Punkty decyzyjne w zarządzaniu projektem

Rafał

Derlacz

Zakład Regulacji Metabolizmu, Wydział

Biologii, UW

[e-mail]

[e-mail]

17 

17 

‐

‐

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Rafa

ł

ł

Derlacz 

Derlacz 

‐‐

‐‐

Zak

Zak

ł

ł

ad Regulacji Metabolizmu UW

ad Regulacji Metabolizmu UW

17 

17 

‐

‐

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Rafa

ł

ł

Derlacz 

Derlacz 

‐‐

‐‐

Zak

Zak

ł

ł

ad Regulacji Metabolizmu UW

ad Regulacji Metabolizmu UW

Early Target

Preclinical
Research

Clinical Research

Commercialization

Launch/
Post-Launch

Filing

Phase

3

Phase

2

Phase

1

Pre-
clinical

Lead

Opt

Hit-to-

lead

Screen

Discovery

5%

1 – 4                            5 – 8               2 ‐

6       10 ‐

20   >100    USD

17 

17 

‐

‐

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Rafa

ł

ł

Derlacz 

Derlacz 

‐‐

‐‐

Zak

Zak

ł

ł

ad Regulacji Metabolizmu UW

ad Regulacji Metabolizmu UW

Trzy podstawowe etapy rozwoju 

projektu

1.

Badania podstawowe i ocena możliwości rozwoju danej 

cząsteczki‐kandydata;

2.

Badania fazy przedklinicznej

i badania „poza‐kliniczne”

(ang. nonclinical);

3.

Badania kliniczne. 

Przykładowe ramy czasowe rozwoju projektu

Badania podstawowe

Badania poza-kliniczne

Wczesna faza badań

klinicznych

Główna faza badań

klinicznych

17 

17 

‐

‐

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Rafa

ł

ł

Derlacz 

Derlacz 

‐‐

‐‐

Zak

Zak

ł

ł

ad Regulacji Metabolizmu UW

ad Regulacji Metabolizmu UW

Badania podstawowe

Badania poza-kliniczne

Wczesna faza badań

klinicznych

Główna faza badań

klinicznych

17 

17 

‐

‐

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Rafa

ł

ł

Derlacz 

Derlacz 

‐‐

‐‐

Zak

Zak

ł

ł

ad Regulacji Metabolizmu UW

ad Regulacji Metabolizmu UW

Faktyczne badania
PRZEDkliniczne

Przykładowe ramy czasowe rozwoju projektu

Logiczny plan rozwoju projektu 

Badania podstawowe

Ocena możliwości rozwoju

Wybór cząsteczki-kandydata

NDA

Badania przedkliniczne

Badania kliniczne

Badania poza-kliniczne

IND

17 

17 

‐

‐

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Rafa

ł

ł

Derlacz 

Derlacz 

‐‐

‐‐

Zak

Zak

ł

ł

ad Regulacji Metabolizmu UW

ad Regulacji Metabolizmu UW

Pre‐IND meeting – package content

17 

17 

‐

‐

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Rafa

ł

ł

Derlacz 

Derlacz 

‐‐

‐‐

Zak

Zak

ł

ł

ad Regulacji Metabolizmu UW

ad Regulacji Metabolizmu UW

•

Tab A – Table of Contents

•

Tab B – List of Proposed Attendees 

•

Tab C –

Introduction

–

Company’s

background, location, products

–

Meeting information (product name, 

indication(s), sponsor, meeting date & time

•

Tab D –

Mechanism of action

•

Tab E –

Nonclinical Safety Studies

–

Table of all studies (safety & efficacy)

–

Summary of each safety study

–

Proposed additional studies: 

proposed 4‐week study

(NOAEL)

•

Rat: 100, 500, 1000 mg/kg

•

Dog: 100, 500, 1000 mg/kg

•

Tab F – Previous Human Experience

–

Similar products (adverse effects)

•

Tab G – Clinical Program

–

Introduction (TPP)

–

Rationale for clinical studies

–

First Protocol (Single Dose)

–

Starting dose in grams/mass

–

Planned program

•

Tab H – CMC section

–

Short product description 

& method of manufacture; analytical methods 

–

API – 30 days stability

–

Formulation – 30 days stability

–

Proposals for ongoing and future 

stability studies

–

Impurity Profile

•

Tab I ‐

Questions for FDA

Pre‐IND meeting – package content

17 

17 

‐

‐

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Rafa

ł

ł

Derlacz 

Derlacz 

‐‐

‐‐

Zak

Zak

ł

ł

ad Regulacji Metabolizmu UW

ad Regulacji Metabolizmu UW

Odrobina statystyki

•

Na 5 cząsteczek dla których składa się

dokumentację

NDA (ang. new

drug

application), tylko 2 zwrócą

koszty swojego rozwoju;

•

Przeprowadzając proste i stosunkowo mało kosztowne doświadczenia z zakresu 

PK i metabolizmu leków in

vitro

w początkowych etapach projektu można 

zwiększyć

szanse powodzenia cząsteczki‐kandydata na lek do ok. 10 % (obecnie 

jest to ok. 3,5 – 5 %);

•

Postawienie odpowiednich pytań

na początku projektu pozwala na 

zdecydowaną

redukcję

jego kosztów. 

17 

17 

‐

‐

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Rafa

ł

ł

Derlacz 

Derlacz 

‐‐

‐‐

Zak

Zak

ł

ł

ad Regulacji Metabolizmu UW

ad Regulacji Metabolizmu UW

Podstawowe pytania, które warto sobie zadać

•

Cząsteczka‐kandydat:

związek małocząsteczkowy czy 

białko?

•

Wskazanie:

schorzenie zagrażające życiu czy nie?

•

Terapia/podanie:

ostre czy przewlekłe?

•

Droga podania:

dożylne czy inne? 

17 

17 

‐

‐

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Rafa

ł

ł

Derlacz 

Derlacz 

‐‐

‐‐

Zak

Zak

ł

ł

ad Regulacji Metabolizmu UW

ad Regulacji Metabolizmu UW

Podstawowe pytania, które warto sobie zadać

•

Czy lek osiągnie miejsce swojego działania w organizmie i

będzie pozostawał

tam wystarczająco długo i w

wystarczającym stężeniu, żeby wywołać

efekt

terapeutyczny?

17 

17 

‐

‐

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Rafa

ł

ł

Derlacz 

Derlacz 

‐‐

‐‐

Zak

Zak

ł

ł

ad Regulacji Metabolizmu UW

ad Regulacji Metabolizmu UW

Określenie możliwości rozwoju projektu

Ocena

możliwości

rozwoju projektu

Chemia

analityczna

Rozpuszczalność

i stabilność

Metabolizm

Toksykologia

Chemia

bioanalityczna

Farmakologia

Dostępność

Farmakokinetyka

17 

17 

‐

‐

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Rafa

ł

ł

Derlacz 

Derlacz 

‐‐

‐‐

Zak

Zak

ł

ł

ad Regulacji Metabolizmu UW

ad Regulacji Metabolizmu UW

Określenie możliwości rozwoju projektu

Ocena

możliwości

rozwoju projektu

Chemia

analityczna

Rozpuszczalność

i stabilność

Metabolizm

Toksykologia

Chemia

bioanalityczna

Farmakologia

Dostępność

Farmakokinetyka

BADANIA PODSTAWOWE:

17 

17 

‐

‐

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Rafa

ł

ł

Derlacz 

Derlacz 

‐‐

‐‐

Zak

Zak

ł

ł

ad Regulacji Metabolizmu UW

ad Regulacji Metabolizmu UW

Określenie możliwości rozwoju projektu

•

Rozwój i walidacja metod analitycznych;

•

Badania stabilności i rozpuszczalności in

vitro

oraz we krwi i w surowicy;

•

Określenie zależności między budową

cząsteczki a jej aktywnością;

•

Potwierdzenie mechanizmu działania in

vitro;

Ocena

możliwości

rozwoju projektu

Chemia

analityczna

Rozpuszczalność

i stabilność

Farmakologia

BADANIA PODSTAWOWE:

17 

17 

‐

‐

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Rafa

ł

ł

Derlacz 

Derlacz 

‐‐

‐‐

Zak

Zak

ł

ł

ad Regulacji Metabolizmu UW

ad Regulacji Metabolizmu UW

Określenie możliwości rozwoju projektu

Ocena

możliwości

rozwoju projektu

Chemia

analityczna

Rozpuszczalność

i stabilność

Metabolizm

Toksykologia

Chemia

bioanalityczna

Farmakologia

Dostępność

Farmakokinetyka

BADANIA PRZEDKLINICZNE:

17 

17 

‐

‐

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Rafa

ł

ł

Derlacz 

Derlacz 

‐‐

‐‐

Zak

Zak

ł

ł

ad Regulacji Metabolizmu UW

ad Regulacji Metabolizmu UW

Określenie możliwości rozwoju projektu

Ocena

możliwości

rozwoju projektu

Metabolizm

Toksykologia

Chemia

bioanalityczna

Dostępność

Farmakokinetyka

BADANIA PRZEDKLINICZNE:

•

Wybór techniki bioanalitycznej

(LC‐MS‐MS, HPLC, ELISA, RIA);

•

Rozwój metod bioanalitycznych

dla różnych matryc;

•

Wstępna walidacja metod bioanalitycznych.

17 

17 

‐

‐

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Rafa

ł

ł

Derlacz 

Derlacz 

‐‐

‐‐

Zak

Zak

ł

ł

ad Regulacji Metabolizmu UW

ad Regulacji Metabolizmu UW

Określenie możliwości rozwoju projektu

Ocena

możliwości

rozwoju projektu

Metabolizm

Toksykologia

Chemia

bioanalityczna

Dostępność

Farmakokinetyka

BADANIA PRZEDKLINICZNE:

•

Badania in

vitro

z wykorzystaniem modeli barier 

biologicznych;

•

Testy wiązania do białek surowicy;

17 

17 

‐

‐

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Rafa

ł

ł

Derlacz 

Derlacz 

‐‐

‐‐

Zak

Zak

ł

ł

ad Regulacji Metabolizmu UW

ad Regulacji Metabolizmu UW

Określenie możliwości rozwoju projektu

Ocena

możliwości

rozwoju projektu

Metabolizm

Toksykologia

Chemia

bioanalityczna

Dostępność

Farmakokinetyka

BADANIA PRZEDKLINICZNE:

•

Wstępne badanie PK aby móc wyznaczyć

punkty w TK;

17 

17 

‐

‐

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Rafa

ł

ł

Derlacz 

Derlacz 

‐‐

‐‐

Zak

Zak

ł

ł

ad Regulacji Metabolizmu UW

ad Regulacji Metabolizmu UW

Określenie możliwości rozwoju projektu

Ocena

możliwości

rozwoju projektu

Metabolizm

Toksykologia

Chemia

bioanalityczna

Dostępność

Farmakokinetyka

BADANIA PRZEDKLINICZNE:

•

Wstępne profilowanie metabolitów in

vitro

aby móc 

odpowiednio dobrać

gatunki zwierząt do badań

toksyczności;

17 

17 

‐

‐

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Rafa

ł

ł

Derlacz 

Derlacz 

‐‐

‐‐

Zak

Zak

ł

ł

ad Regulacji Metabolizmu UW

ad Regulacji Metabolizmu UW

Określenie możliwości rozwoju projektu

Ocena

możliwości

rozwoju projektu

Metabolizm

Toksykologia

Chemia

bioanalityczna

Dostarczanie

Farmakokinetyka

BADANIA PRZEDKLINICZNE:

•

Badanie toksyczności ostrej;

•

Badanie toksyczności przy wielokrotnym podaniu z 

profilowaniem TK.

17 

17 

‐

‐

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Rafa

ł

ł

Derlacz 

Derlacz 

‐‐

‐‐

Zak

Zak

ł

ł

ad Regulacji Metabolizmu UW

ad Regulacji Metabolizmu UW

Sposób na podjęcie decyzji

BADANIA PODSTAWOWE:

Chemia analityczna
Stabilność

i rozpuszczalność

Wstępna farmakologia (in vitro)

BADANIA PRZEDKLINICZNE:

Chemia bioanalityczna
Dostępność
Farmakokinetyka
Metabolizm
Toksykologia

Farmakologia in vivo

17 

17 

‐

‐

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Rafa

ł

ł

Derlacz 

Derlacz 

‐‐

‐‐

Zak

Zak

ł

ł

ad Regulacji Metabolizmu UW

ad Regulacji Metabolizmu UW

Industry perspective: How to effectively deliver the preclinical

data now required 

for regulatory submission

Dr Karen Cornelissen, Scientific Director, Covance, UK

Regulatory perspective on the pre‐clinical data required for Phase I approval ‐

gaining greater control 

though translational medicine

Walter Janssens

PhD, Senior Assessor, Preclinical Department Research & Development, 

Federal Agency for Medicinal and Health Products, Belgium

Comparing and contrasting European and FDA guidelines on risk mitigation in FIM studies

Anthea

Cromie, Head of Clinical, Pharmacology ‐

Europe, MDS Pharma

Services, UK

Designing efficient Phase I studies

Mario Tanguay, B.Pharm, Ph.D, Vice President, Scientific & Regulatory Affairs, Anapharm

New thinking in overcoming FIM dosing challenges

James Dow PhD, Director of Clinical, Pharmacology & DMPK, (OSI) Prosidion, UK

Selecting the correct starting dose for FIM antibody studies

Peter Lloyd, Head of PKPD, Novartis Biologics, UK

Translational medicine

17 

17 

‐

‐

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Rafa

ł

ł

Derlacz 

Derlacz 

‐‐

‐‐

Zak

Zak

ł

ł

ad Regulacji Metabolizmu UW

ad Regulacji Metabolizmu UW

17 

17 

‐

‐

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Rafa

ł

ł

Derlacz 

Derlacz 

‐‐

‐‐

Zak

Zak

ł

ł

ad Regulacji Metabolizmu UW

ad Regulacji Metabolizmu UW

N

O

A

DVERSE

E

FFECT

L

EVEL

M

INIMAL

A

NTICIPATED

B

IOLOGICAL

E

FFECT

L

EVEL

Early Target

Preclinical
Research

Clinical Research

Commercialization

Launch/
Post-Launch

Filing

Phase

3

Phase

2

Phase

1

Pre-
clinical

Lead

Opt

Hit-to-

lead

Screen

Discovery

17 

17 

‐

‐

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Rafa

ł

ł

Derlacz 

Derlacz 

‐‐

‐‐

Zak

Zak

ł

ł

ad Regulacji Metabolizmu UW

ad Regulacji Metabolizmu UW

?

17 

17 

‐

‐

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Rafa

ł

ł

Derlacz 

Derlacz 

‐‐

‐‐

Zak

Zak

ł

ł

ad Regulacji Metabolizmu UW

ad Regulacji Metabolizmu UW

17 

17 

‐

‐

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Rafa

ł

ł

Derlacz 

Derlacz 

‐‐

‐‐

Zak

Zak

ł

ł

ad Regulacji Metabolizmu UW

ad Regulacji Metabolizmu UW

NOAEL 

– 65%

MABEL 

– 5%

PK/PD 

– 15%

17 

17 

‐

‐

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Rafa

ł

ł

Derlacz 

Derlacz 

‐‐

‐‐

Zak

Zak

ł

ł

ad Regulacji Metabolizmu UW

ad Regulacji Metabolizmu UW

NOAEL

HED
Human

Equivalent

Dose

/10 Safety

Factor

MRSD
Maximum
Recommended

Safe

Dose

17 

17 

‐

‐

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Rafa

ł

ł

Derlacz 

Derlacz 

‐‐

‐‐

Zak

Zak

ł

ł

ad Regulacji Metabolizmu UW

ad Regulacji Metabolizmu UW

NOAEL

HED
Human

Equivalent

Dose

/10 Safety

Factor

MRSD
Maximum
Recommended

Safe

Dose

NOAEL –

50 mg/kg (psy)

50/1,8 = 2,7 mg/kg

27 * 60 kg = 1620 mg HED

/10 SF

= 160 mg MRSD

17 

17 

‐

‐

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Rafa

ł

ł

Derlacz 

Derlacz 

‐‐

‐‐

Zak

Zak

ł

ł

ad Regulacji Metabolizmu UW

ad Regulacji Metabolizmu UW

17 

17 

‐

‐

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Rafa

ł

ł

Derlacz 

Derlacz 

‐‐

‐‐

Zak

Zak

ł

ł

ad Regulacji Metabolizmu UW

ad Regulacji Metabolizmu UW

MRSD na podstawie NOAEL/10

MRSD na podstawie MABEL

(80 times

< NOAEL/10)

17 

17 

‐

‐

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Rafa

ł

ł

Derlacz 

Derlacz 

‐‐

‐‐

Zak

Zak

ł

ł

ad Regulacji Metabolizmu UW

ad Regulacji Metabolizmu UW

17 

17 

‐

‐

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Rafa

ł

ł

Derlacz 

Derlacz 

‐‐

‐‐

Zak

Zak

ł

ł

ad Regulacji Metabolizmu UW

ad Regulacji Metabolizmu UW

17 

17 

‐

‐

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Rafa

ł

ł

Derlacz 

Derlacz 

‐‐

‐‐

Zak

Zak

ł

ł

ad Regulacji Metabolizmu UW

ad Regulacji Metabolizmu UW

17 

17 

‐

‐

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Rafa

ł

ł

Derlacz 

Derlacz 

‐‐

‐‐

Zak

Zak

ł

ł

ad Regulacji Metabolizmu UW

ad Regulacji Metabolizmu UW

17 

17 

‐

‐

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Rafa

ł

ł

Derlacz 

Derlacz 

‐‐

‐‐

Zak

Zak

ł

ł

ad Regulacji Metabolizmu UW

ad Regulacji Metabolizmu UW

17 

17 

‐

‐

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

18         Ekonomia nowoczesnych technologii

Rafa

Rafa

ł

ł

Derlacz 

Derlacz 

‐‐

‐‐

Zak

Zak

ł

ł

ad Regulacji Metabolizmu UW

ad Regulacji Metabolizmu UW