, dziedziczoną w sposób autosomalny recesywny, w której następuje kumulacja aminokwasu - fenyloalaniny (Phe) we krwi i płynach tkankowych. Przyczyną choroby jest brak lub częściowy deficyt aktywności enzymu wytwarzanego w wątrobie - hydroksylazy fenyloalaniny (PAH) lub deficyt enzymów uczestniczących w syntezie i cyklicznym odtwarzaniu tetrahydrobiopteryny (BH4) będącej kofaktorem hydroksylazy fenyloalaniny (Sendecka, Cabalska, 2001). Gen hydroksylazy fenyloalaniny zlokalizowany jest na długim ramieniu chromosomu 12 (12q22-24.1). Zidentyfikowano ponad 400 mutacji tego genu, wpływających w różnym stopniu na ograniczenie aktywności PAII (Kayaalp i wsp., 1997; Guidberg i wsp., 1998). W efekcie aktywność PAH może być zerowa lub szczątkowa, i tak jest w fenyloketonurii klasycznej, ale zdarzają się też przypadki częściowego deficytu enzymatycznego, powodujące jedynie niewielkie podwyższenie stężenia Phe - łagodna hiperfenyloalaninemia. Defekt PAI I odpowiedzialny jest za ok. 97% przypadków fenyloketonurii, przyczyną pozostałych (1-3%) jest niedobór innych składników układu hydroksylującego (Cahaiiska, 1996), takich jak: cyklohydrolaza I-guanozynotrifosforanu (GTP-CH), reduk-taza dihydropterydynowa (DHPR), syntaza 6-pirogronylo-tetrahydropterynowa (6-PTPS) czy dehydrataza ptcryno-4-karhinoalaninowa (PCD) (nietypowe postacie fenyloketonurii, hiperfenyloalaninemia złośliwa).

Schemat 1. Enzymatyczny system hydroksylacji fenyloalaniny oraz znane defekty metaboliczne w fenyloketonurii: 1) hydroksylaza fenyloalaniny (PAI 1),

2) reduktaza dihydrobiopterynowa (DHPR), 3) cyklohydrolaza guanozyno--trójfosforanu (GTP-CH), 4) syntaza 6-pirogronylo-tctrahydropterynowa (6-rrPS), 5) dehydrataza karbinoloaminowa pteryny (PCD)

NADP* NADPHłl l⁺

Gi l* frrifosforan giianozyny)

•i*®

Trifoslbran dihydroneopteryny —► Ncoptcryna 6-Pirogronylotetrahydroptcryna Scpiaptctyna

_ i

Tctrahydro-biopteryna

©

Chinoid

di hydrobioptc ryny

1

Bioptcryna

©,

m-j—I- 4u-Hydroksytetrnhydro j *    bioptcryna

¹-► 11,0 |

Primaptcryna

Fenyloalanina

-® Tyrozyna

Źródło: Nowacka, 2002, s. 26.

Częstość występowania PKU w Polsce, podobnie jak w innych krajach Europy Środkowej, wynosi od 1:7000 do 1:8000, natomiast w populacji światowej szacuje się na 1:2600-1:120 000. Łagodne postacie hiperfenyloalaninemii są w Polsce około pięciokrotnie rzadsze w porównaniu z postacią klasyczną.

Fenyloalanina jest aminokwasem egzogennym, którego źródłem dla człowieka są białka pokarmowe, zawierające 3-7% fenyloalaniny. Aminokwas ten jest elementem budulcowym białek strukturalnych, ale przede wszystkim jest prekursorem istotnych życiowo związków: adrenaliny, noradrenaliny, substancji barwnikowych oraz hormonów tarczycy. Phe, uwolniona w przewodzie pokarmowym w procesach hydrolizy z białek, dostaje się do krwiobiegu, tkanek i komórek. Pierwszy etap przemiany Phe ma miejsce w wątrobie, gdzie jest ona metabolizowana do innego aminokwasu - tyrozyny. Przemiana ta zachodzi na drodze hydroksylacji, w której biorą udział enzym hydroksylaza fenyloalaniny oraz czterohydrobiopteryna (BH4) - kofaktor reakcji, niezbędny do prawidłowego przebiegu procesu hydroksylacji (Zettersen, 1995). Zahamowanie przemiany Phe wskutek niedoboru PAI I powoduje gromadzenie się jej w płynach ustrojowych (stężenie Phe we krwi zdrowych osób wynosi 1-2 mg%) oraz produktów bocznych torów przemiany tego aminokwasu pod postacią kwasów: fe-nylopirogronowcgo, fenylooctowego, fcnylomlekowego oraz ortohydroksyfeny-looctowego (odpowiedzialnego za charakterystyczny mysi zapach). Gromadząca się w płynach ustrojowych Phe prowadzi do wtórnych zaburzeń metabolizmu dwóch innych aminokwasów: tyrozyny i tryptofanu. Wynikiem tych nieprawidłowych procesów biochemicznych są deficyty neurotransmiterów: dopaminy, której prekursorem jest tyrozyna, oraz serotoniny - pochodnej 5-hydroksytryp-tofanu. Konsekwencją zaburzeń równowagi aminokwasowej jest uszkodzenie ośrodkowego uktadu nerwowego (OUN) w postaci zaburzeń i opóźnienia mic-linizacji włókien nerwowych oraz zmniejszenia masy mózgu, manifestujące się upośledzeniem umysłowym.

Charakterystyczne objawy kliniczne

Obciążony fenyloketonurią płód zdrowej matki rozwija się prawidłowo, ponieważ jego deficyt enzymatyczny wyrównuje wystarczająco wysoka aktywność enzymu matki. Noworodek rodzi się pozornie zdrowy — nieuszkodzony i nie manifestuje żadnych objawów klinicznych. W pierwszych tygodniach i miesiącach życia do niecharakterystycznych dolegliwości mogą należeć uporczywe, niekiedy chlustające wymioty, przypominające klinicznie obraz przerostowego zwężenia odźwiernika, niepowodujące jednak zahamowania przyrostu masy ciała. W okresie wczesnoniemowlęcym bywają obserwowane u około 50% dzieci zmiany skórne o charakterze łojotokowego i wypryskopodobnego zapalenia skóry, o różnym nasileniu i czasie trwania. Dość typową cechą są zaburzenia barwnikowe - „rozcieńczenie barwnika”. U większości dzieci z tym schorzeniem stwierdza się bar-