Przewodnik

Lekarza

99

p r a k t y k a m e d y c z n a

Anionorodnik ponadtlenkowy

produkowany jest przez aktywowane
fagocyty tj.: makrofagi, granulocyty
obojêtnoch³onne i eozynofile w me-
chanizmie tlenowego zabijania bakte-
rii, co jest korzystne w zwalczaniu
ostrego procesu zapalnego. Istotn¹ ro-
lê w tej reakcji odgrywa oksydaza zre-
dukowanego fosforanu dinukleotydu
n i k o t y n o a m i d o a d e n i n o w e g o
(NADPH). Z drugiej strony, w prze-
wlek³ym zapaleniu powy¿szy mecha-
nizm mo¿e w sposób nieodwracalny
uszkadzaæ komórki. Anionorodnik po-
nadtlenkowy mo¿e powstawaæ rów-
nie¿ incydentalnie, podczas przecieku
elektronów z ³añcucha oddechowego
lub przez bezpoœredni¹ intereakcjê tle-
nu z pewnymi cz¹steczkami, np. kate-
cholaminami. Jest on wzglêdnie ma³o
reaktywny. W obecnoœci enzymu –
dysmutazy ponadtlenkowej (SOD) –
przekszta³cany jest do nadtlenku wo-
doru (H

2

O

2

). Dysmutaza ponadtlen-

kowa jest jednym z enzymów antyok-
sydacyjnych, chroni¹cych komórki
przed niszcz¹cym dzia³aniem wol-
nych rodników. Wykazano jednak, i¿
nadmierna ekspresja SOD zwiêksza
stres oksydacyjny. Dzieje siê tak m.in.
w zespole Downa (trisomia 21). Uwa-
¿a siê ¿e mechanizm ten odpowie-
dzialny jest za zmiany neurodegene-
racyjne i wystêpowanie zaæmy u osób
w m³odym wieku.

Nadtlenek wodoru,

pomimo ¿e

sam nie posiada niesparowanego
elektronu, jest wa¿nym produktem
poœrednim w reakcjach oksydacyjno-
-redukcyjnych. Bardzo czêsto wy-
mieniany jest obok innych reaktyw-

nych form tlenu. Wewn¹trzkomórko-
wo H

2

O

2

metabolizowany jest przez

jeden z dwóch enzymów antyoksy-
dacyjnych – peroksydazê glutationu
(GSH-Px) lub katalazê do H

2

O.

W obecnoœci jonów metali, tj. Fe

2+

lub Cu

1+

, H

2

O

2

mo¿e byæ redukowa-

ny – wg reakcji Fentona – do rodnika
hydroksylowego (

OH).

Rodnik hydroksylowy

jest najbar-

dziej toksyczn¹ i reaktywn¹ form¹ tle-
nu. Reaguje ze wszystkimi cz¹stkami,
z ³atwoœci¹ niszczy DNA, bia³ka, lipi-
dy oraz wêglowodany. Uszkodzenia
tych zwi¹zków s¹ nieproporcjonalnie
du¿e w stosunku do niewielkiej iloœci

OH. Reakcje rodnikowe przebiegaj¹

³añcuchowo i inicjuj¹ niekontrolowa-
ne powstawanie du¿ych iloœci reak-
tywnych form tlenu z ich nierodniko-
wych prekursorów. W wiêkszoœci
przypadków, produkty tych reakcji s¹
równie¿ toksyczne.

Przyk³adem reakcji ³añcuchowej

wolnorodnikowej jest peroksydacja li-
pidów

, w której raz utworzony rodnik

nadtlenkowy (LOO

) oddziela atom

wodoru od pozosta³ych wielonienasy-
conych kwasów t³uszczowych (polyun-
saturated fatty acids – PUFA). Proces
peroksydacji sk³ada siê z 3 etapów.

Inicjacja peroksydacji lipidów po-

lega na oderwaniu atomu wodoru od
cz¹steczki wielonienasyconego kwasu
t³uszczowego lub reszty takiego kwa-
su, wchodz¹cego w sk³ad fosfolipidu.
W wyniku tej reakcji powstaj¹ rodni-
ki alkilowe (L

), które nastêpnie, w re-

akcji prolongacji (propagacji), reaguj¹
z tlenem, tworz¹c wolne rodniki
LOO

. Rodniki te zdolne s¹ do odry-

wania atomów wodoru od kolejnych
cz¹steczek fosfolipidu. Taka reakcja
prowadzi do powstawania nastêpnych
wolnych rodników. Reakcja ta powta-
rzana jest wielokrotnie, dopóki nie zaj-
dzie kolejna reakcja – reakcja termina-
cji, czyli tworzenie nadtlenku lipidu
(LOOH).

Wolne rodniki mog¹ reagowaæ

tak¿e ze sob¹, w wyniku czego po-
wstaj¹ stabilne cz¹steczki, a to ze
wzglêdu na tworzenie przez 2 niespa-
rowane elektrony wi¹zania kowalen-
cyjnego. Przyk³adem jest powstawa-
nie nadtlenoazotynu (ONOO

–

) z O

2

i tlenku azotu (NO

), który jest zwi¹z-

kiem toksycznym, podobnie jak jego
produkty, tj. dwutlenek azotu i

OH.

Wolne rodniki mog¹ pe³niæ funkcjê

wewn¹trzkomórkowych drugich prze-
kaŸników. Interleukina 1 (IL-1), a tak-
¿e czynnik martwicy guzów (TNF),
dzia³aj¹c przez swoje receptory, gene-
ruj¹ wewn¹trzkomórkowe powstawa-
nie wolnych rodników, zw³aszcza O

2

,

NO



oraz H

2

O

2

. Tak równie¿ dzia³a

kinaza bia³kowa C i H

2

O

2

. Wytworzo-

ne rodniki powoduj¹ dysocjacjê czyn-
nika j¹drowego

κ

B (NF-

κ

B), umo¿li-

wiaj¹c mu wnikniêcie do j¹dra komór-
kowego i zwi¹zanie z DNA.

Stres oksydacyjny

jest to termin

u¿ywany do opisania szkód poczynio-
nych w komórce przez reaktywne for-
my tlenu. Do czynników powiêksza-
j¹cych stres oksydacyjny nale¿¹ m.in.:
promieniowanie jonizuj¹ce, toksyny
bakteryjne, wysoka temperatura, nad-
mierny wysi³ek, niedokrwienie z na-
stêpcz¹ reperfuzj¹, itd. Akumulacja
subkomórkowych uszkodzeñ, wywo-
³anych dzia³aniem wolnych rodników,
z up³ywem czasu prowadzi do starze-
nia siê organizmów, jest tak¿e przy-
czyn¹ chorób degeneracyjnych wieku
starczego, np. choroby Alzheimera
czy choroby Parkinsona.

W prawid³owych warunkach w or-

ganizmie istnieje równowaga miêdzy
procesami oksydacyjnymi i systemem
antyoksydacyjnym. Do systemu obro-
ny antyoksydacyjnej, odpieraj¹cego
atak wolnych rodników, nale¿¹:

 enzymy antyoksydacyjne – SOD,

GSH-Px, katalaza,

 bia³ka noœnikowe – transferyna,

ceruloplazmina;

Andrzej Lewiński, Ewa Sewerynek

Zmiatacze
wolnych rodników

Tlen jest pierwiastkiem niezbędnym do życia, jednak jego
nadmiar może mieć także działanie szkodliwe. Wprawidło-
wych warunkach 5 proc. wdychanego tlenu (O

2

) zostaje

przekształcone w wolne rodniki tlenowe (ok. 2 kg rocznie).
Są to związki chemiczne posiadające na swojej zewnętrznej
orbicie niesparowany elektron, którego obecność warunku-
je ich dużą reaktywność, a czasami także toksyczność. Do-
danie jednego elektronu do cząsteczki tlenu tworzy aniono-
rodnik ponadtlenkowy O

2

–

.

Przewodnik

Lekarza

100

p r a k t y k a m e d y c z n a

 bilirubina,

 kwas moczowy,

 glutation.

Enzymy antyoksydacyjne metabo-

lizuj¹ wolne rodniki (w przypadku
SOD – O

2

–

), lub produkty poœrednie

(w przypadku GSH-Px i katalazy –
H

2

O

2

) do mniej toksycznych lub nie-

toksycznych produktów. Dziêki
wspó³dzia³aniu, produkt reakcji SOD
– H

2

O

2

(który mo¿e byæ substratem

do powstawania

OH) jest od razu

przekszta³cany przez 2 pozosta³e en-
zymy do H

2

O. W procesie przemia-

ny H

2

O

2

w H

2

O przez GSH-Px, tri-

peptyd GSH podlega zamianie na
formê utlenion¹ – disulfid glutationu
(GSSG), tj. formê, która nastêpnie re-
generowana jest do formy zreduko-

wanej przez reduktazê GSH (GSH-
-Red) (tab. 1.). Glutation jest jednym
z najwa¿niejszych endogennych an-
tyoksydantów. GSH-Px pe³ni istotn¹
funkcjê w metabolizmie ksenobioty-
ków i w syntezie leukotrienów. Inny
enzym z grupy peroksydaz redukuje
nadtlenki lipidów, powstaj¹ce pod-
czas peroksydacji lipidów w b³onach
komórkowych.

Obecnie coraz szerzej akceptowa-

na jest teza o udziale wolnych rodni-
ków w patogenezie wielu chorób,
np.:
 zaæmy,

 nowotworów,

 mia¿d¿ycy,

 procesów zapalnych,

 niedokrwieniu tkanek,

 porfirii,

 cukrzycy,

 zmian zwyrodnieniowych oœrod-

kowego uk³adu nerwowego,

 innych.

Konsekwencj¹ tej hipotezy jest

poszukiwanie optymalnych antyok-
sydantów oraz zwracanie uwagi na
uzupe³nianie niedoborów endogen-
nych antyoksydantów, pojawiaj¹ce
siê np. z wiekiem. Coraz wiêksz¹
uwagê poœwiêca siê tak¿e prawid³o-
wej diecie.

Wobec powy¿szego, istotna staje

siê definicja terminu antyoksydant.
Jest to ka¿da substancja, która obecna
w ma³ej iloœci w stosunku do utlenia-
nego substatu znamiennie opóŸnia lub
hamuje utlenianie tego substatu (tab.
2). Mo¿e on dzia³aæ w ró¿ny sposób:

 obni¿aæ zu¿ycie tlenu,

 przeciwdzia³aæ rozpoczêciu pe-

roksydacji lipidów przez neutrali-
zacjê rodników np.

OH,

 wi¹zaæ jony metali Fe

2+

lub Cu

1+

,

hamuj¹c w ten sposób inicjacjê
reakcji Fentona i tworzenie

OH,

 zmieniaæ rodniki peroksylowe

w produkty nierodnikowe, np.
w alkohole,

 ³amaæ ³añcuch peroksydacji lipi-

dów, czyli neutralizowaæ rodniki
poœrednie (przyk³adem s¹ fenole
lub aminy aromatyczne).

Z pojêciem antyoksydantów wi¹-

¿e siê w pewnym stopniu polskie
miano zmiatacze wolnych rodników,
odpowiadaj¹ce angielskiemu termi-
nowi scavengers. S¹ to, wg definicji,
zwi¹zki chemiczne, które wp³ywaj¹
na przebieg reakcji oksydacyjnych
poprzez natychmiastowe tworzenie
po³¹czeñ (wi¹zanie) z wolnymi rod-
nikami, co prowadzi do ich unieczyn-
nienia. Jak z tego wynika, pojêcie an-
tyoksydant jest znaczeniowo pojê-
ciem szerszym ni¿ termin zmiatacz
wolnych rodników.

Jednym z najwa¿niejszych antyok-

sydantów jest witamina E, która sk³a-
da siê z 8 sk³adników:

α

-,

β

-,

γ

- i

δ

-to-

koferolu oraz

α

-,

β

-,

γ

- i

δ

-tokotrieno-

lu [1]. Witamina E jest rozpuszczalna
w t³uszczach. Jej g³ównym Ÿród³em
w diecie u cz³owieka s¹: orzechy, ziar-
na roœlin oleistych oraz zbo¿a. Toko-
ferole zawieraj¹ aromatyczne pierœcie-
nie z grupami hydroksylowymi, które
umo¿liwiaj¹ oddawanie wodoru wol-
nym rodnikom i w ten sposób dzia³a-

TTaabb.. 11..

DDzziiaa³³aanniiee

eennzzyym

móów

w

aannttyyookkssyyddaaccyyjjnnyycchh

Nazwa enzymu

Reakcja, w której enzym bierze udzia³

dysmutaza ponadtlenkowa (SOD)

2 O

2

–

+ 2 H

+

→

H

2

O

2

+ O

2

katalaza

2 H

2

O

2

→

2 H

2

O + O

2

peroksydaza glutationu (GSH-Px)

H

2

O

2

+ GSH

→

2 H

2

O + GSSG

reduktaza glutationu (GSH-Red)

GSSG + NADPH

→

NADP + 2 GSH

Nazwa antyoksydantu

Dzia³anie antyoksydacyjne

tokoferole

dobrze reaguj¹ z rodnikami peroksylowymi; po oddaniu wodoru
niesparowany elektron przemieszcza siê do pierœcienia tokoferolu

butylowany

czêsto u¿ywany do przechowywania po¿ywienia; nietoksyczny,

hydroksytoluen (BHT)

ale wykazano, i¿ bierze udzia³ w metabolizmie w¹trobowego
systemu cytochromu P-450; du¿e dawki wywo³ywa³y uszkodzenie
w¹troby u myszy; oznaczano go w tkance t³uszczowej
u mieszkañców USA

troloxrozpuszczalny w wodzie, dziêki obecnoœci grupy -COOH, forma

α

-tokoferolu; antyoksydant rodników peroksylowych

i alkoksylowych; regenerowany przez witaminê C

prometazyna

lek antyhistaminowy i sedatywny. Silny inhibitor peroksydacji
lipidów in vitro.

chlorpromazyna

lek uspokajaj¹cy; jego dzia³anie antyoksydacyjne czêœciowo zale¿y
od enzymatycznej konwersji w mikrosomach do produktów
hydroksylowanych

propylotiouracyl

lek przeciwtarczycowy; jego dzia³anie antyoksydacyjne
wykorzystano w leczeniu chorób pozatarczycowych,
tj. poalkoholowej niewydolnoœci w¹troby i ³uszczycy; dzia³a na
rodniki alkilowe, alkoksylowe i peroksylowe dziêki obecnoœci
grupy iminowej

dehydroepiandrosteron

hormon produkowany w nadnerczach i metabolizowany w
tkankach do androgenów i estrogenów; jego dzia³anie wynika
z obecnoœci grupy hydroksylowej (OH) przy wêglu 3. pierœcienia A
uk³adu cyklopentanoperhydrofenantrenowego

melatonina

hormon produkowany przez szyszynkê; mo¿e dzia³aæ bezpoœrednio,
jako donator elektronu; mo¿e tak¿e dzia³aæ poœrednio: poprzez
stymulacjê enzymów antyoksydacyjnych, tj. GSH-Px lub poprzez
stymulacjê endogennych antyoksydantów, np. glutationu; wykazano
tak¿e, i¿ w pewnych sytuacjach dzia³a synergistycznie z innymi
antyoksydantami

TTaabb.. 22..

PPrrzzyykk³³aaddyy

aannttyyookkssyyddaannttóów

w

hhaam

muujj¹¹ccyycchh

ppeerrookkssyyddaaccjjêê lliippiiddóów

w

((w

wgg HHaalllliiw

weellll

ii GGuutttteerriiddggee [[3300]],,

zzm

miieenniioonnee

ii uuzzuuppee³³nniioonnee

w

w³³aassnnyym

mii

pprrzzyykk³³aaddaam

mii))

p r a k t y k a m e d y c z n a

Przewodnik

Lekarza

102

j¹ antyoksydacyjnie. Niesparowany
elektron, który powstaje po oddaniu
atomu wodoru, przemieszcza siê do
pierœcienia tokoferolu, zapewniaj¹c
cz¹steczce stabilnoœæ i brak reaktyw-
noœci. Witamina E z ³atwoœci¹ wi¹¿e
siê z b³on¹ komórkow¹, która jest bo-
gata w wielonienasycone kwasy t³usz-
czowe, wra¿liwe na atak wolnych rod-
ników. Jej obecnoœæ w tym miejscu
zabezpiecza b³ony komórkowe przed
uszkodzeniem w przebiegu peroksy-
dacji lipidów. Witamina E, znajduj¹-
ca siê w frakcji lipidowej b³ony ko-
mórkowej, mo¿e byæ regenerowana
przez witaminê C rozpuszczaln¹
w wodzie. Ta ostatnia witamina
zwiêksza wiêc antyoksydacyjny po-
tencja³ tokoferoli. Wykazano, i¿ wita-
mina E hamuje peroksydacjê lipidów,
indukowan¹ chemicznie i naœwietla-
niami, mierzon¹ poprzez ocenê pozio-
mu dialdehydu malonowego.

W badaniach epidemiologicznych

na du¿ych grupach populacyjnych
wykazano odwrotn¹ zale¿noœæ po-
miêdzy ryzykiem raka jelita grubego
a dawk¹ witaminy E przyjmowanej
w diecie, jednak¿e nie znaleziono ta-
kiej zale¿noœci podczas suplementa-
cji witamin¹ E. Nie stwierdzono tak¿e
niskiego poziomu witaminy E u pa-
cjentów z rakiem jelita grubego, cho-
cia¿ O’Sullivan i wsp. [2] zaobserwo-
wali niskie stê¿enie tej witaminy
u pacjentów z polipami jelita grube-
go w porównaniu do ludzi zdrowych.

Innym czynnikiem odgrywaj¹cym

istotn¹ rolê w procesach oksydacyj-
no-redukcyjnych jest pierwiastek se-
len

. Jest on sk³adnikiem du¿ej rodzi-

ny bia³ek, zwanych selenoproteina-
mi, do których nale¿y tak¿e GSH-Px.
Dobrze znany jest fakt odwrotnie
proporcjonalnej zale¿noœci miêdzy
ryzykiem wystêpowania polipów je-
lita grubego a stê¿eniem selenu u lu-
dzi [3]. Wysokie stê¿enie selenu
chroni przed rozwojem wielu nowo-
tworów, w tym raka jelita grubego
[4]. Utrzymanie prawid³owego stê¿e-
nia selenu w organizmie gwarantuje
prawid³ow¹ aktywnoœæ peroksydaz.
Uwa¿a siê ponadto, ¿e selen zapobie-
ga zaburzeniom regulacji protoonko-
genu c-myc. Pierwiastek ten wystê-
puje w centrum aktywnym enzymu
5’-dejodynazy tyroksyny typu I, za-
anga¿owanego w obwodowy meta-

bolizm hormonów tarczycy (mono-
dejodynacjê trijodotyroniny do tyrok-
syny). Rola selenu zwi¹zana jest tak-
¿e czêœciowo z indukowaniem lub
aktywacj¹ endogennego systemu an-
tyoksydacyjnego. Ponadto, selen po-
siada w³aœciwoœci radioprotekcyjne.

Wœród endogennych antyoksy-

dantów wa¿n¹ rolê przypisuje siê tak-
¿e niektórym hormonom – dehydro-
epiandrosteronowi

(DHEA) i mela-

toninie

. Oba hormony uwa¿ane s¹

przez niektórych autorów za substan-
cje odm³adzaj¹ce, zw³aszcza odk¹d
wykazano zwi¹zek miêdzy spadkiem
ich stê¿enia w procesie starzenia,
a rozwojem tzw. chorób zwi¹zanych
z wiekiem. Marmortson i wsp. [5] za-
proponowali ocenê tzw. wskaŸnika
wieku, opartego na oznaczaniu stê¿e-
nia lipidów w osoczu i steroidów
nadnerczonych w moczu (w tym
DHEA). WskaŸnik ten mia³by s³u¿yæ
rozró¿nieniu skutków fizjologiczne-
go procesu starzenia od zmian zwi¹-
zanych z mia¿d¿yc¹ i zawa³em miê-
œnia sercowego.

Dehydroepiandrosteron

i jego

siarczan (DHEAS) s¹ jednymi z naj-
szerzej rozpowszechnionych stero-
idów nadnerczowych w ustroju. Wy-
dzielanie DHEA wykazuje rytm dobo-
wy ze szczytem w

godzinach

porannych (ok. godz. 9.00). Konwer-
sja DHEA do DHEAS zachodzi przy
udziale enzymu sulfokinazy. DHEA
jest metabolizowany w tkankach ob-
wodowych, co prowadzi do powsta-
wania biologicznie aktywnych andro-
genów i estrogenów. Dzia³anie anty-
oksydacyjne maj¹: estradiol, estriol,
estron, hydroksyestrogeny

i DHEA.

Wynika ono, jak wykazali Behl i wsp.
[6] z obecnoœci grupy hydroksylowej
(OH) przy wêglu 3. pierœcienia
A uk³adu cyklopentanoperhydrofenan-
trenowego.

Wytwarzanie DHEA b¹dŸ DHEAS

jest najwiêksze ok. 20. roku ¿ycia. Na-
stêpnie stopniowo zmniejsza siê o ok.
2 proc. rocznie, osi¹gaj¹c w 7. deka-
dzie ¿ycia 10–20 proc. stê¿enia mak-
symalnego. Spadek stê¿enia z wie-
kiem spowodowany jest obni¿eniem
produkcji tego hormonu i jest zale¿ny
od p³ci. U kobiet powy¿ej 90. roku ¿y-
cia stwierdzono dodatni¹ korelacjê
miêdzy stê¿eniami DHEA i wolnej tri-

jodotyroniny, a ujemn¹ miêdzy stê¿e-
niami DHEA i triglicerydami. W gru-
pie mê¿czyzn powy¿ej 90. roku ¿ycia
istnieje wprost proporcjonalna zale¿-
noœæ stê¿enia DHEA od indeksu ma-
sy cia³a (BMI, body mass index) oraz
od stosunku obwodu talii do obwodu
na wysokoœci bioder (waist-to-hip ra-
tio – WHR).

Dzia³anie antyoksydacyjne DHEA

wykazano w wielu modelach w do-
œwiadczeniach in vitro i in vivo. Istnie-
j¹ teoretyczne podstawy do zastosowa-
nia DHEA w leczeniu mia¿d¿ycy, cu-
krzycy, zaka¿eñ retrowirusami, chorób
nowotworowych i w przeciwdzia³aniu
procesowi starzenia organizmu. Wy-
kazano obni¿enie stê¿enia DHEAS
u osób z czynnikami ryzyka chorób
uk³adu sercowo-naczyniowego, tj.:
nadciœnieniem têtniczym, hiperchole-
sterolemi¹, hiperglikemi¹, upoœledzon¹
tolerancj¹ glukozy, oty³oœci¹ w porów-
naniu z grup¹ osób nieobci¹¿onych ty-
mi stanami b¹dŸ chorobami.

Odmienny by³ wp³yw palenia ty-

toniu na stê¿enie DHEA. Okaza³o
siê, ¿e u obecnych palaczy poziom
DHEA by³ najwy¿szy, a u ludzi ni-
gdy nie pal¹cych by³ najni¿szy.
W grupie osób, które pali³y w prze-
sz³oœci, stê¿enie DHEA przyjmowa-
³o wartoœci poœrednie.

Badania doœwiadczalne wykaza³y,

i¿ suplementacja DHEA zmniejsza
iloœæ i zasiêg zmian mia¿d¿ycowych
w aorcie o 50 proc. Araghiniknam
i wsp. [7] zaobserwowali spadek stê-
¿enia LDL, triglicerydów, a tak¿e fos-
folipidów po podaniu DHEA w po-
równaniu z grup¹ kontroln¹. Autorzy
t³umacz¹ ten efekt hamowaniem
przez DHEA uk³adu dehydrogenazy
glukozo-6-fosforanowej. W ten spo-
sób dochodzi do hamowania szlaku
pentozofosforanowego – wskutek re-
dukcji iloœci NADPH; ten ostatni
zwi¹zek jest koenzymem uczestnicz¹-
cym w syntezie kwasów t³uszczo-
wych, cholesterolu, kortyzolu, aldo-
steronu i tromboplastyny.

W badaniach doœwiadczalnych

u szczurów wykazano spadek czêsto-
œci wystêpowania guzów jelita grube-
go, brodawczaków skóry, guzów p³uc
oraz guzów gruczo³ów piersiowych po
podaniu DHEA w diecie [8]. Niskie
stê¿enie DHEA w surowicy ludzi ko-

p r a k t y k a m e d y c z n a

Przewodnik

Lekarza

103

reluje ze zwiêkszonym ryzykiem wy-
stêpowania chorób nowotworowych,
np. nowotworów p³uc [9].

Dehydroepiandrosteron ma krótki

okres pó³trwania (T1/2) – ok. 15–30
min. Aby osi¹gn¹æ zamierzony efekt
antyoksydacyjny, nale¿y stosowaæ in-
tensywn¹ terapiê du¿ymi dawkami.
Wprowadzono wiêc syntetyczne ana-
logi DHEA o d³u¿szym czasie pó³tr-
wania, np. 16

α

-Br-epiandrosteron.

Melatonina

jest g³ównym hormo-

nem szyszynki. Wykazuje charaktery-
styczny dobowy rytm wydzielania ze
szczytem w godzinach nocnych (miê-
dzy godzin¹ 1.00 a 3.00 w nocy).
Oprócz dobowego profilu wydziela-
nia melatoniny, u cz³owieka wystêpu-
je tak¿e rytm sezonowy, wynikaj¹cy
ze zmian d³ugoœci oœwietlenia w ró¿-
nych porach roku. Wytwarzanie me-
latoniny ulega zmianom z wiekiem.
U cz³owieka po urodzeniu, stê¿enie
melatoniny jest bardzo niskie do ok.
3. mies. ¿ycia, nastêpnie stopniowo
wzrasta, osi¹gaj¹c najwy¿sze wartoœci
miêdzy 1. a 3. rokiem ¿ycia (325
pg/ml). W nastêpnych okresach ¿ycia
stê¿enie melatoniny ulega stopniowe-
mu systematycznemu obni¿aniu,
z wyj¹tkiem okresu pokwitania,
w którym dochodzi do drastycznego
spadku stê¿enia tego hormonu. U osób
doros³ych dzienne stê¿enie melatoni-
ny waha siê w granicach od 0 do 20
pg/ml, natomiast nocne – od 40 do
100 pg/ml. U ludzi w podesz³ym wie-
ku stê¿enie jest bardzo ma³e.

Melatonina wykazuje w³aœciwoœci

zarówno hydro-, jak i lipofilne. Dziê-
ki du¿ej rozpuszczalnoœci w t³usz-
czach cz¹steczki hormonu z ³atwo-
œci¹ przechodz¹ na zasadzie biernej
dyfuzji z kr¹¿enia obwodowego do
œliny, p³ynu mózgowo-rdzeniowego,
ch³onki, p³ynu pêcherzyków nasien-
nych i jajnikowych, p³ynu komory
przedniej oka. We wszystkich tych
miejscach melatonina zachowuje
swój charakterystyczny dobowy rytm
wydzielania. Hormon szyszynki kr¹-
¿¹cy we krwi jest w 70 proc. zwi¹za-
ny z albuminami, pozosta³e 30 proc.
mo¿e dyfundowaæ do otaczaj¹cych
tkanek. Wykazano, i¿ melatonina ma
dzia³anie [10-17]:

 nasenne,

 przeciwdzia³aj¹ce starzeniu,

 przeciwnowotworowe,

 immunomoduluj¹ce,

 przeciwtarczycowe,

 przeciwgonadotropowe.

W 1993 r. pojawi³y siê pierwsze

prace dotycz¹ce antyoksydacyjnego
dzia³ania tej indoloaminy. Wykazano,
¿e melatonina mo¿e chroniæ zarówno
bia³ka, t³uszcze, jak i DNA przed
uszkodzeniem przez procesy oksyda-
cyjne indukowane przez wiele czyn-
ników toksycznych, tj.: safrol, wstrz¹s
endotoksyczny, procesy niedokrwie-
nia-reperfuzji, paraquat, czterochlorek
wêgla, itd. (m.in. Sewerynek i wsp.
[18-20]). Vijayalaxmi i wsp. [21]
w eksperymentach in vitro z u¿yciem
ludzkich limfocytów wykazali, ¿e me-
latonina chroni DNA przed uszkodze-
niem przez promienie jonizuj¹ce.
W nastêpnym badaniu, Vijayalaxmi
i wsp. [22] prowadz¹c seriê badañ nad
radioprotekcyjnym dzia³aniem mela-
toniny, zastosowali dawkê jednorazo-
w¹ 300 mg melatoniny u ochotników
(dawka bardzo wysoka), a nastêpnie –
limfocyty krwi obwodowej pobrane
przed przyjêciem hormonu oraz po
1. i 2. godz. od przyjêcia melatoniny,
poddawali ekspozycji na promienio-
wanie 100–150 cGy w gamma-kame-
rze. Wykazali silny ochronny efekt
melatoniny przeciwko uszkodzeniom
DNA (mierzony liczb¹ aberracji chro-
mosomalnych).

Uzyskane wyniki mog¹ mieæ istot-

ne znaczenie kliniczne w zapobiega-
niu nastêpstwom rentgenoterapii lub
kobaltoterapii u pacjentów. Warto
podkreœliæ, i¿ ostatnie badania wyka-
za³y zbie¿noœæ rytmu ca³kowitej puli
antyoksydacyjnej w surowicy szczu-
rzej z rytmem wydzielania melatoni-
ny [23]. Z wiekiem dochodzi do na-
silenia procesów oksydacyjnych w or-
ganizmie, czemu towarzyszy spadek
amplitudy sekrecji melatoniny. Reiter
i wsp. [24] wykazali u szczurów
z wyciêt¹ szyszynk¹ po 25 tyg. ich
¿ycia wzrost parametrów stresu oksy-
dacyjnego i uszkodzenia DNA w w¹-
trobie, w porównaniu ze zwierzêtami
nietkniêtymi.

Wykazano, ¿e melatonina chroni

skórê przed rumieniem indukowa-
nym promieniowaniem ultrafioleto-
wym i ¿e w dzia³aniu tym wykazuje
synergizm z witamin¹ E i C [25]. Po-
nadto hamuje rodniki peroksylowe
w lipidach, dzia³a zatem synergi-
stycznie z

α

-tokoferolem [26].

Stwierdzono, i¿ melatonina redu-

kuje toksycznoϾ amyloidu

β

w cho-

robie Alzheimera oraz zmniejsza
oksydacyjne uszkodzenia w ekspery-
mentach, w których zastosowano do-
œwiadczalne modele choroby Parkin-
sona. Jedn¹ z wa¿nych obserwacji na
ten temat przynosi praca pochodz¹ca
z Argentyny, tj. pañstwa, w którym
melatonina jest dostêpna w sklepach
ze zdrow¹ ¿ywnoœci¹. Autorzy bada-
li parê braci bliŸniaków choruj¹cych
w wieku podesz³ym na chorobê Al-
zheimera [27]. Obserwacja trwa³a
8 lat. Jeden z pacjentów otrzymywa³
melatoninê w dawce 6 mg dziennie,
doustnie przez okres 36 mies. U pa-
cjenta stwierdzono mniejsze zaburze-
nia funkcji zapamiêtywania, poprawê
jakoœci snu i redukcjê postêpu otêpie-
nia w porównaniu z bratem bli¿nia-
kiem, przyjmuj¹cym placebo.

Okres pó³trwania melatoniny po

podaniu do¿ylnym wynosi od 0,5 do
5,6 min., natomiast po podaniu doust-
nym od 10 do 40 min. Przyk³adem te-
rapeutycznego zastosowania melato-
niny u ludzi jest jej podawanie w celu
przeciwdzia³ania zjawisku jet lag [28],
czyli zaburzeniu adaptacji organizmu
w sytuacji szybkiej zmiany strefy cza-
sowej podczas lotów miêdzykonty-
nentalnych samolotami odrzutowymi.
Dochodzi wówczas do odwrócenia
rytmu snu i czuwania, któremu mo¿e
towarzyszyæ z³e samopoczucie, nud-
noœci, wymioty oraz trudnoœci w kon-
centracji uwagi. Jet lag jest wynikiem
przyspieszenia (w przypadku podró¿y
na wschód) lub opóŸnienia (podró¿y
na zachód) fazy cyklu wydzielania
melatoniny. Bardziej nasilone s¹ obja-
wy w przypadku podró¿y z zachodu
na wschód. £atwiejsza adaptacja
w przypadku lotów w odwrotnym kie-
runku wynika z tego, i¿ naturalny
rytm wydzielania melatoniny jest nie-
co d³u¿szy ni¿ 24 godz. Subiektywne
z³agodzenie objawów mo¿na uzyskaæ
po doustnym podaniu 5 mg melatoni-
ny w godzinach wieczornych przy lo-
tach ze wschodu na zachód przez
4 dni po przylocie, natomiast przy lo-
tach z zachodu na wschód – 2 dni
przed wylotem i 4 dni po przylocie,
zawsze przed snem w okreœlonej stre-
fie czasowej [29].

Wobec udzia³u wolnych rodni-

ków w inicjacji wielu chorób oraz

p r a k t y k a m e d y c z n a

Przewodnik

Lekarza

104

w zwi¹zku z faktem uszkadzania ko-
mórek i tkanek przez stres oksyda-
cyjny coraz wiêksz¹ uwagê przywi¹-
zuje siê do profilaktycznego stoso-
wania antyoksydantów. W ostatnich
latach, dziêki upowszechnianiu wie-
dzy na temat wolnych rodników i ich
znaczenia, istotnie zwiêkszy³a siê
konsumpcja witamin antyoksydacyj-
nych, np. witaminy C, A i E. Wita-
mina C odgrywa przy tym rolê nie
tylko antyoksydanta, lecz tak¿e – jak
ju¿ wspomniano – bierze udzia³
w regeneracji witaminy E oraz wita-
miny A. Nale¿y jednak pamiêtaæ, i¿
w pewnych warunkach mo¿e ona
dzia³aæ prooksydacyjnie.

Stosowanie

antyoksydantów,

zw³aszcza u osób w starszym wieku,
tj. w okresie ¿ycia, który charaktery-
zuje siê spadkiem stê¿enia wielu en-
dogennych antyoksydantów oraz na-
sileniem procesów oksydacyjnych,
mo¿e w znacznym stopniu chroniæ
przed wieloma chorobami.

Piœmiennictwo

1. Johnson IT. Antioxidants and anticarcino-

gens. Eur J Cancer Prev 1998; 7: S55-S62.

2. O’Sullivan KR, Mathias PM, Tobin A,

O’Morain C. Risk of adenomatous polyps
and colorectal cancer in relation to serum
antioxidants and cholesterol status. Eur J
Gastroenterol Hepat 1991; 3: 775-9.

3. Clark LC, Hixson LJ, Combs GF, Reid

ME, Turnbull BW. Plasma selenium con-
centration predicts the prevalence of co-
lorectal adenomatous polyps. Cancer Epi-
demiol Biomarkers Prev 1993; 2: 41-6.

4. Clark LC, Combs LJ, Turnbull WB, Slate

EH, Chalker DK, Chow J, et al. Effects of
selenium supplementation for cancer pre-
vention in patients with carcinoma of the
skin: a randomized controlled trial. JA-
MA 1996; 276: 1957-63.

5. Marmortson J, Griffith GC, Geller PJ, Fi-

shman EL, Welsch F, Weiner JM. Urina-
ry steroid in the measurement of aging and
of atherosclerosis. J Am Geriatric Soc
1975; 23: 481-92.

6. Behl Ch, Skutella T, Lezoualch F, Post A,

Widmann M, Newton ChJ, Holsboer F.
Neuroprotection against oxidative stress
by estrogens: structure-activity relation-
ship. Mol Pharmacol 1997; 51: 535-41.

7. Araghiniknam M, Sangbun Ch, Nelson-

-White T, Eskelson C, Watson RR. Antio-
xidant activity of Dioscorea and dehydro-
epiandrosterone (DHEA) in older humans.
Life Sci 1996; 59: 147-57.

8. Wu HQ, Masset-Brown J, Tweede DJ, Mi-

lewicz L, Frenkel R, Martin-Wixtrom Ch,
Estabrook RW, Prough RA. Induction of
microsomal NADPH-cytochrome P450 re-
ductase and cytochrome P-401IVA1 by de-
hydroepiandrosterone in rats: a possible
peroxisomal proliferator. Cancer Res
1989; 49: 2337-43.

9. Browsney B, Cameron E, Griffiths K,

Gleave EN, Forrest AP, Cambell H. Pla-
sma dehydroepiandrosterone sulfate in pa-
tients with benign and malignant breast
disease. Eur J Cancer 1972; 8: 131-7.

10. Lewiñski A, ¯elazowski P, Sewerynek E,

¯erek-Me³eñ G, Szkudliñski M, ¯elazow-
ska E. Melatonin-induced suppression of
human lymphocyte natural killer activity
in vitro. J Pineal Res 1989; 7: 153-64.

11. Lewiñski A, Sewerynek E, Wajs E, £opa-

czyñski W, Sporny S. Effects of the pineal
gland of the growth processes of Guerin
epithelioma in male Wistar rats. Cytobios
1993; 73: 89-94.

12. Lewiñski A, Wajs E, Klencki M, Karbow-

nik M, Gesing A, Sewerynek E, S³owiñ-
ska-Klencka D, Skowroñska-JóŸwiak E,
Biliñski P, Krotewicz M. Pineal-thyroid in-
terrelationships update. W: Webb SM, Pu-
ig-Domingo M, Moller M, Pevet P. (ed).
Pineal Update from Molecular Mechani-
sms to Clinical Implications. PJD Publ Ltd,
Westbury, New York 1997; 173-81.

13. S³owiñska-Klencka D, Lewiñski A. Rola

melatoniny w fizjologii i patologii cz³owie-
ka. I. Dobowy rytm wydzielania melatoni-
ny. Znaczenie melatoniny w fizjologii roz-
rodu. Melatonina a oœ podwzgórze-przy-
sadka-kora nadnerczy. Post Hig Med.
Doœw 1993; 47: 209-20.

14. S³owiñska-Klencka D, Lewiñski A. Rola

melatoniny w fizjologii i patologii cz³owie-
ka. II. Znaczenie melatoniny w patogene-
zie chorób afektywnych i zaburzeñ chro-
nobiologicznych. Melatonina a proces sta-
rzenia. Melatonina a nowotwory. Post Hig
Med. Doœw 1993; 47: 267-76.

15. Sewerynek E. Stres oksydacyjny: II. Rola

melatoniny w systemie obrony antyoksy-
dacyjnej. Endokrynol Pol – Polish J En-
docrinol 1997; 48: 163-79.

16. Sewerynek E, Lewiñski A, Karasek M.

Melatonina a procesy starzenia. Med Dypl
1997; wydanie specjalne/wrzesieñ: 9-16.

17. Sewerynek E, Melchiorri D, Lewiñski A.

Can melatonin play the role of an antioxi-
dant in the lung? Current Pulmonol 1997;
1: 91-5.

18. Sewerynek E, Melchiorri D, Reiter RJ,

Ortiz GG, Lewiñski A. Lipopolysacchari-
de-induced hepatotoxicity is inhibited by
the antioxidant melatonin. Eur J Pharma-
col 1995; 293: 327-34.

19. Sewerynek E, Reiter RJ, Melchiorri D,

Ortiz GG, Lewiñski A. Oxidative damage
in the liver induced by ischemia-reperfu-
sion: Protection by melatonin. Hepatoga-
stroenterology 1995; 43: 898-905.

20. Sewerynek E, Ortiz GG, Reiter RJ, Pablos

MI, Melchiorri D, Daniels WMU. Lipopo-
lysaccharide-induced genotoxicity is gre-
atly reduced in rats treated with the pine-
al hormone melatonin. Mol Cell Endocri-
nol 1996; 117: 183-8.

21. Vijayalaxmi, Reiter RJ, Sewerynek E, Po-

eggeler B, Leal BZ, Meltz ML. Marked
reduction of radiation-induced micronuc-
lei in human blood lymphocytes pretreated
with melatonin. Radiat Res 1995; 143:
102-6.

22. Vijayalaxmi, Reiter RJ, Herman TS, Meltz

ML. Melatonin reduces radiation-induced

primary DNA damage in human blood
lymphocytes. Mutat Res 1998; 397: 203-8.

23. Benot S, Molinero P, Soulto M, Goberna

R, Guerrero JM. Circadian variations in
the rat serum total antioxidant status: cor-
relation with melatonin levels. J Pineal
Res 1998; 25: 1-4.

24. Reiter RJ, Tan DX, Kim SJ, Manchester

LC, Qi W, Garcia JJ, Cabrera JC, El-Sok-
kary G, Rouvier-Garay V. Augmentation
of indices of oxidative damage in life-long
melatonin-deficient rats. Mechanisms of
Ageing and Development 1999; 110: 157-
73.

25. Dreher F, Gabard B, Schwindt DA, Ma-

ibach HI. T

Topicalmelatonin in

combination with vitamin E and C
protects skin from ultraviolet-induced
erythema: a human study in vivo. Br J
Dermatol 139, 332-9, 1998

26. Livrea MA, Tesoriere L, D’Arpa D, Mor-

reale M. Reaction of melatonin with lipo-
peroxyl radicals in phospholipid bilayers.
Free Rad Biol Med 1997; 23: 706-11.

27. Brusco LI, Marquez M, Cardinali DP. Mo-

nozygotic twins Alzheimer’s disease tre-
ated with melatonin: a case report. J Pi-
neal Res 1998; 25: 260-3.

28. Arendt J. Melatonin in humans: jet lag

and after. Adv Pineal Res 1991; 5: 299-
302.

29. Arendt J. Melatonin and the Mammalian

Pineal Gland. London: Chapman Hall,
1995.

30. Halliwell B, Gutteridge JMC. Free Radi-

cals in Biology and Medicine, Clarendon
Press, Oxford, 1995.

prof. dr hab. Andrzej Lewiñski

konsultant krajowy

w dziedzinie endokr ynologii

kierownik Zak³adu Tyreologii

Instytutu Endokr ynologii

Akademii Medycznej w £odzi

kierownik Kliniki Endokr ynologii

Instytutu Centrum Zdrowia

Matki Polki w £odzi

dr hab. Ewa Sewer ynek

adiunkt Zak³adu Tyreologii

Instytutu Endokr ynologii

Akademii Medycznej w £odzi