Choroby wew3170

Fesłoprotemy

i

Fizjologiczna skutki dzołonc hormon

mmmmmm Ryc. 530.

Układ cyklicznego adenozynomonofosforanu (według W. F. Ganonga „Fizjologia”, PZWL, Warszawa 1994). Aktywacja cyklazy adcnylanowej (C) katalizuje konwersję ATP do cAMP. Cykliczny AMP uczynnia kinazę białkową A. co jest przyczyną fosforylacji białek i czynnościowych skutków działania hormonu. Ligand pobudzający działa przez G„ ligand hamujący G,. PDE — fosfodiesteraza. Szczegóły w tekście.

wą¹. Cykliczny AMP uczynnia białkową kinazę A, katalizującą proces fosforylacji białek. Fosforylacja (lub defosforylacja) białek jest ważnym elementem wewnątrzkomórkowych procesów regulacyjnych; w następstwie fosforylacji enzymy zaangażowane w mechanizmach biosyntezy są na ogół unieczynniane, natomiast enzymy katabolizujące są uczynniane.

Kinezą botkoto A

I

Hipotetyczny przebieg procesów prowadzących do tworzenia cAMP jest złożony. W mechanizmie działania hormonów poprzez cAMP uczestniczą: cyklaza adenylanowa, receptor pobudzający (R0 lub hamujący (Rj oraz nuklcotydowa jednostka regulacyjna (białko G, zwane też białkiem N). występujące — odpowiednio do dwu rodzajów receptorów — jako G, lub G, (każde składa się z trzech podjednoslek: o. p, y). Jednostka G, ma właściwość pobudzania, jednostka G, — hamowania cyklazy adcnylanowej (ryc. 5.30).

Receptory dla hormonu białkowego lub peptydowego, znajdujące się na błonie komórkowej komórek tkanki docelowej, są białkami kompleksowymi, zawierającymi niekiedy składniki węglowodanowe lub lipidowe. Związanie hormonu ze swoistym receptorem błony komórkowej powoduje zmianę konformacji cząsteczki receptora (efekt allosteryczny). W spoczynku receptory są związane z odpowiednimi białkami regulacyjnymi: receptor R, z białkiem G„ receptor R, z białkiem G,. Gdy ligand pobudzający wiąże się z receptorem R„ tj. z kompleksem R, + G„ ten ostatni łączy się z guanożynotrifosforanem pochodzenia wewnątrzkomórkowego (GTP jest regulatorem przemian allosterycznych). Kompleks R, + G, -f GTP ulega następnie dysocjacji na R, i kompleks G, + GTP, bezpośrednio pobudzający cyklazę adenylanową, przy czym GTP ulega konwersji do guanozynodi-fosforanu (GDP). Następstwem uczynnienia właściwości enzymatycznych cyklazy adenylanowej jest konwersja adenozynotrifosforanu (ATP) do cyklicznego 3\5^ł-adenozynomonofosforanti (cAMP). Cykliczny adenozynomonofosforan aktywuje kinazy białkowe, co w dalszej kolejności jest przyczyną właściwej odpowiedzi komórki na pobudzające działanie hormonu. Jeśli na receptory błonowe komórki działa ligand hamujący, to łączy się on z R¹ (tj. z kompleksem R, + Gj). Niektóre hormony o mechanizmie działania związanym z cAMP zestawiono w tabeli 5.6.

Tabela 5.6. Niektóre hormony oraz substancje biologiczne o mechanizmie działania związanym z wewnątrzkomórkowym Ca² * t/łub forfatydyłołnozotydami, cAMP łub cGMP

Przekaźnik działania hormonu	Hormony
Ca^2* i/lub fosfatydyloinozotydy .	Gn-RH (LH-RH), TRH, oksytocyna, wazopresyna (receptor VjX cholecystokinina, gastryna, adrenalina i noradrenalina (receptor a,), substancja P, angiotensyna II, serotonina, acetylocholina (receptor muskarynowy), histamina (receptor H,k antygeny (w komórkach tucznych), glukoza (w komórkach B wysp trzustkowych)
cAMP: zwiększenie tworzenia cAMP zmniejszenie tworzenia cAMP	CRH, ACTH, FSH, LH, TSH, gonadotropina kosmówkowa, kalcytonina, glukagon, MSH, PTH, lipotropina, NGF, wazopresyna (receptor Vj), adrenalina i noradrenalina (receptor p, i P2X opioidy, acetylocholina (receptor nikotynowy), prosta-glandyna E,, dopamina (receptor DJ somatostatyna, adrenalina i noradrenalina (receptor ou), dopamina (receptor D,k melatonina (receptory Mel-la, Mel-lb, Mel-lc)
cGMP	atnopcptyna (ANP), mózgowy peptyd na tri ure tyczny (BNP)
Nieznany	hormon wzrostu (GH), insulina, czynniki wzrostowe insuli-nopodobnc (IGF-!, IGF-2), prolaktyna

Opisane procesy prowadzące do tworzenia cAMP są typowym przykładem biologicznego układu wzmacniającego: dla osiągnięcia maksymalnego działania wystarczy, aby z hormonem związała się tylko niewielka część z ogólnej liczby receptorów znajdujących się na powierzchni komórki docelowej.

Działanie podobne do cAMP wykazuje cGMP (cykliczny 3\5‘-guanoźynomonofosforan), który pod wpływem cyklazy guanylanowej powstaje w czasie działania przedsionkowego hormonu natriuretycznego na komórkę i także pobudza układy kinaz białkowych (lab. S.6).

Tworzenie cAMP lub cGMP nie jest jedynym możliwym mechanizmem działania hormonów peptydowych na komórki docelowe. Następstwem interakcji pewnych hormonów z receptorem błonowym może być również uwolnienie wewnątrzkomórkowych zasobów wapniowych i tworzenie związku kompleksowego jonów wapniowych z białkami wiążącymi wapń (CBP — calrium binding proteins). głównie kalmoduliną. Mediatorem procesów wywołanych przez ligandy działające za pośrednictwem mechanizmu wapniowego jest przede wszystkim trifosforan inozytolu(IPj).

Fosfatydyloinozytol (PI) jest fosforylowany do 4-fosforanu inozytolu (PIP), następnie do 4,4-difosforanu fosfatydyloinozytolu (PIPj). Fosfolipaza C katalizuje rozkład PIP? do diacylo-glicerolu (DAG) oraz 1,4,5-trifosforanu inozytolu (IPj), który ulega defosforylacji do inozytolu. Diacyloglicerol jest metabolizowany do cylozynodifosforanu (CDP) diacyloglicerolu, który wraz z inozytolem tworzy fosfatydylocholinę. Zarówno trifosforan inozytolu, jak i diacyloglicerol spełniają rolę „drugiego przekaźnika” informacji hormonalnej (ryc. 5.31).

Bezpośrednim następstwem wiązania Ugandu z receptorem jest aktywacja fosfolipazy C (PLQ. Pośrednikiem w procesie aktywacji fosfolipazy C jest nukleotydowe białko regulatorowe G (w tym przypadku jest to białko G_p, pokrewne białkom G, oraz G,). Uczynniona fosfolipaza C katalizuje hydrolizę difosforanu fosfatydyloinozytolu (PIP₂); tworzy się wtedy trifosforan inozytolu (IP,) oraz diacyloglicerol (DAG). Trifosforan inozytolu dyfunduje do siateczki śródplazmalycznęj (ER) i uwalnia z niej jony wapniowe. Jony Ca²* łączą się wówczas z białkami wiążącymi wapń (na ryc. 5.31 oznaczonymi jako CaBP). głównie kalmoduliną.

163

ii*

1

Istotną rolę cAMP w procesie pobudzenia (lub hamowania) komórki odkrył w 1962 r. Earł Wilbur Sutherland.