www.psychiatria.med.pl

81

PRACA POGLĄDOWA

ISSN 1643–0956

STRESZCZENIE

Choroba Alzheimera, charakteryzująca się utratą
neuronów, jest najczęstszą przyczyną otępienia
w wieku podeszłym. Towarzyszące jej zmiany pato-
logiczne dotyczą zwyrodnień włókienkowych we-
wnątrz- i zewnątrzneuronalnych i nici neuropilo-
wych. Powstają blaszki starcze z b-amyloidem, nad-
miernie ufosforylowanym białkiem tau, apolipopro-
teiną E i presenilinami, związanymi z aktywnością
proteaz (a, b, g-sekretaz). Molekularne podstawy neu-
rodegeneracji obejmują apoptozę, szok oksydacyj-
ny (wolne rodniki), procesy zapalne, aktywację im-
munologiczną i inne. W artykule przedstawiono rów-
nież metody diagnostyki laboratoryjnej, współcześ-
nie stosowane leki i związane z chorobą problemy
genetyczne.

Słowa kluczowe: choroba Alzheimera, b-amyloid,
białko tau, diagnostyka, farmakoterapia

ABSTRACT

Alzheimer’s disease belongs to the heterogenous
group of neurodegenerative disorders, being the
most common cause of dementia in elderly. Patho-
logical hallmarks comprise neurofibrillary tangles
and neuropil threads. Senile plaques are formed
with b-amyloid peptides, hiperphosphorylated pro-
tein tau, apolipoprotein E, presenilins and proteases

Jerzy Leszek

Katedra i Klinika Psychiatrii Akademii Medycznej we Wrocławiu

Choroba Alzheimera: patogeneza,
diagnostyka, farmakoterapia
zaburzeń poznawczych

Alzheimer's disease: pathogenesis, diagnostics, pharmacotherapy of cognitive disorders

(a, b, g-secretases). Molecular mechanisms of neu-
rodegeneration include apoptosis, oxidative stress
(free radicals production), inflammatory processes,
immunological activation and others. Methods of
laboratory diagnostics, current drugs and genetical
problems accompanying the disease, are described.

Key words: Alzheimer’s disease, b-amyloid, protein
tau, diagnostics, pharmacotherapy

Wśród chorób i zaburzeń psychicznych dotyka-

jących starzejące się populacje społeczeństw uprze-
mysłowionych, prawdziwym wyzwaniem, nie tylko dla
badaczy, są choroby otępienne, przede wszytkim otę-
pienie typu Alzheimera. Schorzenia te stanowią jedną
z głównych przyczyn inwalidztwa wśród osób w po-
deszłym wieku i zaliczane są do jednych z czołowych
problemów zdrowia publicznego. W Stanach Zjedno-
czonych choroba Alzheimera zajmuje 4 miejsce w ta-
beli zgonów ludzi dorosłych. Ocenia się, że około 6–
–10% osób powyżej 65 roku życia jest dotkniętych tą
chorobą, bezpośrednie koszty opieki nad pojedynczym
pacjentem oszacowano na 40 tys. dolarów, zaś kosz-
ty pośrednie — na 174 tys. dolarów [1]. Liczba ludno-
ści Polski wynosi aktualnie prawie 40 mln osób. Licz-
ba osób, które ukończyły 65 rok życia, wzrosła od 1985
do 1994 roku o 700 tys. i ten niekorzystny proces nadal
się utrzymuje. Coraz wyraźniej daje się zaobserwo-
wać w Polsce charakterystyczny dla państw Europy
Zachodniej proces starzenia się społeczeństwa, będący
wynikiem zmniejszającego się przyrostu naturalnego
przy jednoczesnym wzroście średniej długości życia
obywateli. Szacunkowe rozpowszechnienie się otę-
pienia w polskiej populacji osób 65-letnich i starszych
wynosi około 500 tys.–700 tys. i wykazuje stałą ten-
dencją wzrostową.

Adres do korespondencji:
dr hab. med. Jerzy Leszek
Katedra i Klinika Psychiatrii AM we Wrocławiu
ul. Kraszewskiego 25, 50–229 Wrocław
tel. (0 prefiks 71) 329 14 60
e-mail: [e-mail]

Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2002, tom 2, nr 2
Copyright © 2002 Via Medica

Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2002, tom 2, nr 2

82

www.psychiatria.med.pl

W 1906 roku wybitny psychiatra niemiecki,

Alois Alzheimer, opisał przypadek Augusty D.,
51-letniej kobiety z ciężkimi zaburzeniami pamięci,
dezorientacją, zaburzeniami mowy i urojeniami. Ko-
bieta ta zmarła po 4 latach w stanie skrajnego otę-
pienia [2]. Alzheimer od początku uważał, że opisany
przez niego przypadek reprezentuje nową, specyficzną
neurologicznie jednostkę, charakteryzującą się wystę-
powaniem otępienia w stosunkowo młodym wieku
oraz obecnością objawów ogniskowych i znacznego
stopnia zmian neuropatologicznych. Znakomity psy-
chiatra niemiecki, Emil Kraepelin, nie był wprawdzie
całkowicie przekonany o nozologicznej odrębności
opisanego przypadku, jednak zgodził się, że repre-
zentuje on odmienną klasę procesów chorobowych
i w ósmym wydaniu swojego podręcznika nazwał to
zaburzenie chorobą Alzheimera [1].

Pomimo upływu ponad 90 lat od czasu opisa-

nia tej choroby przez Alzheimera i niekwestionowa-
nego postępu wiedzy w dziedzinie nauk biologiczno-
-medycznych, chorobę tę nadal zalicza się do grupy
nieuleczalnych, doprowadzających w krótkim czasie
(średnio po 8–12 latach) do śmierci. Wiedza na temat
przyczyn jej powstawania i rozwoju objawów pozo-
staje w sferze hipotez, wprawdzie coraz bardziej ra-
cjonalnych, nadal jednak mniej lub bardziej wiary-
godnych.

Choroba Alzheimera, szybko postępująca cho-

roba zwyrodnieniowa mózgu, powodująca narasta-
jące zaburzenia wszystkich funkcji psychicznych, sta-
nowi niewątpliwie istotny problem medyczny, wyma-
gający wielu specjalistycznych działań. Wywołuje rów-
nież znaczne reperkusje społeczne. W krótkim czasie
degraduje umysłowo, często przykuwa pacjenta do
łóżka i jest szczególnie uciążliwa dla rodziny. Choro-
bę często odbiera się jako niespodziewaną tragedię,
co wywołuje poczucie bezradności wobec jej nie-
uchronnego, szybkiego przebiegu. Zwłaszcza pogłę-
biające się zaburzenia pamięci, dezorientacja, poja-
wienie się objawów neurologicznych (np. zaburzenia
chodu i szczególnie uciążliwe dla opiekunów nietrzy-
manie moczu i stolca, będące wynikiem porażenia
funkcji zwieraczy pęcherza moczowego i odbytu),
a w konsekwencji całkowite zniedołężnienie stanowią
o konieczności całodobowej opieki nad chorym. Gdy
próby pomocy i opieki ze strony rodziny stają się nie-
możliwe, konieczna jest całodobowa opieka na od-
dziale szpitalnym lub w Domu Pomocy Społecznej.
Ponieważ chory pozostaje ciągle w łóżku — głównie
z powodu zaburzeń neurologicznych — występują od-
leżyny, nasilają się trudności z odżywianiem, a wresz-
cie często pojawia się zapalenie płuc, co przyspiesza
zgon.

Neurobiologia i patogeneza

Histologicznym kryterium choroby Alzheimera

(AD, Alzheimer’s disease) jest powstawanie zwyrod-
nienia włókienkowego w strukturach śródneuronal-
nych (NFT, neurofibrillary tangles) i nici neuropilo-
wych (NT, neuropil threads).

Choroba rozpoczyna się w obszarze allokory,

następnie obejmuje hipokamp, ciało migdałowate,
wzgórze, przodomózgowie i liczne monoaminergicz-
ne jądra pnia mózgu. Niektóre części mózgu, na przy-
kład móżdżek, zostają niekiedy nienaruszone do koń-
cowej fazy choroby. Choroba pozostaje w stadium
przedklinicznym przez wiele lat i postępując stop-
niowo niszczy ośrodki układu limbicznego [3, 4]. Po-
stęp destrukcji uderzająco przypomina odwrotną
sekwencję mielinizacji kory mózgowej. Neurony wyła-
dowane złogami lipofuscyny i pigmentem neurome-
laminowym stają się szczególnie wrażliwe na zmiany
w zakresie cytoszkieletu komórkowego [5]. Pozako-
mórkowe wytrącenia nierozpuszczalnych białek amy-
loidu b (Ab) stanowią centra tak zwanych blaszek star-
czych. Złogi amyloidowe pojawiają się na ogół póź-
niej niż zaburzenia śródneuronalne. Blaszki starcze są
nierównomiernie rozłożone w mózgu. Najmniej po-
wstaje ich w hipokampie, najwięcej w korze potylicz-
no-skroniowej. Akumulacja blaszek w mózgu rozpo-
czyna się około 50 roku życia, stopniowo narastając
w kolejnych latach [6].

Nagromadzenie się blaszek starczych w mózgu

w AD, w porównaniu z normalnie starzejącym się
mózgiem, charakteryzuje się: wyższym stężeniem roz-
puszczalnego i nierozpuszczalnego Ab42, większą
liczbą modyfikacji końcowych aminokwasów Ab40
i Ab42 oraz wzrostem ich stężenia.

Bardzo wolny proces akumulacji Ab sprzyja

powstawaniu ich patologicznych modyfikacji, takich
jak racemizacja, izomeryzacja, cyklizacja i oligome-
ryzacja, co prowadzi między innymi do nierozpusz-
czalności peptydu Ab42 [7–9].

Na podstawie różnych obliczeń podłoże gene-

tyczne AD szacuje się w granicach 10–40% wszyst-
kich przypadków, chociaż niektórzy autorzy uważają,
że występuje ono u prawie wszystkich chorych [10].
Badania genetyczne zdają się wskazywać, że w AD
prosty model dominującego dziedziczenia autoso-
malnego istnieje jedynie w około 2,5% wszystkich
przypadków wczesnej postaci choroby [11].

W chorobie Alzheimera występują nieprawidło-

wości w licznych układach neurotransmisji: choliner-
gicznym, serotoninoergicznym, noradrenergicznym
i dopaminoergicznym [12]. Zaburzone są komponen-
ty dróg przenoszenia sygnałów, takie jak cyklaza
adenilowa, fosfoinozytydy i kinaza białkowa C. W fi-

Jerzy Leszek, Choroba Alzheimera: patogeneza, diagnostyka, farmakoterapia zaburzeń poznawczych

www.psychiatria.med.pl

83

broblastach pacjentów z AD następują patologiczne
zmiany w stężeniu wolnego wapnia i jego pobiera-
niu, w kaskadzie fosfatydyloinozytolu, aktywności
kinazy białkowej C oraz poziomu i biosyntezy cyklicz-
nego adenozynomonofosforanu (cAMP, cyclic ade-
nosine monophosphate). Takie zaburzenia w prze-
kaźnikach sygnałów mogą powodować zmiany
w metabolizmie tlenowym, obróbce białka amylo-
idowego i fosforylacji białka tau [13].

Koncepcja stanu zapalnego jako ważnego czyn-

nika w AD do niedawna opierała się na autodestruk-
cyjnych zmianach stwierdzanych u chorych po śmierci,
związanych z dowodami epidemiologicznymi o ochron-
nym działaniu środków przeciwzapalnych. Obecnie
wiadomo, że lokalna odpowiedź ostrej fazy zachodzi
w mózgu, a na ryzyko AD wpływają liczne aktywne
biologiczne związki [14].

Aktywowane komórki mikrogleju, makrofagi/

/monocyty stanowią ważne elementy odpowiedzi
zapalnej ośrodkowego układu nerwowego, głównie
w regionach złogów amyloidowych, z 39–43-ami-
nokwasowymi Ab [15].

Blaszki starcze charakteryzuje samopodtrzymu-

jący się stan zapalny, w którym bez klasycznej odpo-
wiedzi ostrej fazy jest aktywowana droga składnika
dopełniacza Clq z cytokinami i białkami ostrej fazy
(białko C-reaktywne, oksygenaza hemowa-1) [16–18].

Diagnostyka

Rozpoznanie choroby Alzheimera do niedaw-

na opierało się wyłącznie na pośmiertnych badaniach
patomorfologicznych, dlatego obecnie badania kli-
niczne oraz prace nad wyjaśnieniem neurodegene-
racji stanowią dominujące kierunki neurobiologii.
Jednak mimo postępów nauk medycznych rozpozna-
nie następuje przeważnie zbyt późno — w drugiej
lub nawet w trzeciej fazie choroby, która pozostaje
w stadium przedklinicznym przez wiele lat i postę-
pując stopniowo, niszczy układ limbiczny mózgu [1,
4, 19].

Dzięki wczesnej diagnozie choroby Alzheimera

polepszyłaby się jakość życia pacjenta, zmniejszył cię-
żar opieki dla rodziny (służby zdrowia) oraz koszty
społeczne. Obecnie uważa się, że oprócz kliniczne-
go podziału AD na postać łagodną, umiarkowaną
i zaawansowaną, należałoby również zróżnicować
etapy przedklinicznego przebiegu choroby na wcze-
sny, umiarkowany i późny.

Diagnoza choroby Alzheimera jest określana

dokładnym międzynarodowym protokołem i składa
się z wielu elementów oceny: epidemiologicznej,
neuropsychologicznej, elektro- i magnetoencefalo-

graficznej oraz neuroobrazowania. Do tego do-
chodzą nieliczne wskaźniki biochemiczne i genetycz-
ne [20, 21].

Do bezinwazyjnego obrazowania wnętrza mó-

zgu stosuje się jądrowy rezonans magnetyczny (MRI,
magnetic resonance imaging), fotonową tomografię
emisyjną (SPECT, single photon emission computed
tomography) (przepływ krwi przez naczynia mózgo-
we) i pozytronową tomografię emisyjną (PET, posi-
tron emission tomography). Metody neurofizjologicz-
ne są stosunkowo tanie i użyteczne do identyfikacji
dysfunkcji mózgu i diagnozy różnicowej, pozwalają-
cej na określenie stopnia i topografii zwyrodnień neu-
ronalnych, a tym samym na wykluczenie obecności
guza lub przewlekłego krwiaka i otępienia naczynio-
pochodnego. Pomiary rezonansem magnetycznym
strukturalnych atrofii i swoistych obrazów mózgu, ta-
kich jak hipokamp, wykrywają dość wcześnie rozwoj
otępienia i objawy zapowiadające wystąpienie cho-
roby Alzheimera [22–24].

Dzięki fotonowej tomografii emisyjnej można

rozpoznać proces zwyrodnieniowy przed wystąpie-
niem widocznych zmian strukturalnych (zaniku)
w obrębie układu limbicznego. Jest to także jedyne
badanie laboratoryjne pozwalające podejrzewać roz-
poznanie otępień niealzheimerowskich, szczególnie
w początkowej fazie choroby. Badanie SPECT wyka-
zuje niedostateczny przepływ krwi w obszarze
skroniowo-ciemieniowym. Wyniki perfuzji kory mó-
zgowej za pomocą SPECT są korelowane z natęże-
niem procesu zwyrodnienia [25–28]. Bardzo czułym,
nieinwazyjnym badaniem jest PET, w którym na pod-
stawie zaburzeń metabolizmu glukozy i nadmiernej
glikacji białek rozpoznaje się AD przed wystąpieniem
zmian zanikowych. Obecnie poszukuje się wskaźni-
ków użytecznych do wykrycia nowych, przedklinicz-
nych oznak AD, co jest bardzo ważne dla potencjal-
nych interwencji terapeutycznych, opóźnienia wystą-
pienia choroby i ograniczenia liczby osób nią dotknię-
tych [29, 30]. Dotychczas nie istnieje swoisty bio-
chemiczny wskaźnik AD, za pomocą którego można
wcześnie wykryć chorobę i szybko zastosować od-
powiednią terapię [20].

Stężenie peptydów Ab42/43 w płynie mózgowo-

-rdzeniowym (pmr) uważa się za wskaźnik nici neuro-
pilowych (NT) [20, 29]. Zmiany w stężeniu Ab40 i Ab42
zależą od wieku (niższe u dzieci niż u dorosłych) [31].
Obniżone stężenie peptydów Ab42/43 i stosunku Ab42/
/40 w pmr uważa się za wskaźnik diagnostyczny AD.
Fizjologiczny wzrost ich stężenia u osób powyżej 59
roku życia jest selektywnie hamowany w chorobie Alz-
heimera [32]. Nie znaleziono korelacji między Ab40
i Ab42 w pmr i w osoczu ani związku z wiekiem, płcią,

Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2002, tom 2, nr 2

84

www.psychiatria.med.pl

ale na przykład wykazano istotną korelację między a

1

-

chymotrypsyną w pmr i w osoczu (przejście przez ba-
rierę krew-mózg). Peptydy Ab we krwi mogą więc po-
chodzić z innego źródła niż w pmr, jednak u 10–20%
pacjentów cierpiących na AD stwierdza się zwiększone
stężenie Ab42 we krwi [32].

Stężenie białka tau w pmr uważa się za wskaźnik

zwyrodnień włókienkowych (NFT) [20]. Ocena białka
tau jako biologicznego markera w diagnostyce AD stała
się przedmiotem wielu badań w latach 1999–
–2000. Okazało się, że istotnie podwyższone stężenie
białka tau fosforylowanego na serynie 199 (fosfo-tau-
seryna-199) skorelowany z całkowitym tau w pmr może
być nowym biowskaźnikiem w diagnozie AD [33].

Do badań przesiewowych stosuje się „Krótką

skalę oceny stanu psychicznego”, która umożliwia
ocenę niektórych funkcji poznawczych, takich jak
orientacja w miejscu i czasie, pamięć słowna, uwa-
ga, funkcje językowe oraz analiza wzrokowo-prze-
strzenna. Sposób stosowania tej skali zależy jednak
od wieku i wykształcenia badanych osób. Nie jest
dostatecznie czuła w odniesieniu do osób z wyższym
wykształceniem we wczesnym okresie procesu otę-
piennego, jak również zdrowych osób z niskim wy-
kształceniem w najstarszych grupach wiekowych.
Inne metody tego typu badań to: „Test rysowania
zegara”, „Skala obsługi”, „Skala aktywności złożo-
nej”, „Skala oceny choroby Alzheimera” [1, 20].

Mimo niewątpliwych osiągnięć współczesnej

diagnostyki laboratoryjnej AD (m.in. neuroobrazo-
wanie mózgu, metody immunoenzymatyczne), tyl-
ko nieliczne metody i oznaczenia nadają się do ruty-
nowej diagnostyki ze względu na bardzo drogą apa-
raturę, skomplikowane wykonanie, niedostateczną
swoistość lub wysokie koszty testów dostępnych
w handlu.

Farmakoterapia

Współczesna farmakoterapia choroby Alzhei-

mera polega głównie na leczeniu objawowym, któ-
rego celem jest poprawa funkcjonowania psycho-
społecznego pacjenta i spowolnienie procesu cho-
robowego. Ukierunkowana jest ona na:
1. Zmniejszenie zaburzeń w zakresie funkcji poznaw-

czych (pamięci, mowy, uwagi itp.).

2. Leczenie zaburzeń psychicznych i zaburzeń za-

chowania związanych z otępieniem, to znaczy de-
presji, pobudzenia, objawów psychotycznych.

Jednym z lepiej udowodnionych hipotetycznych

patomechanizmów AD są zaburzenia neurotransmi-
sji cholinergicznej [19, 34, 35]. W związku z tym zale-
ca się podawanie inhibitorów cholinoesterazy (AchEI),

których działanie polega na blokowaniu enzymu od-
powiedzialnego za hydrolizę acetylocholiny w synap-
sie, a tym samym na zwiększeniu jej dostępności dla
receptorów cholinergicznych (muskarynowych i niko-
tynowych). Prowadzi się badania nad jeszcze innymi,
prawdopodobnymi mechanizmami działania tych
związków i ich klinicznym znaczeniem. Badania do-
tyczą wzrostu uwalniania innych neurotransmiterów
oraz białka prekursorowego rozpuszczalnego amylo-
idu, hamowania toksyczności b-amyloidu, a także
modulowania efektu działania estrogenów [36].

W tej grupie wyróżnia się odwracalne (takryna,

donepezil oraz galantamina), pseudoodwracalne (fi-
zostygmina, eptostygmina, rywastygmina) oraz nie-
odwracalne (metrifonat) inhibitory cholinoesterazy.

W Polsce aktualnie zarejestrowane są następu-

jące inhibitory AchE: donepezil (Aricept), rywastig-
mina (Exelon) oraz galantamina (Reminyl). Galanta-
mina wpływa również na receptory nikotynowe
w mózgu, co wzmacnia dodatkowo działanie acety-
locholiny. Badania dowodzą, że leki te są porówny-
walnie skuteczne w redukcji deficytów poznawczych,
behawioralnych i funkcjonowania, szczególnie we
wczesnym stadium rozwoju choroby [35, 36]. Sto-
sowanie ich wiąże się jednak z ryzykiem wystąpienia
objawów ubocznych, szczególnie przy stosowaniu
dużych dawek leków bądź zbyt szybkim ich zwięk-
szaniu oraz u chorych z niską masą ciała. Wiążą się
one z przekaźnictwem cholinergicznym ośrodkowym
(bezsenność, koszmary nocne, stany pobudzenia oraz
paniki, splątanie) oraz obwodowym (nudności, wy-
mioty, jadłowstręt, biegunki, bradykardia, osłabie-
nie siły mięśniowej oraz drżenia mięśni, zawroty i bóle
głowy). Objawy uboczne są zwykle przemijające. In-
hibitory cholinoesterazy należy ostrożnie stosować
u osób z zaburzeniami przewodnictwa, bradykardią,
astmą oskrzelową oraz chorobą wrzodową.

W otępieniu dochodzi również do uszkodzenia

innych układów monoaminergicznych, dlatego pró-
buje się również stosować leki stymulujące neuro-
przekaźnictwo katecholaminergiczne. Selegilina (Ju-
mex) jest inhibitorem wybiórczo blokującym aktyw-
ność MAO-B, a tym samym podwyższającym stęże-
nie dopaminy. Działa również jako hipotetyczny czyn-
nik neuroprotekcyjny i jako „wymiatacz” wolnych
rodników.

Do leków ogólnie dostępnych należy ekstrakt

z rośliny Ginko biloba wykazujący pewne nieznacz-
ne działanie prokognitywne, jednak bez istotnego
efektu terapeutycznego w przypadku AD [35]. Po-
dobnie starsze leki prokognitywne, takie jak pirace-
tam (Nootropil), nie wykazały istotnej efektywności
terapeutycznej w chorobie Alzheimera.

Jerzy Leszek, Choroba Alzheimera: patogeneza, diagnostyka, farmakoterapia zaburzeń poznawczych

www.psychiatria.med.pl

85

Badania nad terapią AD prowadzone w ostat-

nich latach skupiają się na kilku możliwych mecha-
nizmach działania leków: zmiany nieprawidłowe-
go rozwoju b-amyloidu, wpływ na procesy zapalne
w przebiegu AD oraz poprawianie plastyczności i re-
generacji neuronów.

Trwają próby stosowania takich antyoksydan-

tów, jak na przykład a-tokoferol (witamina E),
ograniczających powstawanie wolnych rodników,
stresu tlenowego i peroksydacji lipidów, promują-
cych przeżycie neuronów, eksponowanych na b-
amyloid i zwiększających zawartość katecholamin w
mózgu. Z kolei melatonina, hormon produkowany
przez komórki szyszynki, jako lek ma przewagę nad
witaminą E i innymi antyutleniaczami — łatwo prze-
chodzi przez barierę naczyniowo-mózgową — może
więc być dobrym kandydatem do farmakologicznej
interwencji w chorobie Alzheimera [17, 35, 37].

Kolejne możliwości w spowalnianiu procesu

otępiennego być może stworzą takie związki jak ide-
benon (pochodna benzokwinonu) o zdolnościach an-
tyoksydacyjnych, propentophyllina (pochodna ksan-
tenu) stymulująca uwalnianie czynnika wzrostu
w centralnym układzie nerwowym (CUN), czy lewo-
karnityna wzmagająca aktywność acetylotransfera-
zy choliny [19, 34, 38, 39].

Podejmuje się próby zastosowania kwasu a-li-

poinowego w hamowaniu procesu otępiennego —
ze względu na jego zdolność osłabiania wolnych
rodników, redukcji procesów zapalnych w sąsiedz-
twie blaszek amyloidu oraz rolę neuroprotekcyjną,
w tym poprawianie transportu i metabolizmu glu-
kozy w neuronach.

Przewlekły proces zapalny w blaszkach star-

czych może mieć związek z mechanizmami degene-
racji neuronalnej. Niesteroidowe leki przeciwzapal-
ne prawdopodobnie opóźniają wystąpienie objawów
AD lub zmniejszają jej postęp [41]. Działają przez
hamowanie cyklooksygenazy (COX-2) lub 5-lipook-
sygenazy (5-LO). Dzięki tym enzymom kwas arachi-
donowy jest metabolizowany do takich mediatorów
procesów zapalnych, jak prostaglandyny, trombok-
sany i leukotrieny [42]. Najnowsze badania dowio-
dły, że punktem uchwytu niesteroidowych leków
przeciwzapalnych jest jądrowy proliferacyjny recep-
tor peroksyzomowy (PPARg) aktywowany endogen-
nym ligandem (prostaglandyną J2). Leki tiazoolidi-
nedionowe i ligand działają jako agoniści PPARg i ha-
mują wydzielanie aktywowanych przez Ab związków
prozapalnych w komórkach mikrogleju i monocytach.
Ponadto blokują stymulowaną przez Ab ekspresję
genów IL-6 i TNF-a oraz aktywność cyklooksygena-
zy-2 [43]. Mechanizm działania przeciwzapalnego

polega więc raczej na zahamowaniu aktywności
komórek mikrogleju z ekspresją antygenu MHC II
w korze nowej niż na inhibicji powstawania blaszek
starczych lub NFT [41].

Zaleca się leki przeciwdziałające elementom

ostrej fazy w mózgu, na przykład kolchicynę, defe-
roksaminę, cyklofosfamid, metotreksat i inne cyto-
statyki, glikokortykoidy, niektóre cytokiny i ich inhi-
bitory [38].

Inne próby modyfikacji przebiegu choroby

sprowadzają się do indukcji ApoE, której niskie stę-
żenie odnotowuje się u pacjentów z AD, u których
stwierdzono dwie kopie ApoE4. Wstępne badnia nad
zastosowaniem Probucolu (induktora ApoE) u cho-
rych potwierdziły efektywność kliniczną tych oddzia-
ływań [44].

Niezwykle obiecujące wydają się doniesienia

o istotnej roli zaburzeń gospodarki lipidowej, a szcze-
gólnie podwyższonego stężenia cholesterolu w pow-
stawaniu białka prekursorowego amyloidu (APP, amy-
loid prekursor protein) i b-amyloidu. Podwyższone
stężenie cholesterolu występuje u pacjentów z ge-
netycznie uwarunkowaną obecnością białka biorą-
cego udział w transporcie cholesterolu, polimorficz-
nej ApoE4. Za jedną z przyczyn wzrostu zawartości
cholesterolu w komórkach uważa się zaburzenia go-
spodarki lipidowej pod postacią gromadzenia zło-
gów b-amyloidu na drodze interakcji z lipidami neu-
ronalnych błon komórkowych. Ligand dla receptora
lipoproteinowego biorący udział w komórkowym wy-
chwycie cholesterolu, a

2

-makroblogulina, jest rów-

nież uważany za czynnik ryzyka wystąpienia choro-
by Alzheimera [45].

Statyny, związki dobrze poznane i uważane za

bardzo bezpieczne, często stososuje się w długoter-
minowych terapiach hipercholesterolemii, również
u ludzi starszych. Obniżają one stężenie cholesterolu
(lipoprotein o niskiej gęstości — frakcja LDL i triglice-
rydów) poprzez hamowanie enzymu odpowiedzial-
nego za jego syntezę, HMG-CoA reduktazy. Natomiast
podnoszą stężenie lipoprotein o dużej gęstości (frak-
cja HDL). Badania retrospektywne pacjentów otrzy-
mujących długotrwale statyny wykazały wyraźny spa-
dek (70%) ryzyka rozwoju otępienia w badanej gru-
pie [45]. W badaniu oceniającym ryzyko wystąpienia
ubytku poznawczego u pacjentów w starszym wie-
ku udowodniono, iż w grupie badanych przyjmują-
cych statyny ryzyko rozwoju procesu otępiennego
było o 2/3 niższe niż w grupie kontrolnej. Takich wła-
ściwości nie wykazują inne związki obniżające stęże-
nie lipidów (LLAs, lipid lowering agents) [46].

Leki, których wprowadzenia oczekuje świato-

wa geriatria powinny wywierać działanie modyfiku-

Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2002, tom 2, nr 2

86

www.psychiatria.med.pl

jące efekty mutacji kluczowych genów AD. W miarę
poznawania dróg metabolicznych leżących u pod-
staw etiopatogenezy AD podejmuje się próby stwo-
rzenia związków występujących w mózgu u chorych
z AD, które można by wykorzystać jako leki. Poten-
cjalnym lekiem prewencyjnym była na przykład szcze-
pionka skierowana przeciwko biosyntezie Ab, na ra-
zie jednak w tym celu próbuje się wykorzystać prze-
ciwciała monoklonalne skierowane przeciwko N-koń-
cowemu peptydowi Ab, który przechodzi przez ba-
rierę krew-mózg i rozpuszcza blaszki starcze (do-
świadczenie na transgenicznych myszach). U pacjen-
tów zaobserwowano jednak objawy zapalenia mó-
zgu, co wskazuje na duże ryzyko odpowiedzi auto-
immunologicznej. Natomiast ostatnio doniesiono, że
uprzednie poddanie się szczepieniom przeciwko
krztuścowi, grypie, tężcowi i polimelitis, prawdopo-
dobnie chroni przed rozwojem choroby Alzheimera
[47]. Oprócz terapii genowej czynione są również
próby wykorzystania komórek macierzystych z krwi
pępowinowej do uzyskania neuronów, astrocytów
i oligodendrocytów. Największe zainteresowanie
budzą jednak projekty leków, które mogłyby zapo-
biegać wewnątrzneuronalnej produkcji peptydów Ab
i ich agregacji. Opracowanie tego typu leków bę-
dzie przełomem w walce z AD [6, 48].

Ostatnio prowadzone badania mogą doprowa-

dzić do powstania pierwszych leków działających
przyczynowo, a nie objawowo. Będą to prawdopo-
dobnie związki hamujące powstawanie blaszek amy-
loidowych, jak inhibitory b- i g-sekretaz lub substan-
cje eliminujące już istniejące złogi amyloidu [4, 49].
Dzięki blokowaniu aktywności b- i g-sekretaz można
zapobiec powstawaniu fragmentów b-amyloidu z APP.
Doniesienia te wymagają szczegółowej i ostrożnej
weryfikacji, zwłaszcza że nieznane są konsekwencje
inaktywacji enzymów zaangażowanych w przemia-
ny APP, mogące doprowadzić do niekorzystnej aku-
mulacji produktów w komórkach czy poza nimi.
Pewną przeszkodą jest konieczność stworzenia
związku, który nie tylko pokona barierę krew-mózg
oraz błony komórkowe neuronów, ale także błony
wewnątrzkomórkowe [31].

Kolejną opracowywaną na modelach zwierzę-

cych metodą jest wykorzystanie przeciwciał mono-
klonalnych anty-Ab w celu rozpuszczenia już powsta-
łych blaszek [47].

W ostatnich latach wyraźnie wzrasta przeko-

nanie o korzystnych efektach terapii skojarzonej,
pozwalającej na wykorzystanie oddziaływania leków
na wiele możliwych dróg patogenetycznych. Propo-
nuje się na przykład kojarzenie inhibitorów AchE z le-
kami przeciwzapalnymi, antyoksydantami (witami-

na E), estrogenami, preparatami roślinnymi (np. Gin-
ko biloba) czy statynami. Politerapia będzie stano-
wiła w najbliższym czasie zasadniczą drogę leczenia
choroby Alzheimera [4].

PIŚMIENNICTWO

1. Leszek J. Choroba Alzheimera. Volumed. Wrocław 1998.
2. Barcikowska M. Choroba Alzheimera jako przykład schorzenia

neurodegeneracyjnego. Post. Biol. Kom. 1998; 11 (supl.): 5–14.

3. Holmes C., Wilkinson D. Molecular biology of Alzheimer’s di-

sease. Adv. Psych. Treatment 2000; 6: 193–200.

4. Sisodia S.S. Alzheimer’s disease: perspectives for the new mil-

lenium. J. Clin. Inves. 1999; 104: 1169–1170.

5. Braak E., Griffing K., Arai K. i wsp. Neuropathology of Alzhe-

imer’s disease: what is new since A. Alzheimer? Eur. Arch.
Psych. Clin. Neurosci. 1999; 249: 14–22.

6. Andreasen N., Gottfries J., Vanmechelen E. i wsp. Evaluation

of CSF biomarkers for axonal and neuronal degeneration, glio-
sis, and b-amyloid, metabolism in Alzheimer’s disease. J. Neu-
rol. Neurosurg. Psych. 2001; 71: 557–558.

7. Chung H.Y., Brazil M.I., Soe T.T., Maxfield F.R. Uptake, degra-

dation and release of fibrillar and soluble forms of Alzheimer’s
amyloid b-peptide by microglial cells. J. Biol. Chem. 1999; 274:
32301–32308.

8. Davis K.L., Mohs R.C., Marin D.B. i wsp. Neuropeptide abnor-

malities in patients with early Alzheimer’s disease. Arch. Gen.
Psych. 1999; 56: 981–987.

9. Funato H., Yoshimura M., Kusui K. i wsp. Quantitation of amy-

loid b-protein (Ab) in the cortex during aging and in Alzhe-
imer’s disease. Am. J. Pathol. 1998; 152: 1633–1640.

10. Soelke D. Translating cell biology into therapeutic advances in

Alzheimer’s disease. Nature 1999; 399: A23

11. Tanzi R.E. Alzheimer’s disease — from genet to drugs. IBC 9

th

Annual Conference on Alzheimer’s Gene Discovery to Thera-
peutic Applications, Atlanta, CA, Feb, 8–9, 2001.

12. Frohlich L., Blum-Degen D., Bernstein H.G. i wsp. Brain insulin

and insulin receptor in aging and sporadic Alzheimer’s dise-
ase. J. Neurol. Transm. 1998; 105: 423–438.

13. Martinez M., Fernandez E., Frank A. i wsp. Increased cerebro-

spinal fluid c-AMP levels in Alzheimer’s disease. Brain Res. 1999;
846: 265–267.

14. Pappolla M.A., Chyan Y.J., Poeggeler B. i wsp. Alzheimer b pro-

tein mediated oxidative damage of mitochondrial DNA: Pre-
vention by melatonin. J. Pineal Res. 1999; 27: 226–229.

15. Finch C.E., Longo V., Miyao A. i wsp. Inflammation in Alzhe-

imer’s disease. Contemporary Clinical Neuro-Science: Molecu-
lar Mechanisms of Neurodegenerative Disease. red. M.F. Ches-
selet Humana Press Inc. Totowa. NJ 2000; 87–110.

16. McCarty M.F. Vascular nitric oxide, sex hormone replacement

and fish oil may help to prevent Alzheimer’s disease by sup-
pressing synthesis of acute-phase cytokines. Medical Hypo-
theses 1999; 53: 369–374.

17. Shen Y., Lue L.F., Yang L.B. i wsp. Complement activation by

neurofibrillary tangles in Alzheimer’s disease. Neurosci. Let.
2001; 305: 165–168.

18. Whitehouse P.J. Alzheimer’s disease: past, present, and futu-

re. Eur. Arch. Psych. Clin. Neurosci. 1999; 249: 43–45.

19. Almkvist O., Winblad B. Early diagnosis of Alzheimer demen-

tia based on clinical and biochemical factors. Eur. Arch. Psych.
Clin. Neurosci. 1999; 249: 3–9.

20. Szutowicz A. Patomechanizmy i diagnostyka laboratoryjna cho-

roby Alzheimera. Diagn. Lab. 1999; 35: 9–18.

21. Killiany R.J., Gomez-Isla T., Moss M. i wsp. Use of structural

magnetic resonance imaging to predict who will get Alzhe-
imers’ disease. Ann. Neurol. 2000; 47: 430–439.

Jerzy Leszek, Choroba Alzheimera: patogeneza, diagnostyka, farmakoterapia zaburzeń poznawczych

www.psychiatria.med.pl

87

22. Ashford J.W., Shih W.J., Coupal J. i wsp. Single SPECT measu-

res of cerebral cortical perfusion reflect time-index estimation
of dementia severity in Alzheimer’s disease. J. Nuclear Med.
2000; 41: 57–64.

23. Bryant C.A., Jackson S.H.D. Functional imaging of the brain in

the evoluation of drug response and its application to the stu-
dy of aging. Drug Therapy Drugs Aging Adis Itenr Lim. 1998;
13: 211–222.

24. Agdeppa E.D., Kepe V., Liu J. i wsp. Binding characteristics of ra-

diofluorinated 6-dialkylamino-2-naphytelhylidene derivatives as
positron emisssion tomography imaging, probes for b-amyloid
plaques in Alzheimer’s disease. J. Neurosci. 2001; 21: U19–U23.

25. Dobryszycka W., Leszek J. Diagnostyka laboratoryjna choroby

Alzheimera. Diagn. Lab. 2001; 37: 451–458.

26. Gerst J.L., Raina A.K., Pirim I. i wsp. Altered cell-matrix asso-

ciated ADAM proteins in Alzheimer’s disease. J. Neurosci. Res.
2000; 59: 680–684.

27. Zhuang Z.P., Kung M.P., Hou C. i wsp. IBOX(2-(4-dimethyla-

minophenyl)-6-iodobenzoxazole): a ligand for imaging amy-
loid plaques in the brain. Nucl. Med. Biol. 2001; 28: 887–894.

28. Fukuyama R., Mizuno T., Mori S. i wsp. Agedependent change

in the levels of Ab40 and Ab42 in cerebrospinal fluid from
Control subjects, and a decrease in the ratio of Ab42 and Ab40
level in cerebrospinal fluid from Alzheimer’s disease patients.
Eur. Neurol. 2000; 43: 155–160.

29. Goedert M., Spillantini M.G. Tau mutations in frontotemporal

dementioa FTDP-17 and their relevance for Alzheimer’s dise-
ase. Bioch. Biophys. Acta 2000; 1502: 110–121.

31. Jhee S., Shiovitz T., Crawford A.W., Cutler N.R. b-amyloid the-

rapies in Alzheimer’s disease. Exp. Opin. Invest. Drugs 2001;
10: 593–605.

32. Mehta P.D., Pirttila T., Patrick B.A. i wsp. Amyloid b protein

1–40 and 1–42 levels in matched cerebrospinal fluid and pla-
sma from patients with Alzheimer disease. Neurosci. Lett. 2001;
304: 102–106.

33. Itoh N., Hiroyuki A., Urakami K. i wsp. Large-scale, multicenter

study of cerebrospinal fluid tau protein phosphorylated at
serine 199 for the ante mortem diagnosis of Alzheimer’s dise-
ase. Ann. Neurol. 2001; 50: 150–156.

34. Friedman J.L., Adler D.N., Davis K.L. The role of norepinephrine

in the pathophysiology of cognitive disorders. Potential appli-
cations to the treatment of ognitive dysfunction in schizophre-
nia and Alzheimer’s disease. Biol. Psych. 1999; 46: 1243–1252.

35. Grutzendler J., Morris J.C. Cholinesterase inhibitors for Alzhe-

imer’s disease. Drugs 2001; 61: 41–52.

36. Imbimbo B.P. Pharmacodynamic-tolerability relationship of

cholinesterase inhibitors for Alzheimer’s disease. CNS Drugs
2001; 15: 375–390.

37. Mazarakis M.D., Edwards A.D., Mehmet H. Apoptosis in neural

development and disease. Fetal & Neonatal. 1997; 77: F165–F170.

38. Gąsiorowski K., Leszek J. A proposed new strategy of immu-

notherapy for Alzheimer’s disease. Med. Hypotheses 1997; 49:
319–326.

39. Leszek J. Immunopatologia choroby Alzheimera — kierunki

terapeutyczne. Farmakologia w Psychiatrii Neurologii 1995;
2–3: 21–30.

40. Hager K., Marahrens A., Kenklies M. i wsp. Alpha lipoic-acid

as a new treatment option for Alzheimer type dementia. Arch.
Geront. Geriat. 2001; 32: 275–282.

41. Lucca U. nonsteroidal anti-inflammatory drugs and Alzheimer’s

disease. Update on recent data and their therapeutic implica-
tions. CNS Drugs 1999; 11: 207–224.

42. Halliday G., Robinson S.R., Shepherd C., Kril J. Alzheimer’s di-

sease and inflammation: A review of cellular and therapeutic
mechanisms. Clin. Exp. Pharm. Physiol. 2000; 27: 1–8.

43. Combs C.K., Johnson D.E., Karlo J.C. i wsp. Inflammatory me-

chanisms in Alzheimer’s disease: Inhibition of b-amyloid-sti-
mulated proinflammatory responses and neurotoxicity by PPA
g

agonists. J. Neurosci. 2000; 20: 558–567.

44. Molina L., Touchon J., Herpe M. i wsp. Tau and apo E in CSF:

potential aid for discriminating Alzheimer’s disease from other
dementias. Neuro Report 1999; 10: 3491–3495.

45. Fassebender K., Simons M., Bergmann C. i wsp. Simvastatin

strongly reduces levels of Alzheimer’s b-amyloid peptides Ab42
and Ab40 in vitro and in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001;
98: 5856–5861.

46. Jick H., Zornberg G.L., Jick S.S., Seshadri S. Statins and the risf

of dementia. Lancet 2000; 356: 1627–1631.

47. Frenkel D., Dariv N., Solomon B. Generation of auto-antibo-

dies towards Alzheimer’s disease vaccination. Vaccine 2001;
19: 2615–2619.

48. Yan R., Bienkowski M.J., Shuck M.E. i wsp. Membrane-ancho-

red aspartyl protease with Alzheimer’s disease b-secretase ac-
tivity. Nature 1999; 402: 533–537.

49. Pennisi E. Enzymes point way to potential Alzheimer’s thera-

pies. Science 1999; 286: 650–651.