LOKALIZACJA BIOSYNTEZY HEMU

ERYTROBLASTY, WĄTROBA

BIOSYNTEZA HEMU

NIEZALEŻNA

KONTROLA

GENETYCZNA

• Atom N i mostek
metylenowy z
glicyny

• Wszystkie
pozostałe z
bursztynylo CoA

ALA

PRZEMIANA PORFOBILINOGENU

W UROPOFIRYNOGEN

BIOSYNTEZA HEMU

BIOSYNTEZA HEMU

PORFIRYNY

• Związki cykliczne, 4
pierścienie

pirolowe

połączone wiązaniami

metinowymi

+ łańcuchy

boczne
Kompleksy atomów azotu
pierścieni pirolowych z
metalami 

metaloporfiryny

Metaloporfiryny +białka
• Hemoglobiny
• Mioglobiny
• Cytochromy
• Katalaza
• 2,3-dioksygenaza
tryptofanowa

KLUCZOWE ENZYMY

Syntaza ALA

•

Mitochondria

• Szybki obrót metaboliczny (T/2 = 1 godzina)

Regulacja
Hamowanie

• Hem + aporepresor  hamowanie syntezy białka
enzymatycznego
• Hematyna  hamowanie depresji genu
• Glukoza  hamowanie indukcji

Pobudzanie

• Ksenobiotyki metabolizowane przez cytochrom p450
• Wzrost syntezy CYP450  wzrost zapotrzebowania na
hem  wzrost zużycia hemu  spadek ilości hemu
wewnątrzkomórkowego  derepresja syntazy ALA 
wzrost syntezy ALA

• Sterydy – ułatwianie derepresji

Syntaza porfobilinogenu

•

Cytozol

• Jon Zn

2+

w centrum katalitycznym

• Hamowana przez Pb

BIOSYNTEZA HEMU

PORFIRYNY

PORFOBILINOGENY –

bezbarwne

PORFIRYNY –

barwne

Charakterystyczne widmo absorbcji
pierścienia porfirynowego w paśmie 400 nm
- pasmo Soreta

Rozpuszczalne w mocnych kwasach
nieorganicznych lub w rozpuszczalnikach
organicznych

• Fluoryzują w świetle UV

• Rozdział porfiryn (uro- i kaproporfiryny) –
HPLC

• Oznaczanie ilościowe –
spektrofotometryczne

• ALA i PBG w moczu – kolorymetrycznie

ALA - kwas -aminolewulinowy

PBG - porfobilinogen

PORFIRYNY

PORFIRIE

PORFIRIE

Choroby metaboliczne, wrodzone lub nabyte

defekty enzymów biorących udział w

porfirynogenezie

• 6 typów

• objawy kliniczne  gromadzenie

metabolitów przed blokiem enzymatycznym
+ brak produktu za blokiem

PORFIRYNY

PORFIRIE

1. Zaburzenia syntezy na

początkowych etapach (przed

syntezą porfirynogenów)

• gromadzenie ALA i PBG

• toksyczny wpływ ALA



hamowanie

ATP-azy w nerwach brzusznych i OUN

• toksyczny wpływ PBG



hamowanie

uwalniania acetylocholiny z zakończeń
presynaptycznych

PORFIRYNY

PORFIRIE

2. Blok na etapie syntezy

porfirynogenów



gromadzenie porfirynogenów

• porfirynogeny



utlenienie > porfiryny

•

światło

400 nm



stan wzbudzenia



reakcja z

tlenem



tworzenie wolnych rodników



uszkodzenie komórek



uwolnienie enzymów

lizosomalnych



uszkodzenie

skóry

PORFIRYNY

PORFIRIE

PODZIAŁ NA PODSTAWIE TKANKI, W

KTÓREJ WYSTĘPUJE

NIEPRAWIDŁOWOŚĆ

•

Szpik kostny –

erytropoetyczne

erytropoetyczne

•

Wątroba –

wątrobowe

wątrobowe

•

Mieszane

Blok enzymatyczny 

niedobór hemu



derepresja ALA  gromadzenie ALA,

PBG, porfiryn

Czynniki indukujące napad porfirii:

• substancje metabolizowane przez
CYP450

PORFIRYNY

PORFIRIE

Porfirie wtórne

•

Zatrucie Pb  połączenie Pb z grupami –SH białek enzymatycznych

(ferrochelataza, syntaza PBG)  spadek syntezy hemu  indukcja
syntazy ALA
Diagnostyka: wzrost ALA i PBG w moczu

wzrost protoporfiryny w erytrocytach

Czynniki porfirynogenne

:

• fenoksykwasy, chlorfenole, dioksyny,
pochodne benzenu i

fenoli, związki ołowiu,

etanol

Niedokrwistość syderoblastyczna; niedobarwliwa

• W szpiku duża liczba erytroblastów, ze złogami nie
wykorzystanego Fe tzw.

syderoblasty

pierścieniowate

• Złogi te wybarwiają się na niebiesko błękitem pruskim

• W rozmazach barwionych MGG barwią się

zasadochłonnie

jako tzw. ciałka

Pappenheima;

nakrapiania

zasadochłonne

PORFIRYNY

PORFIRIE

GLICYNA

+

BURSZTYNYLO

-C

O

A



KWAS

-

AMINO

--

KETOADYPINOWY

ALA syntetaza



KWAS

-

AMINOLEWULINOWY

 we krwi i moczu



najczulszy test

ALA dehydrataza



PORFOBILINOGEN

PPG - deaminaza



PPG - izomeraza

UROPORFOBILINOGEN

III (UPG III)

Pb

2+





KOPROPORFIRYNOGEN

III (CPG III)  koproporfiryna III

CPG oksydaza



 we krwi i moczu

CPG dekarboksylaza



PROTOPORFIRYNOGEN

IX





PROTOPORFIRYNA

 Fe

2+

w surowicy

ferrochelataza



 protoporfiryny



w erytrocytach

HEM

Pb

2+

Toksyczne

działanie ołowiu

na biosyntezę

hemu

PORFIRYNY

PORFIRIE

Porfiria ostra przerywana (AIP)

Miejsce bloku:

syntaza

uroporfirynogenu

–

deaminaza

porfobilinogenu



kompensacyjny wzrost syntazy ALA



wzrost

stężenia ALA i

PBG w moczu

Substancje wywołujące napad – alkohol,

hormony płciowe,

barbiturany
Diagnostyka
 Stężenie ALA w moczu

Norma: 0,34 – 2,7 mg/g kreatyniny, 2,6 – 20,6

mol/d)

 Stężenie PBG w moczu

Norma: 0 – 1,1 mg/d, 0-4,9 mol/d)

• Próba Hoescha – Ehricha



zwiększona ilość PBG w

moczu

2 krople świeżo oddanego moczu + 2-2 ml

odczynnika

aldehydowego Ehricha



czerwone

zabarwienie

• mocz oddany w czasie napadu porfirii przyjmuje

ciemnoczerwony

kolor

PORFIRYNY

PORFIRIE

Porfiria skórna późna

Miejsce bloku:

dekarboksylaza

uroporfirynogenowa

Substancje wywołujące napad – alkohol, środki
antykoncepcyjne
Diagnostyka

Stężenie ALA w moczu – norma
Stężenie PBG w moczu – norma
Wzrost stężenia uroporfiryny III i I w moczu
Norma: 0-40 g/g, < 48 nmol/d)

• Zakwaszony mocz



fluorescencja

na świetle UV

Enzymatyczna przemiana hemu w bilirubinę

Rozpad hemoglobiny w

komórkach układu

siateczkowo-

śródbłonkowego

BILIRUBINA

Synteza

• Produkt
katabolizmu hemu
(80% -
hemoglobina, 20%
- cytochromy,
mioglobina

• Globina –
ponownie
wykorzystana lub

proteoliza

Hem – katabolizm
w układzie
siateczko-
śródbłonkowym
sledziony,
wątroby, szpiku

WYCHWYT

Krew

– bilirubina (

nierozpuszczalna w wodzie

) +

albumina

Albumina – 2 miejsca wiązania bilirubiny: wysokiego

powinowactwa (240 mg) i

niskiego powinowactwa
!!!
• wypieranie bilirubiny z połączeń z albuminą przez
leki
• ograniczona pojemność wiązania bilirubiny 20 – 25
mg%

• TRANSPORT do hepatocytu – ułatwiony, wysoce
wydajny, nie

ogranicza szybkości wydalania

BILIRUBINA

SPRZĘGANIE BILIRUBINY

Miejsce – siateczka endoplazmatyczna gładka
Enzym –

urydynodifosfo glukoronylo transferaza

Cel – rozpuszczalność bilirubiny w wodzie – zwiększenie polarności

BILIRUBINA

SPRZĘGANIE Z GLUKURONIANEM

UDP-glukoza > UDP-glukuronian
UDP-glukuronian + bilirubina



monoglukuronid + UDP

UDP-glukuronian + monoglukuronid



diglukuronid + UDP

2x monoglukuronid



diglukuronid + bilirubina

!!!

aktywność UDP-glukonylotransferazy jest

indukowana przez leki (fenobarbital)

WYDALANIE BILIRUBINY DO ŻÓŁCI

Transport aktywny – proces regulujący

wydalanie

Powyżej 97% bilirubiny wydalanej do żółci jest

sprzęgane

BILIRUBINA

PRZEMIANA BARWNIKÓW ŻÓŁCIOWYCH W JELICIE

Bilirubina sprzężona



jelito kręte i grube



-

glukuronidazy bakteryjne



rozprzęganie



bilirubina



enzymy

bakteryjne



redukcja



urobilinogeny –
mezobilinogen,
sterkobilinogen –
bezbarwne

90% urobilinogenu



sterkobilina –

barwna



wydalanie z

kałem

BILIRUBINA

!!!

obniżenie

sterkobilinogenu w
kale



żółtaczka

mechaniczna

wzrost

sterkobilinogenu w
kale



żółtaczka

hemolityczna
norma : 30-300
mg/dobę

BILIRUBINA

BILIRUBINA

Wydalanie bilirubiny w różnych typach żółtaczek.

Wydalanie bilirubiny w różnych typach żółtaczek.

BILIRUBINA