Śląski Uniwersytet Medyczny

LOKALIZACJA BIOSYNTEZY HEMU

ERYTROBLASTY, WĄTROBA

BIOSYNTEZA HEMU

NIEZALEŻNA

KONTROLA

GENETYCZNA

• Atom N i mostek
metylenowy z glicyny
• Wszystkie pozostałe z
bursztynylo CoA

ALA

PRZEMIANA PORFOBILINOGENU

W UROPOFIRYNOGEN

BIOSYNTEZA HEMU

BIOSYNTEZA HEMU

PORFIRYNY

• Związki cykliczne, 4
pierścienie

pirolowe

połączone

wiązaniami

metinowymi

+

łańcuchy boczne
Kompleksy atomów azotu
pierścieni pirolowych z metalami



metaloporfiryny

Metaloporfiryny +białka
• Hemoglobiny
• Mioglobiny
• Cytochromy
• Katalaza
• 2,3-dioksygenaza tryptofanowa

KLUCZOWE ENZYMY

Syntaza ALA

•

Mitochondria

• Szybki obrót metaboliczny (T/2 = 1 godzina)

Regulacja
Hamowanie

• Hem + aporepresor



hamowanie syntezy białka enzymatycznego

• Hematyna



hamowanie depresji genu

• Glukoza



hamowanie indukcji

Pobudzanie

• Ksenobiotyki metabolizowane przez cytochrom p450
• Wzrost syntezy CYP450



wzrost zapotrzebowania na hem



wzrost zużycia hemu



spadek ilości hemu wewnątrzkomórkowego



derepresja syntazy ALA



wzrost syntezy ALA

• Sterydy – ułatwianie derepresji

Syntaza porfobilinogenu

•

Cytozol

• Jon Zn

2+

w centrum katalitycznym

• Hamowana przez Pb

BIOSYNTEZA HEMU

PORFIRYNY

PORFOBILINOGENY –

bezbarwne

PORFIRYNY –

barwne

Charakterystyczne widmo absorbcji pierścienia
porfirynowego w paśmie 400 nm - pasmo Soreta

Rozpuszczalne w mocnych kwasach nieorganicznych
lub w rozpuszczalnikach organicznych

• Fluoryzują w świetle UV
• Rozdział porfiryn (uro- i kaproporfiryny) – HPLC
• Oznaczanie ilościowe – spektrofotometryczne
• ALA i PBG w moczu – kolorymetrycznie

ALA - kwas

d

-aminolewulinowy

PBG - porfobilinogen

PORFIRYNY

PORFIRIE

PORFIRIE

Choroby metaboliczne, wrodzone lub nabyte defekty

enzymów biorących udział w porfirynogenezie

• 6 typów
• objawy kliniczne



gromadzenie metabolitów przed

blokiem enzymatycznym + brak produktu za
blokiem

PORFIRYNY

PORFIRIE

1. Zaburzenia syntezy na początkowych etapach

(przed syntezą porfirynogenów)

• gromadzenie ALA i PBG
• toksyczny wpływ ALA



hamowanie ATP-azy

w nerwach brzusznych i OUN

• toksyczny wpływ PBG



hamowanie uwalniania

acetylocholiny z zakończeń presynaptycznych

PORFIRYNY

PORFIRIE

2. Blok na etapie syntezy porfirynogenów



gromadzenie porfirynogenów

• porfirynogeny



utlenienie > porfiryny

•

światło

400 nm



stan wzbudzenia



reakcja z tlenem



tworzenie wolnych rodników



uszkodzenie komórek



uwolnienie enzymów lizosomalnych



uszkodzenie

skóry

PORFIRYNY

PORFIRIE

PODZIAŁ NA PODSTAWIE TKANKI, W KTÓREJ

WYSTĘPUJE NIEPRAWIDŁOWOŚĆ

•

Szpik kostny –

erytropoetyczne

•

Wątroba –

wątrobowe

•

Mieszane

Blok enzymatyczny



niedobór hemu



derepresja ALA



gromadzenie ALA, PBG, porfiryn

Czynniki indukujące napad porfirii:
• substancje metabolizowane przez CYP450

PORFIRYNY

PORFIRIE

Porfirie wtórne

•

Zatrucie Pb



połączenie Pb z grupami –SH białek enzymatycznych (ferrochelataza,

syntaza PBG)



spadek syntezy hemu



indukcja syntazy ALA

Diagnostyka: wzrost ALA i PBG w moczu

wzrost protoporfiryny w erytrocytach

Czynniki porfirynogenne

:

• fenoksykwasy, chlorfenole, dioksyny, pochodne benzenu i

fenoli, związki ołowiu, etanol

Niedokrwistość syderoblastyczna; niedobarwliwa
• W szpiku duża liczba erytroblastów, ze złogami nie wykorzystanego Fe tzw.

syderoblasty pierścieniowate

• Złogi te wybarwiają się na niebiesko błękitem pruskim
• W rozmazach barwionych MGG barwią się

zasadochłonnie

jako tzw. ciałka

Pappenheima;

nakrapiania zasadochłonne

PORFIRYNY

PORFIRIE

GLICYNA

+

BURSZTYNYLO

-C

O

A



KWAS

d

-

AMINO

-



-

KETOADYPINOWY

ALA syntetaza 

KWAS

d

-

AMINOLEWULINOWY



we krwi i moczu



najczulszy test

ALA dehydrataza



PORFOBILINOGEN

PPG - deaminaza
PPG - izomeraza

UROPORFOBILINOGEN

III (UPG III)

Pb

2+





KOPROPORFIRYNOGEN

III (CPG III)



koproporfiryna III

CPG oksydaza 



we krwi i moczu

CPG dekarboksylaza

PROTOPORFIRYNOGEN

IX





PROTOPORFIRYNA



Fe

2+

w surowicy

ferrochelataza 



protoporfiryny



w erytrocytach

HEM

Pb

2+

Toksyczne działanie

ołowiu na biosyntezę

hemu

PORFIRYNY

PORFIRIE

Porfiria ostra przerywana (AIP)

Miejsce bloku:

syntaza uroporfirynogenu

–

deaminaza

porfobilinogenu



kompensacyjny wzrost syntazy ALA



wzrost stężenia ALA i

PBG w moczu
Substancje wywołujące napad – alkohol, hormony płciowe,

barbiturany

Diagnostyka



Stężenie ALA w moczu

Norma: 0,34 – 2,7 mg/g kreatyniny, 2,6 – 20,6

m

mol/d)



Stężenie PBG w moczu

Norma: 0 – 1,1 mg/d, 0-4,9

m

mol/d)

• Próba Hoescha – Ehricha



zwiększona ilość PBG w moczu

2 krople świeżo oddanego moczu + 2-2 ml odczynnika
aldehydowego Ehricha



czerwone

zabarwienie

• mocz oddany w czasie napadu porfirii przyjmuje

ciemnoczerwony

kolor

PORFIRYNY

PORFIRIE

Porfiria skórna późna

Miejsce bloku:

dekarboksylaza uroporfirynogenowa

Substancje wywołujące napad – alkohol, środki antykoncepcyjne
Diagnostyka

Stężenie ALA w moczu – norma
Stężenie PBG w moczu – norma
Wzrost stężenia uroporfiryny III i I w moczu
Norma: 0-40

m

g/g, < 48 nmol/d)

• Zakwaszony mocz



fluorescencja

na świetle UV

Enzymatyczna przemiana hemu w bilirubinę

Rozpad hemoglobiny w

komórkach układu

siateczkowo-

śródbłonkowego

BILIRUBINA

Synteza
• Produkt katabolizmu
hemu (80% -
hemoglobina, 20% -
cytochromy, mioglobina
• Globina – ponownie
wykorzystana lub

proteoliza

Hem – katabolizm w
układzie siateczko-
śródbłonkowym
sledziony, wątroby,
szpiku

WYCHWYT

Krew

– bilirubina (

nierozpuszczalna w wodzie

) +

albumina

Albumina – 2 miejsca wiązania bilirubiny: wysokiego

powinowactwa (240 mg) i niskiego powinowactwa

!!!
• wypieranie bilirubiny z połączeń z albuminą przez leki
• ograniczona pojemność wiązania bilirubiny 20 – 25 mg%

• TRANSPORT do hepatocytu – ułatwiony, wysoce wydajny, nie

ogranicza szybkości wydalania

BILIRUBINA

SPRZĘGANIE BILIRUBINY

Miejsce – siateczka endoplazmatyczna gładka

Enzym –

urydynodifosfo glukoronylo transferaza

Cel – rozpuszczalność bilirubiny w wodzie – zwiększenie polarności

BILIRUBINA

SPRZĘGANIE Z GLUKURONIANEM

UDP-glukoza > UDP-glukuronian

UDP-glukuronian + bilirubina



monoglukuronid + UDP

UDP-glukuronian + monoglukuronid



diglukuronid + UDP

2x monoglukuronid



diglukuronid + bilirubina

!!!

aktywność UDP-glukonylotransferazy jest indukowana przez leki

(fenobarbital)

WYDALANIE BILIRUBINY DO ŻÓŁCI

Transport aktywny – proces regulujący wydalanie
Powyżej 97% bilirubiny wydalanej do żółci jest sprzęgane

BILIRUBINA

PRZEMIANA BARWNIKÓW ŻÓŁCIOWYCH W JELICIE

Bilirubina sprzężona



jelito kręte i grube





-glukuronidazy

bakteryjne



rozprzęganie



bilirubina



enzymy bakteryjne



redukcja



urobilinogeny –

mezobilinogen, sterkobilinogen –
bezbarwne

90% urobilinogenu



sterkobilina – barwna



wydalanie z kałem

BILIRUBINA

!!!

obniżenie

sterkobilinogenu w kale



żółtaczka mechaniczna

wzrost

sterkobilinogenu w kale



żółtaczka hemolityczna
norma : 30-300 mg/dobę

BILIRUBINA

BILIRUBINA

Wydalanie bilirubiny w różnych typach żółtaczek.

Wydalanie bilirubiny w różnych typach żółtaczek.

BILIRUBINA