NIESTEROIDOWE LEKI PRZECIWZAPALNE
OGÓLNIE LEKI P/BÓLOWE DZIELIMY NA:
1)
NARKOTYCZNE
2)
NIENARKOTYCZNE
a)
Leki o działaniu p/bólowym, p/gorączkowym czyli TYLKO!!! PARACETAMOL
b)
Leki o działaniu p/bólowym, p/gorączkowym + p/ZAPALNYM tzw. NLPZ!!!
UWAGA!!!
NIE mylić Paracetamolu z NLPZ’ami bo on NIE jest p/zapalny!!!!
*PARACETAMOL
•
Stary lek, ale bardzo dobry, szeroko stosowany
•
Stosowany najczęściej
•
P/bólowy i p/gorączkowy
•
Wykazuje synergizm z NARKOTYCZNYMI leki p/bólowymi
Łączymy z:
o
KODEINĄ
o
TRAMADOLEM (coraz bardziej popularne połączenie)
•
Mechanizm działania (nie jest do końca wyjaśniony):
o
Hamuje COX-3 (specyficznie) – występuje w mózgu
o
Hamuje NOS (syntezę tlenku NO)
o
Blokuje układ kinin (np. wytwarzanie bradykininy)
•
Ogólnie:
o
Są to najczęściej stosowane leki p/gorączkowe U DZIECI!!!
o
BEZPIECZNY! Brak działań niepożądanych jak NLPZ (przy chorobie wrzodowej brak agregacji)
o
EFEKT PUŁAPOWY
powyżej 1000mg brak nasilenia działania p/bólowego czyli nie ma sensu brać więcej
•
DAWI:
dawka dobowa dla:
- dorosłych – 4g/dobę
- dzieci – 60mg/kg m.c. do 12 roku życia\
•
OKRES POŁOWICZNEGO ROZPADU:
T
0,5
= 2-4h Paracetamol stosowany w bólu migrenowym
Pamiętać, że przy następnym paracetamolu następuje opóźnienie opróżniania żołądka dlatego podajemy z
MATOKLOPRAMDEM, co przyspiesza opróżnianie żołądka
•
METABOLIZM:
Paracetamol ulega metabolizmowi z wytworzeniem N-acetylo-p-hydroksyfenylochinoiminy (NAPQI) i o ile najpierw jest
wydalany ze sprzężonym glukuronianem z moczem to przy większych dawkach i przy uszkodzonych nerkach wytwarzany
jest NAPQI, który jest hepatotoksyczny!!!
u zdrowych osób brak tego zaburzenia
u alkoholików już może wywrzeć działanie toksyczne
u dzieci!!! Nie powstaje ten metabolit dlatego jest u nich bezpieczniejszy niż u dorosłych
•
Paracetamol teoretycznie nie uzależnia
NLPZ czy paracetamol teoretycznie NIE mają mechanizmu działania uzależniającego, ale jakoś się dzieje, że u niektórzy
uzależniają się najprawdopodobniej efekt PLACEBO ☺
☺
☺
☺
•
działania niepożądane:
o
hepatotoksyczność – w wyniku kumulacji silnie hepatotoksycznego metabolitu NAPQI (N-acetylo-p-hydroksy-
fenylochinoiminy)
o
uszkodzenie nerek – również NAPQI
•
jest stosunkowo bezpieczny ponieważ:
o
nie wpływa na żołądek
o
nie pływa na oskrzela, dlatego może być stosowany u chorych na astmę
•
przedawkowanie – jest łatwe, ze względu na występowanie paracetamolu w pod różnymi nazwami (w różnych preparatach)
•
specyficzna odtrutka – acetylocysteina (donor wiązań siarczkowych, może wiązać hepatotoksyczny metabolit)
•
paracetamol jest metabolitem fenacetyny. Fenacetyna występowała np. w „tabletkach z krzyżykiem”, została wycofana, ze
względu na działanie nefrotoksyczne, zaburzenia w obrazie krwi (niedokrwistość hemolityczna) oraz wywoływanie
uzależnienia (sam paracetamol nie uzależnia)
Kiedy zaczynamy leczyć – drabina – I szczebel: paracetamol i NLPZ (ibuprofen: bezpieczny!!!!)
NIESTEROIDOWE LEKI PRZECIWZAPALNE
Leki wykazujące działanie:
→
przeciwbólowe
→
przeciwgorączkowe
→
przeciwzapalne
Stan zapalny to zespół reakcji wywołany
•
działaniem substancji obcych
•
uszkodzeniem tkanek
•
nieprawidłowymi procesami krzepnięcia
Procesy zapalne umożliwiają eliminację wielu czynników szkodliwych, mogą wywołać uszkodzenia tkanek a jednocześnie
przywracają normalne funkcje narządów i tkanek.
Odpowiedź zapalna może być rozpatrywana jako zjawisko występujące w 2 fazach:
I faza – ostra – kilka sekund, minut, godzin
II faza – przewlekła – kila dni, tygodni, miesięcy
Objawy stanu zapalnego:
•
zaczerwienienie
•
obrzęk
•
ból
•
wzrost temperatury miejscowy lub ogólny (infekcja)
•
uszkodzenie czynności narządowych (przy silnych stanach zapalnych)
W tkankach objętych stanem zapalnym dochodzi do wyzwolenia mediatorów zapalnych, np.: bradykinin, histaminy, serotoniny,
acetylocholiny
Pod ich wpływem wydzielane są:
•
prostanoidy a z nich:
o
prostacyklina PCI2
o
prostaglandyna PGE2
•
cytokiny:
o
interleukina IL-1
o
interleukina IL-6
o
interleukina IL-8
które są interleukinami PROzapalnymi!!!!
•
neuropeptydy probólowe i prozapalne
o
substancja P
o
neurokinina A
W wyniku ich działania występuje zaczerwienienie (rozszerzenie naczyń krwionośnych) oraz obrzęk (zwiększenie
przepuszczalności naczyń krwionośnych, w wyniku przenikania: wody, soli mineralnych, białek o niskiej masie cząsteczkowej),
nasila się odpowiedź bólowa (działanie na nocyceptory).
Prostaglandyny pojawiają się w uszkodzeniach tkanek, w chorobach reumatoidalnych, np. w reumatoidalnym zapaleniu stawów.
Powstają w mechanizmie:
Zahamowanie fosfolipazy A2 (np. przez glikokortykostreoidy) powoduje zahamowanie PG (prostaglandyn) i PC (prostacyklin).
Zahamowanie COX powoduje kumulowanie kwasu arachidonowego. Nie powstają nadtlenki i powstające z nich mediatory
zapalne.
COX ma 2 formy:
COX 1 – forma konstytutywna, fizjologiczna, zawsze występuje w organizmie (w wyniku działania COX 1 powstają prostaglandyny
odpowiedzialne za wyściółkę nerek, prawidłowe działanie przewodu pokarmowego)
COX 2 – forma indukowana w wyniku cytokin, TNF, endotoksyn
W wyniku działania cytokin i wytworzenia COX 2 powstają duże ilości prostaglandyn odpowiedzialnych za wzrost temperatury,
nasilenie przekaźnictwa bólowego, drażnienie receptorów i zwiększenie ich wrażliwości na serotoninę i bradykininę.
Lepiej aby leki działały tylko na COX 2, która powstaje tylko w stanach patologicznych (ale większość leków jest niestety
nieselektywna)
Działania niepożądane (więcej, gdy lek jest nieselektywny tzn. działa na COX 1 i COX 2):
1.
przewód pokarmowy
•
działanie cytoprotekcyjne mają prostaglandyna (PGE2) E2 i prostacyklina (PGI1)I2 – obniżenie ich stężenia powoduje
obniżenie ilości śluzu, wodorowęglanów, a zatem zmniejszenie osłony przewodu pokarmowego, łatwiej dochodzi do
uszkodzeń
•
pojawiają się objawy dyspeptyczne, uszkodzenie górnej części przewodu pokarmowego (krwawienia, owrzodzenia,
perforacje), uszkodzenie dolnego odcinka przewodu pokarmowego
•
czasem jako osłonę stosuje się leki przeciwwrzodowe, np.: omeprazol (inhibitor pompy wodorowej), ranitydyna,
mizoprostol (syntetyczny analog prostaglandyny E2, teoretycznie można go stosować aby ochronić błonę śluzową, ale
nie jest to powszechne, ze względu na działania niepożądane – uciążliwe biegunki oraz krwawienia u ciężarnych, co
może wywołać poronienia lub być nadużywany w tym celu)
jest zarejestrowany w Polsce ale lekarze nie przepisują go
Wszystkie objawy z przewodu pokarmowego zależą od czasu i dawek działających leków.
2.
nerki
•
retencja sodu i wody prowadzi do obrzęków oraz może zaburzać uregulowanie ciśnienia (same w sobie nie dają
nadciśnienia ale mogą zaburzyć ciśnienie, dlatego nie należy stosować ich u osób z nadciśnieniem. Wynika to z tego, że
wszystkie leki zwiększają retencję wody i sodu, co powoduje zwiększenie łożyska naczyniowego i przez to następuje
podwyższenie ciśnienia)
•
nerka analgetyczna – uszkodzenie wynikające z działania leków przeciwbólowych, np. NLPZ w przypadku ich stosowania
codziennie i w dużych dawkach
•
prostaglandyny odpowiedzialne są za prawidłowy przepływ krwi przez nerki, przy ich braku następuje skurcz naczyń w
nerkach i zmniejszenie usuwania toksyn. Konsekwencją tego działania jest śródmiąższowe zapalenie nerek, martwica
brodawek nerkowych i niewydolność nerek
•
działanie nefrotoksyczne może się kumulować, jest proporcjonalne do przyjętej dawki, nasilenie następuje również przy
przyjmowaniu różnych preparatów jednocześnie oraz postaci o przedłużonym działaniu
•
najmniej uszkadzają nerki sulindak oraz pochodne kwasu salicylowego
3.
wątroba
fosfolipid błony komórkowej
kwas arachidonowy
cykliczne nadtlenki
prostaglandyny
prostacykliny
tromboksan
leukotrieny
fosfolipaza A2
COX
LOX
•
hepatotoksyczność – wynika z metabolizmu leku w wątrobie, nie zależy od prostaglandyn!! Tylko od metabolizmu
4.
astma aspirynowa
•
występuje po wszystkich NLPZ
•
wynika z uprzywilejowania szlaku: kwas arachidonowy -> LOX -> leukotrieny, gdy zablokowana jest COX i nie powstają
cykliczne nadtlenki
•
powstaje duża ilość leukotrienów, które działają kurcząco na oskrzela powodują duszności
•
NLPZ nie powinny być stosowane u osób z astmą oskrzelową
5.
nadwrażliwość i odczyny alergiczne
•
dotyczy to zwłaszcza pochodnych fenylopirazolowych, mogą one prowadzić do uszkodzenia szpiku (ja mam pochodne
pirazolowe)
6.
działanie antyagregacyjne
•
zahamowanie powstawania tromboksanu A2 w płytkach krwi, co powoduje zahamowanie ich zlepiania
•
jest to działanie korzystne u osób z tendencją do zlepiania się, jednak jest groźne dla osób przyjmujących leki
przeciwzakrzepowe (możliwość krwotoku)
dlatego u osób ze słabą krzepliwością lepiej stosować paracetamol
PODZIAŁ LEKÓW:
*Współczynnik COX2/COX1 -> im mniejszy (poniżej 1) tym lepiej, mniej działań niepożądanych, np.:
indometacyna – 50
ibuprofen – 1
kwas acetylosalicylowy – 160
=
ś
ęż
ą
ś
ęż
ą
I
GENERACJA
nieselektywne w stosunku do cyklooksygenaz, działają zarówno na COX1 jak i COX2;(hamują fizjologiczne prostaglandyny)
1.
Kwas salicylowy i jego estry
•
działanie przeciwgorączkowe, przeciwzapalne, najsłabiej przeciwbólowe
•
w większych dawkach salicylany działają przeciwzakrzepowo w wyniku hamowania protrombiny
•
działania niepożądane: bardzo często uszkodzenie błony śluzowej żołądka i dwunastnicy, dolegliwości dyspeptyczne,
krwawienia
KWAS SALICYLOWY I JEGO ESTRY
KWAS ACETYLOSALICYLOWY
•
jedyny nieodwracalny inhibitor COX w płytkach krwi (pozostałe odwracalne) (zapobiega wytwarzaniu tromboksanu
dłużej niż inne NLPZ)
•
działania niepożądane:
o
hepatotoksyczność u osób starszych
o
zespół Reya u dzieci – hipoglikemia, gwałtowne wymioty, gorączka (dlatego nie stosuje się u dzieci <12 r.ż.)
•
działanie antyagregacyjne 75-100mg/dobę stosowana jako lek antyagregacyjny dla osób zagrożonych zawałem lub
po zawale)
•
po zawale – lek 1-go rzutu, stosowany w dawce 300-500mg
SALICYLAMID
•
duża zmienność osobnicza we wchłanianiu, stąd mniej bezpieczny
•
działania niepożądane: skurcz oskrzeli (astma aspirynowa)
SALICYLAMID CHOLINY
2.
Kwasy arylooctowe
•
wyróżniamy 2 grupy: kwasy fenylooctowe oraz kwasy indolooctowe
kwasy fenylooctowe:
DIKLOFENAK
•
działanie silnie przeciwzapalne i przeciwbólowe, słabiej przeciwgorączkowe
•
najczęściej stosowany w stanach zapalnych i zwyrodnieniowych
•
dobrze przenika do mazi stawowej – jeden ze skuteczniejszych
•
działania niepożądane:
o
typowe dla NLPZ
o
hepatotoksyczność!! – najbardziej hepatotoksyczny NLPZ, powinien być stosowany ściśle pod kontrolą
lekarza, nie należy polecać z własnej woli, gdy nie wiadomo czy chory ma problemy z wątrobą
(bezpieczniejszy pod postacią maści, bo podczas stosowania zewnętrznego nie wchłonie się aż w tak dużej
ilości, żeby aż uszkodzić wątrobę dlatego zarejestrowany jest w Polsce i znajduje się w takich preparatach
jak Voltaren)
Diklofenak nie jest podwanany jako lek p/bólowy!!! Uwaga na pozornie małe dawki
kwasy indolooctowe:
INDOMETACYNA
bardzo toksyczna (jedna z najbardziej toksycznych)
•
działania niepożądane:
o
toksyczność
nefrotoksyczność
o
działanie ośrodkowe – depresyjne, bóle głowy
•
nie powinno się stosować w chorobie Parkinsona
•
prawie w ogóle nie powinna być stosowana, wyjątek – gdy inne NLPZ są nieskuteczne a wymagany jest ten
mechanizm działania (czyli działanie na COX)
SULINDAK
•
stosunkowo bezpieczny, mniej nefrotoksyczny
TOLMETYNA
3.
Pochodne kwasu propionowego
•
większość leków z tej grupy dostępna jest również w postaci maści
•
stosunkowo bezpieczne
IBUPROFEN
•
najbezpieczniejszy, COX1/COX2=1
•
działanie przeciwbólowe, przeciwzapalne, przeciwgorączkowe
•
najczęściej stosowany
•
stosowany w reumatoidalnym zapaleniu stawów
•
może być stosowany u małych dzieci (powyżej 3 miesiąca życia), tak samo jak paracetamol
•
typowe działania niepożądane ale nie tak silne
KETOPROFEN
•
bardzo dobry lek
•
działa silnie przeciwbólowo
•
jeden z najbardziej szkodliwych w tej grupie
•
działania niepożądane: uszkadza przewód pokarmowy (skarżenie się na chorobę wrzodową)
•
preparat: Ketonal
NAPROKSEN
•
działa słabo przeciwgorączkowo
•
działanie przeciwbólowe wykazuje dawka 200mg, ale działanie przeciwzapalne dopiero 500mg
•
jeden z najbardziej szkodliwych w tej grupie
DEZIBUPROFEN
•
podobny do ibuprofenu
FLURBIPROFEN
•
nowa forma ibuprofenu
•
stosowany miejscowo, np. strepsils intensiva (p/bólowo, p/zapalnie do gardła)
•
również do stosowania zewnętrznego w postaci żele i maści
4.
Kwasy fenamowe
KWAS MEFENAMOWY (Metacid)
•
działanie bardzo silnie przeciwbólowe, silnie przeciwzapalne, słabo przeciwgorączkowe
•
dawniej jeden z popularniejszych ok. 10-15 lat temu
•
ogromne działania niepożądane
5.
Pochodne pirazolowe
•
działają bardzo silnie przeciwbólowo
•
uszkadzają czynność krwiotwórczą szpiku!!
METAMIZOL SODU (PYRALGINA)
•
działa silnie przeciwbólowo, zwłaszcza podawany pozajelitowo
•
działa bardzo słabo przeciwzapalnie
•
w większości krajów wyrejestrowany
•
działania niepożądane:
o
uczulenia
o
reakcje nadwrażliwości
o
wstrząs (po podaniu pozajelitowym i doustnym)
AMINOFENAZON
•
wycofany
PROPYFENAZON
•
powoli przestaje być stosowany
znika z rynku
•
występuje w preparacie Pabialgin (propyfenazon + allobarbital)
FENYLBUTAZON
•
działa bardzo silnie p/zapalne
•
stosowany w dnie moczanowej
•
powinien być stosowany krótko czyli w w stanach ostrych
AZAPROPAZON
6.
Oksykamy
PIROKSIKAM
•
dobrze przenika do stawów w stanach zapalnych
•
działania niepożądane typowe, ale często występują, silne
MELOKSIKAM (Opokan)
•
duża skuteczność
•
mała toksyczność (objawy niepożądane występują rzadko)
•
zaliczany do II generacji – preferencja do COX 2 (COX2/COX2<1)
II
GENERACJA
preferencyjne w stosunku do COX 2
MELOKSIKAM
NIMESULID !!
•
działa dobrze przeciwzapalnie, słabo przeciwbólowo
bardzo dobry NLPZ
leczy nas bo działa p/zapalnie, ale przez to, że nie działa dobrze p/bólowo to nie jesteśmy tego pewni i mamy
negatywne wrażenie na temat tego leku ☺
•
dobry współczynnik COX2/COX1
•
blokuje szlak cyklooksygenazy i lipooksygenazy
•
w miarę bezpieczny, gdy na inne NLPZ pacjent reaguje dusznościami
jeżeli mamy pacjenta z astmą oskrzelową i mielibyśmy mu podać jakiś lek to właśnie ten!!!
NABUMETON
•
działa przeciwbólowo, przeciwzapalnie
•
działa aktywny metabolit, który jest praktycznie selektywny do COX 2 ale sam w sobie jest NIEAKTYWNY
ETODOLAK
•
działa przeciwbólowo, przeciwzapalnie
•
działa urykozurycznie – zwiększa wydalanie mocznika
III
GENERACJA
selektywne w stosunku do COX 2
niepopularne, skuteczniejsze od ibuprofenu
ALE:
→
COX 2 jest enzymem konstytutywnym w nerkach, odpowiada za prawidłowy przepływ w nerkach (chociaż normalnie COX2
jest enzymem indukowanym czyli powstaje przy stanie zapalnym
→
COX 2 odpowiada za procesy regeneracyjne przy zrastaniu kości – leki te nie mogą być stosowane przy złamaniach kości
→
Następuje zablokowanie COX 2, uaktywnienie szlaku lipooksygenazy, wzrost stężenia leukotrienów, które silnie kurczą
oskrzela i uszkadzają błonę przewodu pokarmowego
→
nie wpływają na agregację
Grupa ta miała być rewelacyjna ☺
CELEKOKSIB
•
jest na rynku ale rzadko stosowany
ROFEKOKSIB
•
został wycofany – wywoływał obciążenia kardiologiczne oraz zwiększał agregację przez co zwiększał ryzyko zawału serca
i procesów zatorowo – zakrzepowych
CHOROBY REUMATYCZNE
Postacie chorób reumatycznych:
1.
Zapalne:
a)
Ostra gorączka reumatyczna – występuje najczęściej u dzieci i młodzieży, pojawia się około po 3 tyg. po
zakażeniu paciorkowcem β-hemolizującym (angina, zmiany skórne, zmiany w dużych stawach, sercu,
OUN). Gorączka jest odpowiedzią immunologiczną na określone antygeny paciorkowcowe.
Objawy kliniczne (występują pojedynczo lub kilka na raz):
•
Ostre zapalenie wielostawowe (najczęściej występuje bez większych następstw)
•
Zapalenie mięśnia sercowego (może dawać trwałe zmiany, np. wady zastawki mitralnej)
•
Objawy skórne
•
Pląsawica
W 90-95% przypadków ostra gorączka reumatyczna ustępuje po około 3-6 miesiącach.
Nie jest to choroba bakteryjna, tylko reakcja na antygen!
„Paciorkowiec liże stawy, kąsa serce” ☺
b)
Reumatoidalne zapalenie stawów = RZS (u około 1% społeczeństwa) – ogólnoustrojowa choroba tkanki
łącznej.
•
Oprócz stawów choroba może objąć mięśnie, oczy; może przyczyniać się do powstawania
obwodowych neuropatii.
•
Rozwój choroby trwa kilka-kilkanaście lat.
•
Występuje najczęściej w wieku dojrzałym (około 40-50 r.ż występują pierwsze objawy, ale nie
jest to specyficzne).
•
Specyficzną postacią RZS jest młodzieńcze zapalenie stawów ok. 10-15 r.ż. W tym przypadku
czynnikiem wyzwalającym jest zakażenie przewodu pokarmowego Yersinią. Objawy: nudności,
wymioty, biegunki, po pewnym czasie zaczyna się choroba reumatoidalna stawów.
•
Przyczyna nieznana, predyspozycje genetyczne + czynnik zakaźny.
•
Podłoże patogenetyczne autoimmunologiczne.
•
Mechanizm: w wyniku zadziałania jakiegoś czynnika (wirus, bakteria bądź inny) wyzwala się
proces zapalny w torebce stawowej. Dochodzi do uwolnienia antygenu, który aktywuje
komórkowy system obronny. Następuje aktywacja limfocytów B, które przekształcają się w kom.
plazmatyczne i uwalniają immunoglobulinę G (IgG), która indukuje autoprzeciwciała czyli tzw.
czynniki reumatyczne. Czynniki reumatyczne tworzą kompleksy immunologiczne, które ulegają
fagocytozie przez granulocyty i komórki torebki maziowej. W czasie tych procesów dochodzi do
uwolnienia dużej ilości prozapalnych cytokin.
RZS ma kilka etapów:
I.
Okres zwiastunowy – nie ma typowych objawów, mogą występować: znużenie, zmęczenie, brak
łaknienia, spadek aktywności fizycznej.
II.
Etap typowy – objęcie małych stawów: śródręczno palcowych i środkowych palców, ograniczenie
ruchomości, sztywność poranna palców rozmasować. Skarżenie się na opuchnięcia i obrzęki
palców.
III.
Zajecie dużych stawów: nadgarstkowych i kolanowych, bolesność w czasie spoczynku i w ruchu; czas
trwania sztywności porannej wydłuża się do około 3-4 h.
IV.
Obrzęki stawów, zaczynają się deformacje, mogą powstawać nadwichnięcia stawów, spore
ograniczenia ruchomości stawów, sztywność poranna trwa do 5h.
V.
Postępujące deformacje stawów prowadzące do inwalidztwa.
c)
Łuszczycowe zapalenie stawów.
•
Łuszczyca to choroba autoimmunologiczna, obejmuje nie tylko skórę, również inne tkanki.
d)
Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa:
•
Głównie u kobiet
•
Choroba może pojawić się nawet w młodym wieku
•
Predyspozycje genetyczne
•
Częstym początkiem jest zapalenie stawów kręgosłupa, w wyniku którego następuje zesztywnienie
kręgosłupa oraz trudności w poruszaniu się np. nie można przekręcić szyi
•
Prowadzi do inwalidztwa
e)
Kolagenozy:
•
Ogólnoustrojowe choroby immunologiczne ze zmianami naczyniowymi, włóknikowatymi zmianami
w tkankach.
•
toczeń rumieniowaty ( najczęstsza kolagenoza) obejmujący stawy, skórę, również inne narządy;
najczęściej u kobiet w wieku rozrodczym, choroba postępująca, ogólnoustrojowa, trudna w leczeniu,
charakterystyczne objawy: „motylek” na twarzy (zmiany pogarszają się pod wpływem światła).
•
zespól Sjögrena – obejmuje błony śluzowe, powstaje tzw. „zespół suchy”: suchość błon śluzowych,
oczu, jamy ustnej. Mogą do tej choroby dochodzić objawy RZS => wtórny zespół.
•
sklerodermia (twardzina układowa) – w wyniku zapalenia mięsni następuje utwardzenie mięśni,
skóry, prowadzi do usztywnienia, zmniejszenia możliwości poruszania, nieleczona prowadzi do
unieruchomienia.
f)
Zapalenie naczyń:
•
Tętnic małych, średnich
•
Zapalenie tętnicy skroniowej
g)
Inne infekcyjne zapalenia stawów
•
najczęściej w wyniku zakażenia bakteryjnego.
2.
Zwyrodnieniowe:
•
Są wynikiem zużycia chrząstki stawowej.
•
Mogą występować ubytki chrząstki lub jej zmiany zwyrodnieniowe (przerost).
•
Sprzyja nadmierne zużywanie, obciążenie stawów, nadwaga, procesy zapalne stawów, choroby
przemiany materii.
•
Najczęściej dotyczą osób starszych lub młodych uprawiających sport.
•
Proces chorobowy najczęściej ulega zahamowaniu ale pozostają silne bóle.
a)
Choroba zwyrodnieniowa stawów
b)
Zmiany degeneracyjne kręgosłupa
c)
Zapalenie chrząstek stawowych
3.
Pozastawowe:
a)
Reumatyczne zapalenie mięśni
b)
Zapalenie kaletki maziowej
c)
Zapalenie ścięgna i pochewki ścięgna
d)
Zapalenie podskórne i tkanki tłuszczowej
RZS – LECZENIE
o
choroba, która skraca życie
o
leczy się ją zaraz po stwierdzeniu
o
większość chorób reumatycznych leczy się podobnie
Leczenie ma kilka celów:
1.
Zniesienie bólu
2.
Zmniejszenie/zahamowanie odczynu zapalnego
3.
Opóźnienie/zahamowanie uszkodzenia stawów
4.
Poprawa samopoczucia chorego
5.
Przywrócenie zdolności ruchu
Leczenie – 2 koncepcje:
1.
Koncepcja – europejska koncepcja leczeniu RZS:
•
NLPZ (głównie ibuprofen, jest bezpieczny, może być stosowany przewlekle)
•
Leki modyfikujące przebieg choroby (podstawowe)
•
Glikokortykosteroidy (do opanowania stanu zapalnego)
•
Leki doświadczalne (w przypadkach nieskuteczności powyższych): antagoniści cytokin, nowe leki
immunosupresyjne, środki biologicznie czynne
2.
Koncepcja:
•
Glikokortykosteroidy (jak najszybsze opanowanie stanu zaplanego, aby nie doprowadzić do deformacji
stawów) + NLPZ + leki modyfikujące przebieg choroby
Leki:
1.
NLPZ:
→
Nie leczą choroby reumatycznej, ale zmniejszają objawy
→
Biologiczny efekt końcowy zależy od ich kinetyki w płynie stawowym
→
Działają po pewnym czasie (jeśli ból rano – lek podajemy wieczorem tzw. kontrola bólu)
→
Określony NLPZ nieskuteczny – podajemy inny, ale mający mało działań niepożądanych, ponieważ nie
wszystkie NLPZ’ty są równe
2.
Leki modyfikujące:
→
Zapobiegają/opóźniają zmiany degeneracyjne i destrukcyjne w stawach
→
Nie działają p-bólowo (dlatego kojarzone z NPLZ)
→
Występuje okres utajenia (od rozpoczęcia terapii do wystąpienia efektu – od tygodni do ok 3 miesięcy)
→
Obarczone wieloma działaniami niepożądanymi
Pierwsza grupa – leki immunosupresyjne, immunomodulujące i immunobiologiczne.
METOTREKSAT – złoty standard w RZS, zyskał bardzo duże znaczenie w ostatnich latach
•
Działanie immunosupresyjne – obniża odporność
•
Lek pierwszego wyboru w leczeniu chorób reumatycznych
•
Mechanizm działania: antagonista kwasu foliowego -> zapobiega powstawaniu nukleotydów
purynowych i tymidynowych niezbędnych do syntezy i naprawy DNA
•
Hamuje występującą w RZS reakcję nadwrażliwości typu III (która polega na tworzeniu się kompleksów
immunologicznych odpowiedzialnych za wystąpienie stanu zapalnego)
•
Szybki początek działania (po 1-2 miesiącach efekt leczniczy)
•
Podawany doustnie lub domięśniowo w dawce 7,5 – 25 mg tygodniowo (7,5 mg – standardowo, 25mg
– długotrwałe stosowanie)
•
Stosowany też jako lek przeciwnowotworowy (w dużych dawkach)
•
Działanie niepożądane (nawet u 60% leczonych):
- często: nudności
wymioty
zapalenie skóry, wypryski
zapalenie błon śluzowych jamy ustnej
podwyższenie poziomu aminotransferaz
wyłysienie
zmiany w obrazie krwi:
−
leukocytopenie
−
trombocytopenie
przebieg łagodny, ale u 20% leczonych konieczne odstawienie leku
- rzadko: zapalenie naczyń
zapalenie płuc
zapalenie oportunistyczne
ciężkie uszkodzenie nerek, szpiku, wątroby
LEFLUNOMID – lek immunosupresyjny, immunomodelujący, immunobiologiczny
•
Jego czynny metabolit (inhibitor dehydrogenazyny dihydroorotanu) blokuje syntezę pirymidyn
•
Stosujemy, gdy nie możemy stosować metotreksatu (jest od niego droższy)
•
Nieco lepiej tolerowany niż metotreksat
•
Przeciwwskazany w:
→
ciąży (działanie teratogenne w badaniach na zwierzętach, kategoria X) – należy przerwać
terapię co najmniej na 2 m-ce przed planowaną ciążą; a w razie nieplanowanej – szybko
odstawić i podać cholestyraminę (wiąże czynny metabolit)
→
uszkodzeniach wątroby
•
działania niepożądane: takie jak przy stosowaniu metotreksatu ale występują rzadziej, dodatkowo
możliwe zwiększone ciśnienie krwi
ETANERCEPT – lek immunobiologiczny
•
rozpuszczalny receptor dla TNFα (czynnik martwicy nowotworu) – wiąże wybiórczo TNFα i zapobiega
wiązaniu tej cytokiny z jej receptorami na powierzchni komórek.
•
naturalne rozpuszczalne receptory wychwytują nadmiar TNFα, przy RZS ten układ może być
zaburzony i TNFα będzie za dużo (stwierdzono zdecydowany wzrost poziomu TNFα w RZS’ie)
•
TNFα przyczynia się do zapalenia błony maziowej, reguluje wydzielanie i syntezę cytokin zapalnych
m.in. IL-1 i IL-6
•
wykazuje synergizm działania z metotreksatem przy braku nasilenia toksyczności
•
lek ostateczności, gdy nie można zastosować innych leków z tej grupy (może spowodować zmiany
układu limfatycznego, zmiany autoimmunologiczne)
•
długi okres półtrwania (100-150h) – wystarczy podawać 2 razy w tyg.
•
działania niepożądane:
o
spadek odporności (nie wpływa na wzrost częstości zakażeń dróg oddechowych)
o
inne typowe – jak po metotreksacie
o
uczulenia
o
po wstrzyknięciu podskórnym -> ból, obrzęk, świąd
LENERCEPT
•
nowsza wersja etanerceptu, nie ma jeszcze na rynku
Działania niepożądane leków o
działaniu na układ
immunologiczny
INFLIKSIMAB
•
Rekombinowane przeciwciało monoklonalne chimeryczne (część od myszy, część od człowieka)
skierowane przeciwko TNFα
•
Hamuje aktywność biologiczną TNFα, łączy się zarówno z wolnymi jak i ze związanym z błoną TNFα
•
Przy dłuższym stosowaniu organizm może indukować powstanie przeciwciał skierowanych przeciwko
temu lekowi
•
Działania niepożądane jak w przypadku metotreksatu + możliwy wzrost p krwi
•
Leczenie w skojarzeniu z metotreksatem, druga dawka po 2 tyg., trzecia po 6 tyg., kolejne dawki co 8
tyg.
ANAKINRA
•
Rekombinowany analog ludzkiej IL-1
•
Blokuje receptory dla IL-1.
•
Jako lek pomocniczy w RZS, w skojarzeniu metotreksatem
•
działania niepożądane typowe
Starsze leki modyfikujące stosowane w chorobach reumatycznych:
AURANOFINA - doustnie
AUROTIOJABŁCZAN SODOWY - parenteralnie
•
W Polsce nie są zarejestrowane
•
Mechanizm działania: spadek wytwarzania IL-1
•
Jednowartościowy Ag wykazuje duże powinowactwo do grup tiolowych w resztach cysteinowych
•
Działanie rozpoczyna się po 3-4 m-cach, po ustąpieniu objawów podawanie powinno być
kontynuowane przez 0,5 -1 rok
•
Dawkowanie: stopniowe zwiększanie dawki
•
Po uzyskaniu poprawy stosuje się dawkę podtrzymującą raz miesiącu
•
Działanie toksyczne (u 30% leczonych):
- uszkodzenie szpiku (anemia aplastyczna)
- zmiany skórne (zapalenie, owrzodzenie)
- zmiany błon śluzowych (zapalenie błon śluzowych jamy ustnej i dziąseł)
- uszkodzenia nerek, wątroby (martwica)
•
Przeciwwskazany w ciąży
•
Bardzo skuteczny w RZS
CHLOROCHINA/HYDROKSYCHLOROCHINA
•
Hamuje aktywność enzymów lizosomalnych i zmniejsza uwalnianie IL-1
•
Działanie niepożądane:
- uszkodzenia wzroku (zwyrodnienia siatkówki)
- uszkodzenia słuchu
- podciśnienie
- zaburzenia pracy mięśnia sercowego
-zmiany skórne
- uszkodzenia szpiku, nerek, wątroby
•
Podaje się do 2,5mg na dobę (w ciągu 3lat nie może przekroczyć 100g substancji)
•
Okres utajenia około 3-6 m-cy
•
Słabsza niż metotreksat
•
Stosowana w leczeniu skojarzonym
Związki złota
D – PENICYLAMINA
•
Związek chelatujący, kiedyś w zatruciu miedzią i innymi metalami ciężkimi (w chorobie Willsona –
odkładanie miedzi w OUN)
•
Mechanizm działania: hamuje czynność limfocytów T
•
Stosujemy gdy nie możemy podać soli złota
•
Działania niepożądane:
- uszkodzenia szpiku, mięśni, wątroby, nerek
- zapalenie skóry
- miastenie
- nudności, wymioty, brak łaknienia
-uszkodzenia układu krwiotwórczego
•
Przeciwwskania: uszkodzenia układu krwiotwórczego, choroby nerek, wątroby, uczulenie na
penicyliny, odczyny autoimmunologiczne powoduje miastenię
SULFASALAZYNA (SALAZOSULFAPIRYDYNA)
•
Sulfonamid, słabo wchłania się z p.pokarmowego
•
Stosowana często, w leczeniu wrzodziejącego jelita grubego i w chorobie Crohna
•
Stanowi kowalencyjne połączenie sulfapirydyny z kwasem 5-aminosalicylowym (połączenie to źle się
wchłania)
•
Rozpada się pod wpływem flory bakteryjnej w jelicie na powyższe składniki, które są lepiej
wchłanialne
•
Mechanizm działania:
- hamuje migrację leukocytów obojętnochłonnych,
- modyfikuje aktywność NK, komórek tucznych
- hamuje aktywność indukowanej formy syntazy NO
•
Dawkuje się w sposób wzrastający (do uzyskania dawki optymalnej 2g/dobę)
•
Średnio skuteczna, słabsza od metotreksatu
•
Działania niepożądane:
- zaburzenia czynności p. pokarmowego
- wysypka skórna
- uszkodzenia szpiku
- nudności, wymioty
- bóle głowy, zawroty
3.
Gikokotykosteroidy:
→
Hormony wytwarzane przez korę nadnerczy (kortyzol)
→
Mechanizm działania p-zapalnego:
a.
Hamują fosfolipazę A2 – unieczynniają oba szlaki przemian aa: COX i LOX
b.
Zaburzają syntezę IL-1 w makrofagach i IL-2 w limfocytach T
c.
Hamują chemotaksję leukocytów obojętnochłonnych
d.
Hamują aktywację i uwalnianie enzymów proteolitycznych z leukocytów obojętnochłonnych
→
Działanie immunosupresyjne:
a.
Zmniejszają liczbę i hamują czynność limfocytów T (wykorzystywane w leczeniu białaczek i
innych nowotworów)
→
Wskazania:
a.
Choroby nowotworowe
b.
W dużych dawkach w ostrych rzutach zapalnych chorób reumatycznych oraz w przypadkach ich
złośliwego przebiegu (stosowanie dużych dawek powinno być w miarę możliwości ograniczone w
czasie, a dawki powinny być możliwie najszybciej obniżone poniżej tzw. progu Cushinga tj. dawki
niepowodującej upośledzenia czynności osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej.
efekt działania: upośledzenie czynności kory nadnerczy (zahamowanie czynności bo sztucznie
uzupełniamy)
c.
W RZS równocześnie z lekami modyfikującymi przebieg choroby w celu zahamowania procesu
zapalnego. Stosuje się je także w terapii pomostowej przy zmianie leku modyfikującego, zanim
nowo podany lek rozwinie działanie.
d.
w pulsach dożylnych w przypadku ciężkiego przebiegu choroby
→
Leki bardzo niebezpieczne !!
→
Działania niepożądane
•
KORTYZOL - hormon stresu, wydzielany przez korę nadnerczy, wydzielany w czasie reakcji stresowej,
w czasie „walki” , powoduje wzrost ciśnienia krwi, przyspiesza czynność serca, podwyższa poziom
cukru; największy rzut kortyzolu występuje rano – dlatego GKS powinniśmy podawać rano aby jak
najmniej ingerować w ten cykl; Kortyzol ma przygotować do pracy w ciągu dni, wykazuje działanie
p/zapalne i p/bólowe
•
SYNTETYCZNE GKS – naśladują działanie kortyzolu, pozytywne działanie kortyzolu w przypadku
syntetycznych pochodnych jest niekorzystnym wpływem na organizm
•
Działania niepożądane:
o
występują szybko już po przeciętnych dawkach:
- retencja wody (obrzęki, podwyższone ciśnienie)
- zaburzenia widzenia
- zmiany nastroju (działanie euforyzujące)
- zaburzenia snu (przy podawaniu np. 2x na dobę)
- wzrost masy ciała (centralne odkładanie się tkani tłuszczowej, na tułowiu, głównie na
brzuchu) – charakterystyczne (gruby brzuszek, biodra, kark – chude kończyny)
- upośledzenie odporności !! (często rozwijają się grzybice, infekcje, np. u chorych na astmę)
- objawy dyspeptyczne
o
działania rozwijające się stopniowo przy dłuższym stosowaniu:
- hiperglikemia -> cukrzyca
- wzrost p. tętn. krwi
- osteoporoza (ingerują w metabolizm kości!!)
- zmiany zanikowe skóry (ścieńczenie), trądzik, sinica
- osłabienie siły mięśniowej (miopatie)
- zaburzenia wydzielania osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej -> zanik kory
nadnerczy-> konieczność przyjmowania do końca życia glikokortykosteroidów
- wygląd „cushingoidalny” (tkanka tłuszczowa na brzuchu, plecach, barkach)
- hiperglicerydemie (zaburzenia lipidowe, rozwój miażdżycy)
o
działania nie mające związku z dawką i czasem leczenia:
- zaćma
- psychozy
UKŁAD NERWOWY
ośrodkowy obwodowy
Autonomiczny układ nerwowy odpowiada za homeostazę organizmu, kontroluje:
•
układ krążenia
•
trawienie
•
temperaturę ciała
•
metabolizm
•
wydzielanie gruczołów
Autonomiczny układ nerwowy
współczulny
(sympatyczny)
ERGOTOROWY = związany z wysiłkiem fizycznym
przywspółczulny
(parasympatyczny)
TROFOTROPOWY = wiązany z odżywianiem
Większość narządów unerwiona jest podwójnie nerwami układów współczulnego i przywspółczulnego.
Hamowanie jednego = pobudzenie drugiego
Korzyści wynikające z podwójnej kontroli:
→
zwiększone możliwości regulacyjne organizmu
→
lepsze przystosowanie organizmu do zmian środowiska
→
utrzymanie homeostazy
UKŁAD WSPÓŁCZULNY
•
Wzmożona aktywność występuje w sytuacjach alarmowych, w stanach zagrożenia, podczas stresu, wysiłku
fizycznego, w przebiegu tzw. reakcji emocjonalno – obronnej. Np. produkcja potu przed egzaminem ☺, duży
wyrzut kortyzolu
•
W tych stanach dominują procesy wydatkowania energii i katabolizmu
Obwodowy układ nerwowy
AUTONOMICZNY
SOMATYCZNY
Kontroluje środowisko wewnętrzne ustroju
Reaguje na bodźce z otoczenia
Podwójne unerwienie narządów
Pojedyncze unerwienie narządów
zwoje poza OUN
(poza mózgiem, rdzeniem kręgowym)
brak zwojów poza OUN
Unerwienie:
•
mięśnie gładkie
•
mięsień sercowy
•
gruczoły
Unerwienie:
•
mięśnie szkieletowe
•
czucie powierzchniowe
•
narządy zmysłów
Nie podlega kontroli woli
Wiele czynności przebiega świadomie i pod kontrolą woli
•
Układ współczulny wzmaga dopływ krwi z tlenem i substancji odżywczych (glukoza) do tkanek pracujących
dzięki:
→
Przyspieszenie rytmu serca
→
Zwiększenie kurczliwości mięśnia sercowego
→
Wzrost pojemności minutowej serca
•
Mobilizuje zapasy energetyczne organizmu – podnosi stężenie glukozy i wolnych kwasów tłuszczowych we
krwi
•
Fizjologiczne pobudzenie układu współczulnego wiąże się z działaniem biogennych amin katecholowych
→
Adrenalina (hormon rdzenia nadnerczy)
→
Noradrenalina (przekaźnik w pozazwojowych synapsach współczulnych)
→
Dopamina (prekursor obu)
TYROZYNA
↓
monooksygenaza tyrozynowa
DOPA
↓
dekarboksylaza DOPA
DOPAMINA
↓
monooksygenaza dopaminowa
NORADRENALINA
(wytwarzana w rdzeniu nadnerczy, ….. 80& adrenaliny, 20% noradrenaliny)
↓
N-metylotransferaza noradrenaliny
ADRENALINA
Adrenalina produkowana jest w komórkach rdzenia nadnerczy – komórki chromochłonne -80% adrenalina, 20%NorA
Biologiczna degradacja amin katecholowych odbywa się przy udziale dwóch enzymów:
•
COMT (katecholo-O-metylotransferazy) – rozkłada katecholaminy uwolnione do szczeliny synaptycznej
•
MAO (monoaminooksydazy) – rozkłada monoaminy wewnątrz neuronów poza pęcherzyk
Enzymy te występują w większości narządów, ale najwięcej jest ich w wątrobie i nerkach.
Za działanie układu współczulnego odpowiadają 2 grupy receptorów: α i β.
Receptory adrenergiczne należą do grupy rec. metabotropowych (związanych z białkiem G).
α
1
β
1
α
β
β
2
α
2
β
3
Receptory α:
•
α1 :
są to rec. postsynaptycznie umieszczone w:
→
mięśniach gładkich naczyń krwionośnych
→
mięśniach gładkich oskrzeli
→
mięśniach gładkich jelit
→
zwieraczach układu moczowego i pokarmowego
→
rozwieraczu macicy
→
rozwieraczu źrenicy
→
gruczołach (np. ślinowych)
pobudzenie tych receptorów wywołuje:
→
skurcz naczyń krwionośnych, oskrzeli, jelit, zwieraczy
→
nasilenie skurczu macicy u ciężarnej
→
rozszerzenie źrenicy
→
zwiększone wydzielanie śliny
•
α2:
są to rec. presynaptyczne, umieszczone w tych samych miejscach, co receptory α1
pobudzenie tych receptorów powoduje
→
hamowanie uwalniania noradrenaliny w pozazwojowych zakończeniach współczulnych na zasadzie
sprzężenia zwrotnego
→
hamowanie wydzielania insuliny
→
efekt hipotensyjny i sedatywny
Receptory β:
•
β1: występuja głównie w mięśniu sercowym.
Pobudzenie ich wywołuje:
→
wzrost częstości i siły skurczu serca
→
wzrost pobudliwości serca
→
rozkurcz mięśni gładkich naczyń krwionośnych i jelit
→
nasilenie wydzielania reniny i wazopresyny
→
aktywację lipazy proteinowej
→
uwalnianie wolnych kwasów tłuszczowych (aktywuje lipazę proteinową)
•
β2: występują głównie w mięśniach gładkich
pobudzenie ich wywołuje:
→
rozkurcz mięsni gładkich oskrzeli, naczyń krwionośnych, jelit, układu moczowego i macicy
→
nasilenie glikogenolizy (przez aktywację fosforylazy glikogenu) a co za tym idzie wzrost stężenia glukozy
we krwi i w następstwie wzrost wydzielania insuliny, nasilenie lipolizy
•
β3: występują głównie w tkance tłuszczowej (w adipocytach)
pobudzenie ich wywołuje:
→
nasilenie lipolizy
→
zwiększenie stężenia WKT we krwi
tu mniejsze znaczenie w:
→
gruczoł krokowy
→
pęcherzyk żółciowy
→
jelita
LEKI DZIAŁAJĄCE NA UKŁAD WSPÓŁCZULNY (2 grupy):
1.
adrenomimetyki (pobudzają układ współczulny)
2.
adrenolityki (blokują układ współczulny)
Ad.1 .
Adrenomimetyki
= sympatykomimetyki = agoniści receptorów adrenergicznych
Mogą działać selektywnie wobec receptorów α albo β lub działać nieselektywnie i pobudzać receptory α i β
a)
agoniści receptorów α i β
EPINEFRYNA = ADRENALINA
•
stosuje się chlorowodorek epinefryny
•
zarówno na α i β
•
w małych dawkach pobudza głównie rec.β2 i powoduje skurcz mięśni gładkich naczyń krwionośnych skóry a
rozszerzenie tętniczek w mięśniach szkieletowych, w wątrobie i innych narządach miąższowych [wzrost
ciśnienia skurczowego i delikatne obniżenie ciśnienia rozkurczowego]
•
w dużych dawkach powoduje uogólniony skurcz wszystkich naczyń krwionośnych [wzrost ciśnienia
skurczowego i rozkurczowego]
•
wzmaga siłę skurczu mięśnia sercowego (działanie inotropowe dodatnie) i zwiększa częstość skurczów
(chronotropowo dodatnie) – związane z pobudzeniem rec. β1
•
powoduje duży wzrost zużycia tlenu przez serce
•
rozkurcza mięśnie gładkie np. przewodu pokarmowego z wyjątkiem zwieraczy – pobudzenie rec. β2
•
zmniejsza skurcze macicy podczas ciąży i w porodzie – pobudzenie rec. β2
•
rozszerzenie oskrzeli
•
nasilenie glikogenolizy i lipolizy (wzrost poziomu glukozy i WKT we krwi)
•
zastosowanie:
o
w nagłych zagrożeniach życia, np. w nagłym zatrzymaniu serca – podaje się do lewej komory,
o
we wstrząsie anafilaktycznym – podanie podskórne (podana doustnie szybko ulega rozkładowi w
przewodzie pokarmowym)
o
w kroplach do oczu i nosa (czasem)
o
jako dodatek do środków znieczulających (kurczy naczynia i tym samym przedłuża działanie środka
znieczulającego w danym miejscu)
•
działania niepożądane: zaburzenia rytmu komorowego, nadmierny wzrost p tętniczego (powikłany nawet
wylewem śródczaszkowym), zaburzenia oddychania, bóle głowy, drżenia mięśniowe. U osób otrzymujących
leki β adrenolityczne może wywołać nadmierne działanie hypertensyjne, ponieważ jej działanie będzie
nakierowane niemal wyłącznie na niezablokowany receptor adrenergiczny α1.
NOREPINEFRYNA (NORADRENALINA)
•
silny agonista rec. α, słaby agonista rec. β
•
prawie nie przenika do OUN
•
powoduje skurcz naczyń krwionośnych (zwłaszcza skóry, nerek, mięśni szkieletowych i wątroby)
•
wywołuje silny wzrost ciśnienia tętniczego skurczowego i rozkurczowego w wyniku wzrost oporu
obwodowego
•
działa na tętnice, żyły, naczynia wieńcowe
•
pomimo stymulacji rec. β adrenergicznych rytm serca ulega zwolnieniu wskutek pobudzenia nerwu
błędnego. Przepływ przez naczynia wieńcowe na ogół się zwiększa jednak w niektórych sytuacjach (np.
angina naczynioskurczowa Prinzmetala) może maleć, co jest związane zwiększoną wrażliwością rec.α (tak jest
napisane w Kostowskim)
•
kurcząco na mięśnie gładkie macicy u kobiet ciężarnych
•
jednocześnie zwiotczenie mięśni gładkich oskrzeli i jelit
•
podanie: we wlewach kroplowych (zachować ostrożność ponieważ podanie poza żyłę wywołuje martwicę
tkanki)
•
zastosowanie: zapaść naczyniowa, sporadycznie do leków miejscowo znieczulających w celu przedłużenia ich
działania
EFEDRYNA:
•
związek alkaloidowy
•
silnie zwęża naczynia krwionośne obwodowe - podnosi ciśnienie tętnicze krwi (rozwija się tolerancja na to
działanie czyli przy podawaniu zmniejsza się działanie o wzrasta ciśnienie krwi)
•
pośrednio zwiększa uwalnianie noradrenaliny w zakończeniach nerwów współczulnych
•
rozszerza oskrzela
•
przyspiesza akcję serca
•
rozszerza źrenice
•
hamuje skurcze macicy i ruchy jelit
•
głównie w syropach, tabletkach przeciwkaszlowych oraz w preparatach rozszerzających źrenicę
PSEUDOEFEDRYNA:
•
w środkach przeciwkatarowych np. Ibuprom zatoki – hamuje katar
•
podnosi ciśnienie krwi p/wskazanie dla osób z nadciśnieniem
•
poprawia nastrój (związane z tym działaniem nadużycia) „całe opakowanie sudafedu na raz”
DOPAMINA
•
prekursor adrenaliny i noradrenaliny
•
działanie specyficzne:
o
w małych dawkach pobudza receptory dopaminergiczne D1 i powoduje rozszerzenie naczyń
nerkowych i wieńcowych
o
w większych dawkach pobudza rec. β1 i działa stymulująco na czynność serca
o
dawki największe wpływają pobudzająco na rec. α1 i prowadzą do skurczu naczyń krwionośnych i
zwiększenia oporu obwodowego
•
wskazania: zaburzenia koordynacyjne występujące we wstrząsie kardiologicznym, pourazowym, septycznym,
po operacjach kardiochirurgicznych, w dekompensacji przewlekłej zastoinowej niewydolności serca oraz we
wstrząsie prowadzącym do niewydolności nerek
•
działania niepożądane: nudności, wymioty, przyspieszenie akcji serca, zaburzenia rytmu serca
•
wpływ na wyniki badań:
o
poszerzenie zespołu QRS w obrazie EKG
o
azotemia (wzrost stężenia azotowych substancji niebiałkowych, takich jak mocznik, kreatynina w
osoczu krwi)
b)
Agoniści rec. α:
Nieselektywni: (działają na α1 i α2)
OKSYMETAZOLINA
NAFAZOLINA
•
Stosowane miejscowo jako krople do nosa, obkurczają naczynia krwionośne wzrost ciśnienia tętniczego
krwi
Selektywni:
-agoniści rec. α1 (brak składowej mieszanej przez co silniejsze działanie)
FENYLEFRYNA
METOKSAMINA
MEFENTERAMINA
•
Zwężają naczynia krwionośne
•
Są stosowane miejscowo jako krople do oczu lub nosa w celu zmniejszenia przekrwienia i obrzęku spojówek
oraz błony śluzowej nosa
•
Mogą być stosowane jako dodatek do środków miejscowo znieczulających aby przedłużyć działanie w czasie
zabiegów chirurgicznych (zmniejszenie krawienia w trakcie zabiegów)
•
Stosowane z połączeniu z Ibuprofenem : Coldrex, Fervex
- agoniści rec. α2 (presynaptyczne)
KLONIDYNA
•
Agnonista obwodowy i ośrodkowy
•
Działanie hipotensyjne (czyli działanie odwrotne – receptor presynaptyczny) przy lekach na nadciśnienie
c)
Agoniści rec.β
Nie ma agonistów/ antagonistów β w 100% działających selektywnie
Leki β – adrenomimetyczne – zastosowanie:
→
Zaburzenia przewodnictwa przedsionkowo-komorowego
→
Zatrzymanie akcji serca, zabiegi reanimacyjne
→
Astma oskrzelowa , stany skurczowe oskrzeli
→
Rozedma płuc
→
Stany skurczowe obwodowych naczyń krwionośnych
→
Choroba Bϋrgera i choroba Reynaulda czyli choroby naczyń krwionośnych
→
U kobiet w ciąży przy zagrożenia przedwczesnym porodem, żeby zahamować skurcze macicy
Nieselektywni agoniści β1 i β2:
IZOPRENALINA
•
Modelowy lek
•
Zwiększa kurczliwość serca, przyspiesza jego czynność
•
Zwiększa ciśnienie krwi
•
Rozszerza oskrzela
•
Zastosowanie: do przerwania ataku astmy oskrzelowej, w bloku przedsionkowo-komorowym, w
rzadkoskurczu aby przyspieszyć akcję serca
ORCYPRENALINA
•
Podobne działanie do izoprenaliny, rzadko stosowana
Przez to, że są to leki nieselektywne są rzadko stosowane
Selektywni agoniści β1:
DOBUTAMINA
•
Zwiększa kurczliwość mięśnia sercowego i pojemności minutowej
•
Nie wpływa na ciśnienie krwi !!!!! , mimo, że zwiększa kurczliwość serca!!!
•
Zastosowanie: wstrząs kardiogenny i septyczny , zapaść, niewydolność serca, zawał, po operacjach
kardiologicznych
•
Wpływ na wyniki badań – hipokaliemia
•
Podawanie: wlew dożylny kroplowy
PRENALTELOL
KSAMOTELOL
Selektywni agoniści rec. β2:
SALBUTAMOL
FENOTEROL
TERBUTAMINA
SALMETEROL
FORMETEROL
•
Zastosowanie: wziewnie w astmie, przy zagrożeniu przedwczesnym porodem, bo obniżają siłę skurczu
macicy!!! (fenoterol – lek z wyboru), zapobiegawczo przed zabiegami chirurgicznymi na macicy kobiety
ciężarnej, np. przed cesarskim cięciem – stosuje się we wlewie kroplowym
•
Wpływ na wyniki badań – hipokaliemia, w cukrzycy mogą nasilać hiperglikemię i kwasicę ketonową
Krótkie działanie
Krótko działające
Długo działające
Ad.2.
Adrenolityki
= symaptykolityki
Są to antagoniści receptora postsynaptycznego α1 i β
a)
α – adrenolityki
→
leki nieselektywnie blokujące rec. α postsynaptyczne
FENTOLAMINA
•
słabsze działanie uboczne sympatykomimetyczne na mięsień sercowy, ale mocniejsze adrenolityczne
•
stosowana w diagnostyce oraz przy zabiegach i operacjach (nowotworów nadnerczy – guz chromochłonny
nadnerczy powoduje zwiększone wydzielanie noradrenaliny; fentolamina działa przeciwstawnie do NA)
TOLAZOLINA
•
znaczny spadek oporu naczyniowego (obwodowego) i wypełnienia mięśnia sercowego (serca) krwią
•
działanie histamino podobne, w wyniku którego wzrasta pojemność minutowa serca
•
nasila przepływ krwi przez serce
•
podwyższa ciśnienie tętnicze krwi
•
Zastosowanie: zaburzenia ukrwienia kończyn w chorobie Bϋrgera, odmrożeniach, owrzodzeniach podudzi,
działania poprawiające ukrwienie poprzez wzrost ciśnienia krwi; ogólnie działanie poprawiające ukrwienie
•
Przeciwwskazania: choroba wrzodowa żołądka ponieważ wzrost wydzielania soku żołądkowego, astma
•
Działania niepożądane: bóle głowy, zaburzenia rytmu serca
Fentolamina i tolazolina to pochodne imidazoliny. Wywołują działanie uboczne typu sympatykomimetycznego na
mięsień sercowy ponieważ blokują rec. α1, ale również α2 przez co w jakimś stopniu pobudzają układ
sympatykomimetyczny, zwiększają wydzielania soków żołądkowych (przeciwwskazane w chorobie wrzodowej)
FENOKSYBENZAMINA
•
Działa silnie na rec. α1 (silniej na α1 niż na α2)
•
W nadciśnieniu średnim i ciężkim
•
W niewydolności mięśnia sercowego
•
Typowo obniża ciśnienie tętnicze krwi
•
Działania niepożądane: wzrost ciśnienia ortostatycznego, wzrost czynności serca, przekrwienie i obrzęk błony
śluzowej
→
Selektywni agoniści rec. α1 postsynaptycznego
starsi panowie ☺ po 40-50 roku życia
PRAZOSYNA
TRINAZOSYNA
DOKSAZOSYNA
TERAZOSYNA
•
Wszystkie mają prawie takie samo działanie α1 adrenolityczne
•
Zwiotczają mięśnie gładkie naczyń krwionośnych
•
Obniżają ciśnienie tętnicze krwi ( zarówno skurczowe i rozkurczowe)
•
Stosowane w nadciśnieniu
•
Zmniejszają zastoje w krążeniu krwi
•
Powodują spadek ciśnienia podczas napełniania lewej komory serca (mogą być stosowane w niewydolności
mięśnia sercowego)
•
Poprawiają gospodarkę lipidową (podwyższają frakcję HDL, obniżają poziom LDL oraz cholesterolu)
•
Zastosowanie: w nadciśnieniu, w niewydolności mięśnia sercowego, w przeroście gruczołu krokowego
(ułatwiają oddawanie moczu)
Krótki czas działania
Długi czas działania (podawane 1 na dobę)
•
Działanie niepożądane: efekt 1 dawki (mogą bardzo silnie obniżyć ciśnienie krwi, możliwe omdlenia – dlatego
podawane na noc albo leżeć do 1 godziny po przyjęciu leku)
•
Doksazosyna – najbardziej popularna, zwiększa aktywność wątroby, działania uboczne to m.in.
niedokrwistość, hipoglikemia, skaza moczanowa
→
Selektywni antagoniści rec. α2
Należą do nich alkaloidy sporyszu (dihydroergotamina, dihydroerg toksyna) i johimbina. Działają tak samo jak
agoniści rec. α1. Stosowane do podwyższenia ciśnienia krwi.
b)
β – adrenolityki
blok rec. β1, β2 i β3
Bardzo często stosowane w społeczeństwie jako dobre leki ALE! Należy uważać!
Działanie:
→
stabilizują błonę komórkową – umiarowienie czynności serca, np. propranolol (zastosowanie w arytmiach)
→
hamują przewodnicto przedsionkowo-komorowe
→
obniżają ciśnienie tętnicze krwi (zastosowanie w nadciśnieniu)
→
zmniejszają kurczliwość serca
→
zmniejszają pojemność wyrzutową serca
→
zmniejszają zużycie tlenu przez serce (zastosowanie w chorobie niedokrwiennej serca)
→
hamują uwalnianie reniny
→
zmniejszają uwalnianie insuliny
Zastosowanie:
→
blokowanie układu współczulnego przez blok rec. β
→
arytmia
→
nadciśnienie tętnicze krwi
→
choroba niedokrwienna serca bo zmniejszają zapotrzebowanie na tlen
→
nadczynność tarczycy (Propranolol) – jako leki pomocnicze
→
jaskra (obniżają ciśnienie sródgałkowe)
→
migreny
→
abstynencje alkoholowe (do zniesienia stanu pobudzenia układu współczulnego np. zmniejszenie pocenia się
jednocześnie nie ogłupiając)
→
przed występami (propranolol)
Działanie niepożądane:
→
nadmierne obniżenie ciśnienia, omdlenia ortostatyczne,
→
zaburzenia rytmu serca (np. rzadkoskurcz),
→
zaburzenia metaboliczne zmiany gospodarki lipidowej ( wzrost poziomu LDL, spadek HDL),
→
skurcz oskrzeli (nie wolno stosować w astmie oskrzelowej), duszności, uczucie zmęczenia u osób bez astmy
→
depresje!!!,
→
zaburzenia snu
→
zmęczenie
β-adrenolityków nie można odstawić nagle!! grozi to tachykardią, zaburzeniami rytmu, niepokojem, drżeniami (jak
objawy abstynencji)
I GENERACJA – nieselektywni antagoniści β1 i β2
a)
Leki nie mające aktywności wewnętrznej:
PROPRANOLOL
TYMOLOL
SOTALOL
•
lepsze w prewencji pierwotnej i wtórnej zawału, w leczeniu zawału, zapobiegają komplikacjom
pozawałowym, zapobiegają spadkowi K+ w surowicy
•
mniej bezpieczne u osób z niewydolnością mięśnia sercowego
b)
Leki z aktywnością wewnętrzną:
PINDOLOL
OKSPRENOLOL
ALPRENOLOL
•
aktywność wewnętrzna – szczątkowe działanie sympatykomimetyczne, które powoduje lekkie rozszerzenie
oskrzeli i naczyń krwionośne
•
mniej działań niepożądanych – mniej niekorzystne działanie na lipidy
•
są bezpieczniejsze i polecane osobom z chorobą niedokrwienną serca oraz niewydolnością serca
II GENERACJA – antagoniści rec. β1, kardioselektywne, β-blokery
a)
Leki bez aktywności wewnętrznej:
ATENOLOL
METOPROLOL
BISPRPOLOL
ESMOLOL
BETAKSOLOL
b)
Leki z aktywnością wewnętrzną:
ACEBUTOLOL
PROKTOLOL
CELIPROLOL (dodatkowe słabe działanie α1-adrennolityczne)
•
Nie powodują skurczu oskrzeli
•
Nie mają dużego wpływu na cholesterol
III GENERACJA – antagoniści rec. β1 z dodatkowym działaniem α1 adrenolitycznym (kardioselektywne)
najnowsza generacja
Przez działanie na α1:
•
Powodują rozkurcz naczyń krwionośnych, rozkurcz oskrzeli
•
Korzystny wpływ na lipidy krwi
•
Wykazano, stosowane przy niewydolności serca wydłużają długość życia
CELIPROLOL (czasem zaliczany do II a czasem do III generacji)
BUCINDOLOL
KARWEDILOL - coraz częściej stosowany
LABETOLOL – antagonista α1, β1, β2 – trudno go określić,
•
Zastosowanie: w nadciśnieniu tętniczym, przed operacją guza chromochłonnego nadnerczy, nadciśnieniu
tętniczym, chorobie niedokrwiennej serca, wzroście aktywności reninowej osocza. Działanie: zmniejsza opór
obwodowy, pojemność obwodową, minutową, zmniejsza wydzielanie reniny, może kurczyć oskrzela
(działanie niekorzystne)
Β – adrenolityki stosowane w leczeniu jaskry.
Podawane miejscowo do worka spojówkowego
↓ objętość cieczy wodnistej w ciele rzęskowym i tym samym
↓ ciśnienie śródgałkowe
BETAKSOLOL – w leczeniu nadciśnienia i jaskry
LEWOBUNOLOL – w leczeniu jaskry z otwartym kątem przesączania oraz w zwiększonym ciśnieniu śródgałkowym z
innych powodów
TYMOLOL – popularny, stosowany w różnych postaciach jaskry: jaskrze będącej następstwem cukrzycy, po urazach,
stosowany w połączeniu z pilokarpiną
Działania niepożądane:
•
Zmniejszają wydzielanie łez – tzw. zespół suchego oka
•
Podawane w dużych dawkach mogą dostawać się do krwioobiegu i dawać ogólne działania niepożądane:
zmęczenie, obniżenie nastroju
Przeciwwskazania:
•
astma
•
blok przedsionkowo-komorowy
•
bradykardia
c)
Inne :
Leki blokujące neurony adrenergiczne o działaniu postsynaptycznym:
GUANETYDYNA
REZERPINA
METYLDOPA
•
Stosowane w leczeniu nadciśnienia.
UKŁAD PRZYSWSPÓŁCZULNY
•
pobudza czynności trawienne, wydzielanie soków trawiennych
•
reguluje proces wchłaniania i przyswajania pokarmu
•
odpowiedzialny za wydalanie moczu i kału – zwiększa się napięcie ścian pęcherza co zwiększa wydalanie moczu
(skurcz wypieraczy, rozkurcz zwieraczy)
•
przez nerwy miednicze unerwia narządy płciowe
Pobudzenie:
↓ pojemności oddechowej
↓ czynności serca, pojemności minutowej serca
↑ czynności perystaltycznej jelit
↑ aktywności gruczołów pokarmowych (↑ wydzielania HCl, śliny)
↑ aktywności gruczołów łzowych (↑ wydzielania łez)
↑ aktywności gruczołów oskrzelowych
↑ wydzielania moczu na skutek zwiększenia napięcia ścian pęcherza
☺następuje skurcz wypieracza i rozkurcz zwieracza☺
Główny neuroprzekaźnik – acetylocholina:
•
przekaźnik również w zwojach układu nerwowego i w płytce motorycznej
•
syntezowana bezpośrednio w neuronach cholinergicznych z choliny i mitochondrialnego acetyloCoA, przez
enzym acetylotransferazę cholinową (enzym jest syntezowany w ciele neuronu, następnie transportowany
wzdłuż neuronu do zakończenia, gdzie bierze udział w syntezie Ach)
•
magazynowana w pęcherzykach ziarnistych
•
uwalniania pod wpływem potencjału do szczeliny synaptycznej, wiąże się z receptorami postsynaptycznymi
•
rozkładana przez acetylocholinoesterazę lub butynylocholinoesterazę
o
acetylocholinoesteraza – swoisty enzym obecny wszędzie tam, gdzie Ach jest neuroprzekaźnikiem
(neurony pozazwojowe, synapsy przywspółczulne, płytka motoryczna),
o
butynylocholinoesteraza – niespecyficzny enzym, znajduje się w skórze, sercu, wątrobie, mózgu oraz
surowicy krwi
•
szybkość rozkładu (hydrolizy) jest różna i na tej podstawie dzieli się synapsy na:
o
szybkie – zwoje i płytki motoryczne, występują tam receptory typu N (nikotynowe)
o
wolne – pozazwojowe synapsy przywspółczulne związane z receptorami typu M (muskarynowe)
Receptory: (2 rodzaje)
Nazwy od M – muskaryna- silny agonista
N – nikotyna – silny agonista
Muskarynowe – receptory metabotropowe, związane z białkiem G, przekaźniki II rodzaju
M1
- OUN!!! Przede wszystkim tutaj
- neurony na obwodzie
- zwoje nerwowe
- komórki okładzinowe żołądka !! (wzrost wydzielania HCl)
Odpowiada przede wszystkim za wydzielanie kwasu solnego, jego pobudzenie powoduje wzrost wydzielania
M2
- mięsień sercowy (spadek czynności serca – spadek akcji, spadek kurczliwości)
M4
- zakończenia presynaptyczne OUN i obwodowego układu nerwowego (czasem)
M3
- gruczoły wydzielnicze (łzowe, ślinowe, oskrzelowe, NIE potowe! ☺)
M5
- mięśnie gładkie naczyń krwionośnych (rozkurcz przez NO) i narządów wewnętrznych (skurcz, np. p.pok.)
Pobudzenie powoduje zwiększenie wydz. łez, śliny, śluzu oskrzelowego, rozkurcz naczyń krwionośnych,
skurcz mięśni jelit, czyli inaczej na m. jelit i inaczej na m. gładką
Pobudzenie M1, M3, M5:
•
aktywacja białka G w mięśniach gładkich – białko G aktywuje błonową fosfolipazę C, która hydrolizuje 4,5-
difosforan fosfatydyloinozytolu PIP2 do IP3 oraz DAG (diacyloglicerolu)
•
IP3 uwalnia Ca2+ z RE, otwiera kanały wapniowe, powoduje wnikanie Ca2+ do wnętrza komórki
•
wzrost stężenia Ca2+ aktywuje kinazy zależne od Ca2+ i kalmoduliny
•
następuje pobudzenie aktywności komórek i skurcz mięśni gładkich (przewodu pokarmowego) i nasilenie
gruczołów wydzielania wewnętrznego
•
w przypadku naczyń krwionośnych Ca2+ i kalmodulina aktywują syntezę NO (NOS), następuje wzrost stężenia NO
i rozkurcz naczyń krwionośnych
Pobudzenie M2, M4: (mają inny mechanizm!)
•
zahamowanie cyklazy adenylowej, spadek stężenia cAMP, otwarcie kanałów K+, zahamowanie aktywności
kanałów Ca2+ zależnych od potencjału
•
następuje spadek kurczliwości oraz aktywności mięśnia sercowego
Nikotynowe – receptory błonowe, związane z kanałami jonowymi Na+ (tworzą te kanały)
Nn – neuronalny, występuje w neuronach OUN, zwojowych, w rdzeniu nadnerczy, neuronach pozazwojowych,
presynaptycznych neuronach cholinergicznych
depolaryzacja w zwojach neuronalnych
Nm – mięśniowy, występuje w płytce motorycznej
Pobudzenie:
•
aktywacja receptorów – otwarcie kanałów Na+ (do wew.) i K+ (na zew)
•
Na+ wnikają do wnętrza komórki, K+ na zewnątrz, zgodnie z gradientem stężeń – następuje depolaryzacja i
uwalnianie katecholamin (noradrenaliny w wyniku pobudzenia Nn w rdzeniu nadnerczy, wydzielanie
noradrenaliny) lub skurcz mięśni szkieletowych (receptory Nm w płytce motorycznej)
LEKI DZIAŁAJĄCE NA UKŁAD PRZYWSPÓŁCZULNY
Leki cholinomimetyczne = cholinomimetyki = parasympatykomimetyki = parasympatykotoniki
Wpływ na układ krążenia:
•
Spadek akcji serca
•
Spadek kurczliwości serca
•
Teoretycznie rozkurcz naczyń krwionośnych -> spadek RR
•
jednak ogólnie wzrost RR ponieważ:
o
odruchowe pobudzanie układu współczulnego i wzrost RR
o
pobudzanie układu przywspółczulnego powoduje uwalnianie adrenaliny z rdzenia nadnerczy i wzrost RR
•
wzrost ciśnienia maskuje działanie obniżające RR przez leki
Działanie na układ oddechowy:
•
skurcz mięśni gładkich oskrzeli
•
wzrost wydzielania śluzu w oskrzelach – leki nie powinny być stosowane u osób z astmą
Działanie na układ pokarmowy:
•
wzrost perystaltyki
•
wzrost aktywności wydzielniczej gruczołów:
o
ślinowych, żołądkowych
o
trzustkowych, jelitowych (słabiej)
Wpływ na oko:
•
skurcz zwieraczy źrenicy (zwężenie źrenicy oka)
•
skurcz mięśnia rzęskowego umożliwia akomodację oka na widzenie z bliska
•
spadek ciśnienia śródgałkowego (zastosowanie w jaskrze)
Podział cholinomimetyków:
1.
bezpośredni agoniści
2.
cholinomimetyki działające pośrednio – inhibitory acetylocholinoesterazy
a.
odwracalne
b.
nieodwracalne
1.
Bezpośredni agoniści
Estry choliny:
METACHOLINA – receptory M, agoniści rec. muskarynowego
BETANECHOL
KARBACHOL – niespecyficzny, receptory M i N
•
estry choliny mają modyfikacje w budowie, więc są odporniejsze na działanie esterazy cholinowej
•
zwężają źrenice i obniżają ciśnienie śródgałkowe
•
pobudzają perystaltykę
•
zastosowanie:
o
atonia pooperacyjna układu pokarmowego, pęcherza moczowego, żołądka (metacholina,
betanechol)
o
w napadach jaskry, podawane do worka spojówkowego (karbachol)
•
działania niepożądane dotyczy podania ogólnego:
o
skurcz oskrzeli
o
silne pobudzenie perystaltyki – biegunki, nudności
o
rzadkoskurcz mięśnia sercowego
•
przeciwwskazania typowe:
o
astma oskrzelowa
o
choroba wrzodowa żołądka
o
nadczynność tarczycy (mogą występować przedsionkowe zaburzenia rytmu serca)
o
choroba niedokrwienna serca
PILOKARPINA
•
typowy cholinomimetyk
•
III-rzędowa amina
•
przenika barierę krew-mózg, nie nadaje się do podawania ogólnego
•
działa głównie na receptory M1, M3, M5 (czyli słabo na serce – M2, M4)
•
działa do 8 godzin
•
zastosowanie:
o
miejscowo w jaskrze – ułatwia odpływ płynu z przedniej komory przez co obniża ciśnienie
śródgałkowe
o
w stomatologii, otolaryngologii – zwiększa wydzielanie śliny lub łez
•
działania niepożądane:
o
objawy podrażnienia rogówki (przy podaniu do oka w dawce terapeutycznej)
o
skurcz oskrzeli (pobudzenie rec. M)
o
biegunki, nudności
o
rzadkoskurcz mięśnia sercowego
o
nadmierne wydzielanie śliny
•
przeciwwskazania:
o
astma oskrzelowa
o
choroba wrzodowa
MUSKARYNA
•
trucizna wyizolowana z muchomora czerwonego
•
występuje w muchomorze czerwonym i plamistym w bardzo niewielkim stężeniu (0,003%) więc po spożyciu
brak objawów zatrucia ze strony muskaryny
•
zatrucia muskaryną: inocybe (strzępiaki), clitocybe (lejkówki)
•
objawy zatrucia:
o
nadmierne wydzielanie śliny
o
łzawienie
o
kolka jelitowa
o
skurcz oskrzeli
o
zwolnienie czynności serca, spadek RR – wstrząs
•
odtrutka – atropina podana domięśniowo
2.
Cholinomimetyki działające pośrednio – inhibitory acetylocholinoesterazy = IAchE
•
pod wpływem tych leków następuje wzrost stężenia Ach w pobliżu receptora
•
najsilniejszy efekt IAchE
pobudzenie rec. M i N w m. szkieletowych (w płytce motorycznej)
•
przy zastosowaniu dużych dawek wpływają na receptory N w zwojach
•
są to fałszywe substraty dla enzymów – łączą się z AchE, deaktywując ją na bardzo długo
•
w lecznictwie stosowane są tylko odwracalne inhibitory!
•
istnieją związki, które wiążą się trwale, ich działanie jest nieodwracalne
w terapii stosujemy dawki, takie które wykazują rozkład Ach w płytce motorycznej, ale nie pobudzają zwoju ?
1.
odwracalne
•
leki pobudzające perystaltykę jelit – stosowane w atonii układu pokarmowego
•
mogą obniżać ciśnienie śródgałkowe – znalazły zastosowanie w jaskrze
•
zwiększają stężenie Ach w obrębie receptorów w płytce motorycznej – zwiększają silę skurczu mięśni, są
stosowane w diagnostyce i leczeniu nużliwości mięśni (miastenii gravis)
•
odwracają działanie środków hamujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe
Przedawkowanie:
•
ślinienie
•
biegunka
•
duszności
EDROFONIUM
•
w diagnostyce miastenii
•
działa krótko (5-15min)
FIZOSTYGMINA
•
miejscowo do worka spojówkowego w jaskrze (silnie pobudza układ przywspółczulny)
•
działa od 30min do 2 godzin
•
przechodzi barierę krew-mózg – stosowany przy zatruciach cholinolitykami, pochodnymi fenotiazyny lub
TLPD (usuwa objawy ze strony OUN)
NEOSTYGMINA
•
w atonii pooperacyjnej przewodu pokarmowego, pęcherza moczowego,
•
w jaskrze
•
w miastenii
•
w celu zniesienia wpływu związków kurarowych zwiotczających mięśnie
•
przedawkowanie i działania niepożądane – typowe (duszności, wzrost wydzielania śluzu)
PIRYDOSTYGMINA !!
•
stosowana doustnie i w iniekcjach
•
działa do 8-9 godzin
•
stosowana w atonii pooperacyjnej jelit i w miastenii
•
w czasie wojny – zabezpieczenie przed gazami bojowymi… a było to w Zatoce Perskiej ☺
DISTYGMINA
•
działa 8-9 godzin
•
w atonii pooperacyjnej jelit i pęcherza moczowego
•
w miastenii
•
w chorobie Chirsprunga (Hirschsprunga) (ściana jelita grubego pozbawiona zwojów autonomicznych – brak
zwiotczenia ściany mięśni – brak ruchów perystaltycznych)
AMBENONIUM
•
podobny do neostygminy i pirydoksyny ale działa dłużej i silniej
•
stosowany w atoniach, miastenii
Ze wszystkich wyżej wymienionych leków najczęściej w leczeniu miastenii są wykorzystywane Neostygmina i
Pirydostygmina (ze względu na najsilniejsze działanie na płytkę motoryczną), zaś w leczeniu jaskry – Fizostygmina.
Próby wykorzystania w chorobie Alzheimera (zaburzenia funkcji podkorowych neuronów cholinergicznych):
leki te mogą leczyć objawy choroby, (podawane wspomagająco):
→
TAKRYNA (silnie hepatotoksyczna)
→
METRIFONAT
→
GALANTAMINA (w chorobie Alzheimera, w atonii jelit, zniesienie działania kurarynowego, wzrost kurczliwości
mięśni)
→
DONEPEZIL
→
RIWASTYGMINA (choroba Alzheimera, Parkinsona) nowy lek
2.
nieodwracalne (rzadko stosowane)
FLUOSTYGMINA
EKOTIOPAT
•
sporadycznie stosowane
•
bardzo silnie toksyczne
•
jedyne zarejestrowane
•
zastosowanie:
o
diagnostyka i leczenie zeza zbieżnego
o
dospojówkowo w leczeniu jaskry z otwartym kątem przesączania
•
działanie do 100 godzin
•
praktycznie niewykorzystywane
*Inne takie związki (nieodwracalnie hamujące acetylocholinoesterazę)
organiczne estry kwasu fosforowego:
1.
nielotne – środki grzybo-, chwasto- i insektobójcze – bardzo łatwo wchłaniają się przez błony śluzowe, łatwo
może dojść do zatrucia
2.
lotne – gazy bojowe, np. sarin, tabun
Działanie: wzrost stężenia Ach – stałe objawy pobudzenia
•
początkowo pobudzenie receptorów M – wydzielanie śliny, łez, zwężenie źrenic, zwolnienie akcji serca, kolki
(objawy zatrucia)
•
później pobudzenie receptorów N – wzmożone napięcie mięśni, drżenia (ciężkie zatrucia)
•
objawy ze stronu OUN – niepokój, bezsenność, porażenie ośrodka oddechowego -> zapaść krążeniowa -> śmierć
*Reaktywatory AchE
pirydynowe oksymy:
OBIDOKSYM
PRALIDOKSYM
•
zastosowanie:
o
w astmie – wziewnie
o
przy zagrożeniu przedwczesnym porodem – obniżają siłę skurczu macicy (FENOTEROL)
o
zapobiegawczo przez zabiegami chirurgicznymi na ciężarnej macicy, np. przed cesarskim cięciem
(stosowane we wlewie kroplowym)
•
działania niepożądane:
o
obniżenie poziomu K
+
we krwi
o
nasilenie hiperglikemii w cukrzycy
Leki cholinolityczne = cholinolityki = parasympatykolityki
Mechanizm działania:
•
blokują receptory M (antagoniści receptorów) , zmniejszają lub blokują efekt pobudzenia tego układu
•
receptory te są również obecne w zwojach mózgu, dlatego działanie leków jest niespecyficzne i mają one dużo
działań niepożądanych
czasem też we zwojach współczulnych
pocenie się
leczeniebotuliną
Działanie cholinolityków na:
1.
serce:
- w małych dawkach: niewielkie zwolnienie akcji serca (paradoksalnie, ale w większych przyspieszenie), brak
wpływu na ciśnienie tętnicze i objętość wyrzutową serca (blok M1 w pozazwojowych neuronach współczulnych)
- w dużych dawkach: przyspieszenie akcji serca (blok receptorów M2 w węźle zatokowo-przedsionkowym[nerw
błędny])
- zwiększenie szybkości przewodzenia między przedsionkami i komorami mięśnia sercowego
2.
krążenie:
- 4-rzędowe pochodne (np. butyloskopolamina) w dużych dawkach mogą obniżać ciśnienie tętnicze (blokują
przewodnictwo zwojowe)
- atropina nie wpływa znacząco na ciśnienie krwi
3.
gruczoły:
- zmniejszenie wydzielania śliny, potu, śluzu w drzewie oskrzelowym
- hamowanie wydzielania soku żołądkowego i pepsyny
4.
mięśnie gładkie:
- zmniejszenie kurczliwości mięśni jelita cienkiego i okrężnicy (zmniejszenie perystaltyki, zaparcia)
- bardzo słabe działanie spazmolityczne na pęcherzyk żółciowy i przewód żółciowy
- rozkurcz mięśni gładkich moczowodów i pęcherza moczowego
- atropina nie wpływa na czynność mięśni macicy
5.
oko:
- rozszerzenie źrenicy (blokowanie receptorów zwieracza źrenicy)
- wzrost ciśnienia śródgałkowego u osób z jaskrą
6.
OUN:
- w dawkach toksycznych: niepokój, wzrost pobudliwości, zaburzenia orientacji, omamy, objawy psychotyczne
7.
układ oddechowy:
- rozkurcz oskrzeli
- zmniejszenie wydzielania śluzu
Zastosowanie cholinolityków:
•
diagnostyka okulistyczna
•
premedykacja (zmniejszenie wydzielania drzewa oskrzelowego)
•
zabiegi diagnostyczne w laryngologii
•
leki przeciwskurczowe w kolce jelitowej i nerkowej!!
•
w chorobie wrzodowej żołądka i dwunastnicy
•
w chorobie Parkinsona
•
przedawkowanie glikozydów nasercowych i parasympatykomimetyków
Działania niepożądane:
•
suchość w jamie ustnej
•
zaburzenia akomodacji
•
światłowstręt
•
tachykardia
•
trudność w oddawaniu moczu
•
zaparcia
Podział cholinolityków:
1.
Preparaty pochodzenia naturalnego
ATROPINA (Atropa belladonna)
•
działa mało selektywnie (ośrodkowo i obwodowo), dlatego dużo działań niepożądanych
•
LD: 10 mg dzieci, 100 mg dorośli
•
atropina jest stosowana jako lek ratujący życie przy zatruciach inhibitorami AchE oraz grzybami
zawierającymi muskarynę
•
objawy:
o
cholinolityczne
o
bardzo sucha, zaczerwieniona skóra
o
splątanie
o
zaburzenia pamięci
o
drgawki
o
śpiączka
o
wzrost temperatury ciała
•
odtrutka: salicylan fizostygminy (dobrze przenika do OUN w przeciwieństwie do fizostygminy)
•
przeciwwskazania:
o
jaskra
o
przerost gruczołu krokowego bo utrudnia oddawanie moczu
o
astma
o
choroba niedokrwienna serca
o
atonia jelit i inne choroby układu pokarmowego
SKOPOLAMINA = HIOSCYJAMINA (Hyoscyamus niger)
•
słabszy cholinolityk na obwodzie od atropiny – mniej działań niepożądanych na obwodzie
•
łatwo przenika przez barierę krew-mózg
•
bardzo skuteczny lek w chorobie lokomocyjnej (zapobiega nudnościom, wymiotom, wydzielaniu śliny)
•
działanie skutecznie rozkurczające
•
działania niepożądane łagodniejsze niż atropiny
•
słabo wchłania się z przewodu pokarmowego – podawana pozajelitowo
2.
3.
Syntetyczne cholinolityki
a.
aminy 4-rzędowe
METYLOSKOPOLAMINA = METLOBROMEK SKOPOLAMINY
BUTYLOSKOPOLAMINA = BUTYLOBROMEK SKOPOLAMINY
•
nie przenikają bariery krew-mógz – nieskuteczne w chorobie lokomocyjnej
•
silniejsze blokery receptorów muskarynowych na obwodzie
•
zastosowanie:
o
stany spastyczne przewodu pokarmowego
o
kolka wątrobowa, nerkowa
o
choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy
HOMATROPINA
TROPIKAMID
•
występują w kroplach do oczu
•
zmniejszają napięcie mięśnia zwieracza źrenicy – rozszerzają źrenicę
Zniesienie akomodacji
Atropina
8-12 dni
Homatropina 1-3 dni
Tropikamid
kilka godzin
•
umożliwiając badanie dnia oka (najczęściej stosowany tropikamid)
BROMEK IPRATROPIUM
•
względnie selektywny bloker M2 i M3 w oskrzelach (rozkurcz)
•
nie przenika bariery krew-mózg (brak ośrodkowych działań niepożądanych)
•
podawany w postaci inhalacji
•
maksymalny efekt rozkurczowy pojawia się po 30-90 min, działanie utrzymuje się 4 godziny (trzeba często
podawać)
•
zastosowanie:
o
astma
o
zespół powysiłkowy
o
bradykardia
o
blok przedsionkowo-komorowy
TIOTROPIUM
•
bardzo stabilny od bromku ipratropium, może być stosowany raz na dobę
•
zastosowanie:
o
przewlekłe zapalenie oskrzeli
o
dychawica oskrzelowa (ostrożnie)
b.
leki działające selektywnie na receptory M1
PIRENZEPINA
TELENZEPINA
•
wybiórczo blokują receptory M1 w komórkach okładzinowych żołądka, co zmniejsza wydzielanie HCl
•
nie przechodzą bariery krew-mózg
•
działania niepożądane:
o
suchość w ustach
o
zaburzenia widzenia
•
zastosowanie:
o
choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy (kiedyś były częściej stosowane, obecnie są inne,
bezpieczniejsze leki, bo żeby zablokować HCl należy podać dużą dawkę, a to powoduje działania
niepożądane na obwodzie)
•
przeciwwskazania:
o
jaskra
BENZATROPINA
•
łatwo przenika przez barierę krew – mózg
•
zastosowanie: choroba Parkinsona
LEKI DZIAŁAJĄCE NA ZWOJE UKLADU AUTONOMICZNEGO
1.
Związki pobudzające zwoje
•
w zwojach układu autonomicznego neuroprzekaźnikiem jest Ach
•
występują głównie receptory N
•
związkami pobudzającymi receptory nikotynowe jest np. nikotyna, lobelina
•
związki te nie są szybko rozkładane przez AchE, w odróżnieniu od Ach dłużej pobudzają receptory N, przedłużony
jest stan depolaryzacji
•
występuje działanie dwufazowe:
o
na początku po połączeniu z receptorem następuje jego pobudzenie, przy jednoczesnym pobudzeniu
zwojów układu autonomicznego
o
dalsze działanie prowadzi do porażenia tych zwojów
NIKOTYNA
•
działanie:
o
początkowo (drażni zwoje nerwu błędnego): bradykardia, obniżenie ciśnienia
o
następnie: tachykardia, wzrost ciśnienia krwi, wzrost wydzielania soków trawiennych, śliny,
pobudzenie perystaltyki jelit, skurcz jelit, uwolnienie amin katecholowych z rdzenia nadnerczy
o
pobudzenie OUN: drżenia mięśniowe (przepalenie ☺)
o
uzależnienie psychiczne i fizyczne: pobudzenie mezolimbiki i mechanizmu nagrody
•
objawy abstynencji utrzymują się do 3 tygodni: wzrost drażliwości, agresja, zaburzenia snu
2.
Leki hamujące zwoje –ganglioplegiki
•
blokują receptory N w zwojach układu autonomicznego
•
porażenie zwojów współczulnych prowadzi do rozszerzenie obwodowych naczyń krwionośnych (hipotonia
ortostatyczna)
•
porażenie zwojów przywspółczulnych prowadzi do zahamowania perystaltyki przewodu pokarmowego oraz
zatrzymania moczu
•
leki te praktycznie nie są stosowane
TRIMETAFAN
•
działa szybko i krótko
•
stosuje się w wlew dożylny w celu wywołania podciśnienia podczas operacji oraz w stanach zagrożenia życia
przełomem nadciśnieniowym, w tętniaku rozwarstwiającym aortę
DIMEKAINA
•
w nadciśnieniu tętniczym
•
w zagrożeniu życia
•
stosowana bardzo rzadko
DNA MOCZANOWA
Podagra = moczanowe zapalenie stawów (arthritis urica)
•
Dotyczy około 1% dorosłej populacji
•
Przyczyną podwyższone stężenie kwasu moczowego (norma dla kwasu moczowego: 6 mg% we krwi)
•
Powyżej stęż. 7 mg% zaczynają wytracać się kryształy kw. moczowego w tkankach o małej przemianie materii
np. chrząstkach.
•
Kryształy są fagocytowane przez leukocyty, ponieważ są traktowane jako coś obcego ->rozpad leukocytów ->
uwalniane są enzymy lizosomalne -> proces zapalny
•
Dwa rodzaje:
1.
Dna pierwotna – najczęściej dotyczy mężczyzn w wieku średnim i zaawansowanym.
Przyczyny:
a.
Nadmierne tworzenie kwasu moczowego w procesach przemiany materii
b.
Upośledzone wydzielanie kwasu moczowego przez nerki (częściej występuje ponieważ zaburzone
wydalanie polega na zmniejszeniu sekrecji w kanalikach nerkowych np. w wyniku otyłości, alkoholu,
inne czynniki . Najczęściej dotyczy to mężczyzn w wieku średnim i zaawansowanym)
2.
Dna wtórna; przyczyny:
a.
Upośledzone wydalanie kwasu moczowego –zmniejszenie wydalania
b.
w wyniku niewydolności tkanek (nerek)
c.
Białaczka w wyniku radio-, chemioterapii
•
3 Etapy choroby - rozpoznanie:
I.
Ostry napad dny - występuje nagle, najczęściej w nocy. Pierwszym miejscem, które dotyka dna to paluch
stopy. Ostry napad to jeden z najgorszych stanów bólowych jakie mogą dotknąć człowieka
II.
Fala międzynapadowa – trwa od tygodni do kilku lat
III.
Przewlekła faza choroby – nasilenie objawów jest mniejsze, rzadsze są napady choroby, ale rzadko dochodzi
do ich całkowitego ustąpienia.
•
Inaczej leczymy ostry napad a okres międzynapadowy
Leczenie ostrego stanu zapalnego:
Robimy wszystko, żeby opanować ból bo jest on nie do wytrzymania.
1.
NLPZ (oprócz salicylanów, bo te zmniejszają wydalanie kw. moczowego) 1-wszy rzut leczenia podajemy od razu!!:
o
Indometacyna – najsilniejszy, 300 mg w 3 dawkach podzielonych (co 8 godzin), po pierwszym dniu
100-150 mg w dawkach podzielonych; podajemy 2-4 dni (napad powinien już ustąpić a nie rozwiną się
jeszcze działania niepożądane, np. uszkodzenie szpiku)
o
fenylobutazon – rzadko ze względu na działania niepożądane
o
naproksen
o
diklofenak – najczęściej w max. dawkach
o
ibuprofen – przez ok. 4dni, potem dawki zmniejszamy
o
ketoprofen
o
piroksikam
2.
w przypadku kiedy NLPZ nie działają:
o
kolchicyna (Ziemowit jesienny):
→
hamuje aktywność fagocytarną leukocytów (hamuje mitozę) i przerywa reakcję zapalną
→
silnie wiąże się z białkami (kumulacja)
→
początkowa dawka 1,0-1,5mg, a potem co 1-2h 0,5-1,0 mg aż do ustąpienia bólu; max. dawka
dobowa: 8mg
→
bardzo toksyczna, dawka śmiertelna: 20 mg
!!!
również przez 4 dni, później można zmniejszyć dawkę
najrzadziej stosowane
→
Zatrucie: pieczenie, drapanie w jamie ustnej, trudności w przełykaniu, bolesne, wodniste biegunki,
duszność, częstoskurcz, wstrząs
→
Gdy objawy nie zostaną opanowane – śmierć w ciągu 2-3 dni w wyniku porażenia czynności
oddechowej lub niewydolności krążeniowej
→
Brak odtrutki, leczenie objawowe podobnie do zatrucia tj. podtrzymanie krążenia, oddychania,
stabilizacja pacjenta za wszelką cenę, utrzymujemy podstawowe procesy życiowe
→
Rzadko stosowana
→
Działania niepożądane już w dawkach terapeutycznych:
o
silne biegunki (objaw ostrego zapalenia żołądka i jelit)
o
W przewlekłym leczeniu niedokrwistość aplastyczna
→
świetnie przerywa napad dny, ale działania niepożądane warunkują jej stosowanie jako lek
rezerwowy
3.
Glikokortykosteroidy (rzadko)
o
Prednizolon
o
Średnie dawki p-zapalne to 20-40mg (stosowane doustnie)
o
Przy przedłużaniu się ostrego napadu dny o przebiegu wielostawowym
o
czasem dożylnie, gdy dotyczy jednego stawu
Leczenie w okresie międzynapadowym:
•
Polega na obniżeniu stężenia kwasu moczowego (poniżej 6-7mg%) boimy się, żeby napad się nie przedłużał więc
zmniejszamy stężenie kwasu moczowego poniżej dawki wyzwalającej, żeby się nie odwidziało ☺
•
Stosuje się:
1.
odpowiednią dietę:
•
ubogą w puryny, które są metabolizowane do kwasu moczowego (mięso czerwone, nerki, wątróbka,
serce)
•
ograniczenie alkoholu
•
obniżenie wagi ciała u otyłych (obniżenie ilości dostarczanych kalorii)
•
** w przypadki skazy moczanowej dieta nie ma znaczenia!! (skaza moczanowa niezależnie od diety
powoduje powstawanie i utrudnianie wydalania kw. moczowego)
2.
leki hamujące/obniżające syntezę kwasu moczowego
3.
leki nasilające wydalanie kwasu moczowego
•
Napad dny jest wywoływany przez zmiany stężenia kwasu moczowego.
•
Jeśli podczas leczenia w okresie międzynapadowym występuje atak, nie należy odstawiać leków obniżających
stężenie kwasu moczowego – nie można zmieniać stężenia kwasu moczowego , wtedy łatwiej opanować napad.
•
Podczas pierwszego napadu nie można rozpocząć podawania leków z grup 2 i 3, podawanie rozpoczyna się
dopiero po 4 tygodniach, aby gwałtownie nie zmienić stężenia podajemy standardowe leki ostrej fazy
Leki:
2.
Hamujące/obniżające syntezę kw. moczowego:
ALLOPURINOL (Milurit)
o
Inhibitor oksydazy ksantynowej (enzym utleniający hipoksantynę poprzez ksantynę do kwasu moczowego, w
małych dawkach – kom petycyjny inhibitor, w dużych dawkach – niekometycyjny inhibitor)
o
Okres półtrwania: 2-3h, max. stężenie po 1 godzinie
o
Aktywny metabolit OXYPURINOL (długi okres półtrwania – do 18h) –odpowiedzialny za uzyskiwane efekty
o
Dawkowanie: 100 mg, później zwiększa się do 300mg, raz na dobę (ze względu na aktywny metabolit)
o
Działania niepożądane:
zaburzenia żołądkowo-jelitowe,
rzadko alergiczne odczyny skórne
gwałtowny wzrost stęż. kwasu moczowego – najpierw „leczone” złogi moczanowe mogą ulec
mobilizacji czyli zostać uwolnione z tkanek do krwi, co grozi ostrym napadem (po ok. 1 tyg. poziom
kwasu stabilizuje się, do tego czasu aby temu zapobiec napadom podaje się go z kolchicyną)
hipertermia polekowa
o
Stosowany w innych chorobach z podwyższonym poziomem kwasu moczowego np. przy chemioterapii
białaczek, nowotworów
o
Interakcje z tiazydami (hamują działanie allopurinolu)
3.
Urykozuryczne (nasilające wydalanie kw. moczowego z moczem):
PROBENECID
o
Hamuje zwrotne wchłanianie kwasu moczowego
o
Działa sam, jak i jego aktywne metabolity
o
Okres półtrwania 4-6 godzin
o
Najpierw mniejsza dawka (500 mg), potem podwajamy
o
„problem” – możliwość wypadania krsyształów moczanu sodu w nerkach; żeby temu zapobiec podajemy
wodorowęglan sodu, cytrynian potasu oraz zwiększamy podaż płynów (żeby wyplukać)
o
W początkowym okresie gdy mogą wystąpić zawahania stężenia kwasu podaje się razem z NLPZ (z wyjątkiem
salicylanów)
o
Brak działania p/bólowego (nie nadaje się do ostrych napadów)
o
Działania niepożądane:
zaburzenia żołądkowo-jelitowe,
skórne reakcje alergiczne,
uszkodzenia nerek, wątroby, układu krwiotwórczego
o
Interakcje z:
- salicylanami
- antybiotykami β-laktamowymi (zmniejsza ich wydalanie, zwiększa ich stężenie we krwi)
- wydalanymi przez nerki kwasami organicznymi (bo wykorzystuje te same nośniki w obrębie kanalików)
BENZOBROMARON
o
Hamuje wchłanianie zwrotne kwasu moczowego w kanalikach
SULFINPIRAZOL
o
Hamuje wchłanianie zwrotne kwasu moczowego w kanalikach
o
Słabe działanie p/bólowe i antyagregacyjne
inna wersja: wszystkie te leki (2,3 grupa) są przeciwwskazane w ciąży
Przeciwwskazane w ciąży:
•
Kolchicyna
•
Sulfinpirazol
•
Allopurinol
•
Benzobromaron
UKŁAD ODDECHOWY
•
Kaszel jest złożonym odruchem obronnym, który ma na celu usunięcie ciała obcego lub zalegającej wydzieliny.
•
W drogach śluzowych znajdują się takie miejsca błony śluzowej szczególnie wrażliwe, których podrażnienie
wywołuje odruch kaszlu. Są to: brzegi nagłośni, rozwidlenia tchawicy i dużych oskrzeli.
•
A także poza drzewem oskrzelowym: podrażnienie opłucnej lub tylnej ściany przewodu słuchowego (obszary
unerwione przez nerw błędny)
•
Kaszel może być szkodliwy ze względu na ogólny stan osoby chorej, np. po operacji w obrębie jamy brzusznej,
klatki piersiowej, również po zranieniu płuc, opłucnej oraz w nowotworach i w gruźlicy. Wtedy stosujemy leki
p/kaszlowe, ponieważ może dojść do uszkodzenia tkanki podczas kaszlu
•
Ale jeśli kaszel jest objawem stanu zapalnego, gdy jest wydzielina zapalna, to należy ją usuwać, aby nie dopuścić
do przejścia zapalenia na tkankę płucną. Wtedy zastosowanie leków wykrztuśnych umożliwia nawilżenie dróg
oddechowych i oczyszczenie ich z zalegającej wydzieliny.
•
Leki stosowane w leczeniu kaszlu dzielimy na:
- leki wykrztuśne i mukolityczne
- leki p/kaszlowe
A.
LEKI WYKRZTUŚNE I MUKOLITYCZNE
1.
Leki wykrztuśne:
•
Ułatwiają oczyszczenie drzewa oskrzelowego z zalegającej wydzieliny. W normalnych warunkach wydzielina
ochrania błonę śluzową przed wyschnięciem i gwarantuje prawidłową czynność rzęsek.
•
Jednak, gdy jest zbyt gęsta i lepka ruch rzęsek jest zahamowany, trzeba ją upłynnić i wykrztusić.
•
Wydzielinę można upłynnić poprzez leki a także nawadnianie, picie dużych ilości płynów i inhalacje.
•
Leki wykrztuśne dzielimy ze względu na mechanizm działania na:
a.
Leki wykrztuśne o działaniu odruchowym – leki te drażnią błonę śluzową żołądka i na drodze odruchowej
zwiększają wydzielanie wodnistego śluzu przez gruczoły oskrzelowe. Nie wolno stosować u osób z chorobą
wrzodową.
Preparaty ziołowe (tradycyjne)
Ich celem jest oczyszczenie drzewa oskrzelowego z zalegającej wydzieliny. Stosujemy je w celu upłynnienia
wydzieliny.
Najprostszą i najskuteczniejszą metodą jest odpowiednie nawodnienie organizmu wodą poprzez picie i inhalacje.
KORZEŃ WYMIOTNICY – praktycznie niestosowany
(mała dawka działa wykrztuśnie, duża dawka wymiotnie)
SAPONINY
•
Podobne działanie do emetyny
•
Znajdują się w korzeniu senegi, lukrecji, pierwiosnka, żywokostu.
•
Są stosowane w postaci syropów, tabletek, nalewek, np. Pectosol, Bronchicum; w postaci złożonej, nigdy
samodzielnie
BENZOESAN SODU
•
Działanie jw.
•
Również słabe działanie antyseptyczne
•
Praktycznie został wyparty (stosowany w mieszankach)
JODEK POTASU (specyficzność środka)
•
Działanie jw. + bezpośrednio na gruczoły oskrzelowe
•
Może działać drażniąco na błonę śluzową żołądka
•
Działania niepożądane:
o
bolesny obrzęk ślinianek,
o
zaburzenia żołądkowo-jelitowe,
o
reakcje alergiczne,
o
osłabienie czynności tarczycy
•
Nie wolno go stosować u chorych na gruźlicę (zaostrzenie choroby)
b.
Leki wykrztuśne bezpośrednio działające na gruczoły oskrzelowe – leki te po podaniu doustnym, pobudzają
je do zwiększonego wydzielania. Drażnią też błonę śluzową dróg oddechowych, co również zwiększa
wydzielanie. (wchłaniają się do krwioobiegu wydzielane przez gruczoły oskrzelowe drażnienie błon
śluzowych w dr.oddechowych zwiększanie wydzielania)
JODEK POTASU
•
działanie bezpośrednie i odruchowe
•
powoduje bolesny obrzęk śluzówek, wyciek z nosa, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, objawy uczuleniowe,
osłabia czynność tarczycy
•
nie wolno stosować u chorych na gruźlicę
ZWIĄZKI KREOZOTU
•
Produkt destylacji smoły z drzewa bukowego, oleisty płyn o piekącym smaku
•
Zawiera gwajakol, krezol i inne pochodne fenolu.
•
Posiada podwójne działanie: pośrednie i bezpośrednie.
•
Po wchłonięciu wydziela się do światła oskrzeli i drażni błonę pobudzając gruczoły oskrzelowe
•
Ma bardzo dobre działanie wykrztuśne.
•
Preparaty zawierające związki kreozolu:
o
sulfogwajakol (Apipulmol, Apitussic, Kalium gwajacosulfonicum)
o
gwajofenazynę (Gujazol)
ogólnie preparaty są dobrymi „fajnymi” lekami, ale mają tylko działanie wykrztuśne przy lekko
zagęszczonej wydzielinie
OLEJKI ETERYCZNE
•
Działanie drażniące na błonę śluzową oskrzeli, zwiększają wydzielanie bardziej płynnej wydzieliny, łatwiejszej
do wykrztuszenia
•
Słabe działanie odkażające i odwaniające
•
Stosowane w postaci syropów nie mają działania – skuteczne tylko te syropy, które zawierają efedrynę lub
kodeinę (te składniki powodują działanie)
•
Skuteczniejsze przy podaniu wziewnym (znakomite przy inhalacjach)
•
Olejki: sosnowy, eukaliptusowy, tymiankowy, terpentynowy, miętowy
•
Są także w maściach od nacierania na klatkę piersiową (wspomagają oddychanie)
•
np.:
o
sir Pini – z kodeiną, stosowany w suchym kaszlu (kodeina ma bardzo silne działanie i przyćmiewa
Pini)
o
sir Thymi – z solami bromu i amoniaku
o
Tussipect – z saponinami i efedryną
c.
Leki wykrztuśne zmieniające odczyn (pH) wydzieliny gruczołów oskrzelowych – powoduje to jej upłynienie,
co ułatwia wykrztuszanie, niewielka skuteczność dlatego są łączone z innymi lekami.
WODOROWĘGLAN SODU – alkalizuje (sal Vichy, sal Ems)
sole Emskie dodawane są do związków, które już same w sobie działają mukolitycznie, same mają słabe działanie
CHLOREK AMONU – zakwasza, słabe działanie
egz.!!!
2.
Leki sekretolityczne:
•
Upłynniają wydzielinę, ale nie przez zwiększenie ilości tylko przez zmianę jej składu (w przeciwieństwie do
wykrztuśnych, które powodują zwiększenie wydzieliny)
•
Dzielą się na:
o
mukolityczne
o
enzymy proteolityczne
o
detergenty
a.
Leki mukolityczne:
ACETYLOCYSTEINA
KARBOCYSTEINA
•
Zmniejszają lepkość wydzieliny przez rozrywanie wiązań disiarczkowych w polipeptydach śluzu śluz ulega
upłynnieniu
•
Mają dużą skuteczność w podaniu wziewnym, mniejszą w doustnym
•
Są stosowane drogą inhalacyjną w chorobach z dużą lepkością wydzieliny, np. mukowiscydozie (w astmie nie,
bo mogą wywołać skurcz oskrzeli) czyli działanie mukolityczne, a nie wykrztuśne!!!
•
Działania niepożądane
o
nieprzyjemny smak
o
podrażnienie błon sluzowych nosa i gardła
o
nudności i wymioty
o
skurcz oskrzeli przy podaniu wziewnym
o
wodnisty wyciek z nosa
•
Podczas stosowania należy podawać (łącznie lub zamiennie) leki wykrztuśne, poza tym stosować
oklepywanie generalnie są znakomite pod warunkiem, że pamięta się o odkrztuszaniu, dlatego nie można
podawać u maleńkich dzieci, bo nie mają wykształconego odruchu kaszlowego,
należy również uważać z tymi lekami przy osobach starszych i leżących
•
Szybko wchłaniają się z przewodu pokarmowego
•
Stosowane jako antidotum w zatruciach paracetamolem (mechanizm działania polega na wiązaniu grup SH)
Acetylocysteina to swoista odtrutka
•
Stosowane w zapaleniu zatok (rozbijają śluz wszędzie również w zatokach i np. żołądku- stąd
przeciwwskazania)
•
Nie stosuje się w chorobie wrzodowej żołądka i dwunastnicy (ponieważ rozbijanie śluzu), u osób w
podeszłym wieku, u osób z ciężką niewydolnością oddechową, nie stosujemy również w astmie po powodują
skurcz oskrzeli
•
Nigdy nie podawać na noc!!!
•
Interakcje: mogą osłabiać działanie penicylin, cefalosporyn, tetracyklin, aminoglikozdów. Aby stosować
razem należy zachować minimum 2 godziny odstępu
MESNA (Mucofluid) 2-merkaptoetylosulfonian
•
Mechanizm działania podobny do pochodnych cysteiny
•
Podawana miejscowo w postaci aerozolu np. do nosa
•
Zastosowanie:
o
trudna do wykrztuszenia, lepka wydzielina
o
znieczulenie ogólne i bronchoskopia – w celu ułatwienia odessania wydzieliny
o
niektóre stany zapalne zatok przynosowych, zapalenia ucha środkowego
•
Dział. niepożądane:
o
nudności i wymioty
o
podrażnienie błony śluzowej nosa i gardła
•
nie wolno stosować z antybiotykami amino glikozydowymi – osłabienie działania
•
nie wolno w astmie – mogą wywołać napady duszności
BROMHEKSYNA (Flegamina)
•
Działanie wykrztuśne (bezpośrednio na gruczoły) i odruchowe. Wykazuje też silne działanie mukolityczne
przez zmniejszenie zawartości mukopolisacharydów i albumin w śluzie czyli działanie dwuwymiarowe
•
Zwiększa wytwarzanie surfaktantu (substancji powierzchniowo czynnej)
•
Podawana doustnie, wziewnie, dożylnie (w astmie tylko dożylnie, ponieważ można dostać ataku duszności)
•
rzadko działania niepożądane:
o
zaburzenia żołądkowo-jelitowe przy podaniu doustnym
o
napady kaszlu przy podaniu wziewnym
•
p/wskazania: choroba wrzodowa żołądka
AMBROKSOL (Deflegamin, Mukosolvan, Ambrosol)
•
jest czynnym metabolitem bromoheksyny
•
działa silniej
•
rzadko działania niepożądane
o
jw.
o
ból przy chorobie wrzodowej (przy czynnej stosowanie jest przeciwwskazane)
•
dobry i popularny
•
raczej nie podaje się dożylnie
Ogólnie leki te były na kaszel „mokry” działanie wykrztuśne
B.
LEKI PRZECIWKASZLOWE:
1.
działaniu ośrodkowym:
•
Duża skuteczność działania ale też dużo działań niepożądanych
•
Działanie poprzez hamowanie ośrodka kaszlu w rdzeniu przedłużonym
a.
Leki opioidowe p/kaszlowe
działanie euforyzujące, szybko uzależniają:
MORFINA ( przy zranieniu klatki piersiowej, przebiciu opłucnej, nowotworach)
OKSYKODON (w premedykacji chirurgicznej)
BEZYTRAMID (w leczeniu szpitalnym)
nie wykazujące działania euforyzującego, słabo uzależniające:
KODEINA
•
skuteczne działanie p/kaszlowe.
•
słabsza od morfiny
•
działanie p/bólowe
•
hamuje ośrodek oddechowy (nie daje takich efektów depresyjnych jak morfina)
•
łatwo wchłania się z p. pokarmowego
•
działania niepożądane:
o
zaparcia, nudności, wymioty
o
zmniejszenie częstości oddechu
o
senność i zawroty głowy
•
należy uważać na łączenie preparatów na przeziębienie z preparatami p/kaszlowymi zawierającymi kodeinę
kodeina bywa nadużywana
Nieuzależniające:
DEKSTROMETORFAN
•
nie ma działania przeciwbólowego, nie hamuje ośrodka oddechowego, nie daje uzależnienia (jednak czasem
nadużywany, np. w preparacie acodin)
•
stosowany przede wszystkim jako lek przeciwkaszlowy (siła działania jak kodeiny)
•
antagonista receptorów NMDA – stosowany z innymi preparatami w bólu neuropatycznym
FOLKODYNA
•
syntetyczna pochodna kodeiny o silnym działaniu przeciwkaszlowym
•
mniej działań niepożądanych (nie daje zaparć, słabiej hamuje ośrodek oddechowy)
NOSKAPINA
•
działanie przeciwkaszlowe podobne do falkodyny
•
dodatkowo działanie spazmolityczne (może trochę rozszerzać oskrzela)
tutaj mam coś takiego: nie hamować mokrego kaszlu np. Gripex’em ☺
BUTOMIRAT (Supremin)
•
dobrze się wchłania z przewodu pokarmowego
•
przedawkowanie = senność
b.
Leki nieopioidowe:
OKSELADYNA
OKSOLAMINA
•
Działanie przeciwkaszlowe trochę słabsze od leków opioidowych, ale nie hamują ośrodka oddechowego
•
Niektóre neuroleptyki – poch. fenotiazyny
•
Mechanizm o działaniu p/histaminowym. ??
2.
Leki o działaniu obwodowym:
BENZONATAT
•
Preparat opioidowy
•
Wpływa na zakończenia czuciowe w oskrzelach, wykazuje miejscowe działanie znieczulające
•
Zastosowanie:
o
anestezjologia
o
premedykacja przed bronchoskopią i bronchografią
** ŚLUZY
•
Działanie osłaniające na błony śluzowe. Łagodzą odczucie drażnienia w gardle, w obrębie błony śluzowej
żołądka
•
Ich działanie jest bardzo słabe, nie mają działań niepożądanych, ale należy uważać na uczulenia!!!
•
Preparaty:
o
Korzeń prawoślazu
o
Liść podbiału
o
Kwiat dziewanny
o
Liście i kwiat malwy
o
Preparaty z porostu islandzkiego
Stosowanie leków przeciwkaszlowych:
•
w suchym, nieproduktywnym kaszlu ale teoretycznie nie powinno się
•
należy maksymalnie ograniczyć stosownaie
Uwaga na alergie!
ASTMA
Przewlekła choroba zapalna dróg oddechowych. Objawy zwykle związane ze zmienną obturacją dróg oddechowych (zwężaniem
oskrzeli) i nadreaktywnością oskrzeli na wiele różnych bodźców. Obturacja często jest odwracalna pod wpływem leczenia.
Obturacja może być:
•
Samoistna
•
Farmakologiczna
Nadreaktywność oskrzeli:
•
Nadmierne reakcje skurczowe oskrzeli w odpowiedzi na wiele różnych bodźców egzo- i endogennych.
•
Bodźce mogą kurczyć oskrzela:
o
Bezpośrednio – histamina – mięśnie gładkie oskrzeli (reakcja alergiczna)
o
Pośrednio – przez uwalnianie farmakologiczne czynnych substancji z komórek tucznych (wysiłek fizyczny,
zimne powietrze)
Obturacja oskrzeli:
•
Ostry skurcz oskrzeli
•
Obrzęk ściany oskrzeli
•
Przewlekłe tworzenie czopów śluzowych
•
Przebudowa ściany oskrzeli
Astma wynika ze stanu zapalnego.
Zapalenie:
•
Faza wczesna – w oskrzelach, na komórkach tucznych przeciwciała IgE – faza alergiczna
•
Faza późna – po 4-8h z uaktywnionych komórek zapalnych uwalniane są cytotoksyczne białka, które niszczą błonę
śluzową oskrzeli i podtrzymują stan alergicznego zapalenia
Skurcz:
•
Z mastocytów uwalniane chwilowo mediatory mogą powodować pobudzenie nerwu błędnego
Czynniki ryzyka:
a.
Osobnicze
•
Predyspozycja genetyczna (często występuje rodzinnie)
•
Atopia (nadmierne wydzielanie przeciwciał IgE)
•
Nadreaktywność oskrzeli
•
Płeć (w dzieciństwie częściej występuje u chłopców – mniejsze średnica, zwiększone napięcie ściany oskrzeli,
większe stężenie IgE; w wieku dojrzewania i późniejszym częściej u dziewcząt
•
Rasa i czynniki etniczne (dzieci rasy czarnej - 15%, rasy białej - 10%, rasy azjatyckiej - 7%)
b.
Środowiskowe
•
Alergeny wewnątrz pomieszczeń: roztocze kurzu domowego, alergeny zwierząt, grzyby pleśniowe,
drożdżopodobne
•
Alergeny środowiska zewnętrznego: dieta, leki, zakażenia układu oddechowego, gotowanie z użyciem gazu
ziemnego, ciekłego propanu, na kuchniach ogrzewanych drewnem; pyłki, grzyby, dym tytoniowy,
zanieczyszczenia powietrza.
Atopia
•
Wytworzenie nadmiernej ilości przeciwciał IgE w odpowiedzi na ekspozycję ma alergeny środowiskowe
•
Rozpoznaje się na podstawie zwiększonego stęż. całkowitych lub swoistych IgE w surowicy i dodatnich wyników
punktowych testów skórnych zestawów wystandaryzowanych wyciągów alergicznych.
•
Stanowi podłoże astmy w 50% przypadków
•
Związek między atopią a astmą zależy od wieku (występuje rzadziej u dorosłych, natomiast u dzieci atopia jest częstym
podłożem astmy)
•
U chorego na astmę współistnienie atopowego zapalenia skóry zwiększa ryzyko wystąpienia astmy u krewnych chorego
•
w wywiadzie rodzinnym stwierdzenie alergicznego nieżytu nosa, zapalenia spojówek, atopowego zapalenia skóry bez
towarzyszącej astmy nie zwiększa ryzyka jej wystąpienia u krewnych
Rodzaje astmy:
1.
Atopowa (astma alergiczna)
•
Występuje w połowie przypadków
•
Zwykle rozpoczyna się w okresie dzieciństwa, ma związek z występowaniem atopii.
•
Ponadto mogą mieć wpływ:
o
duże zanieczyszczenie środowiska dwutlenkami siarki, azotu, ozon,
o
ekspozycja na alergeny,
o
palenie przez kobietę podczas ciąży i przy małym dziecku,
o
infekcje wirusowe przebyte w dzieciństwie. (wirus RSV)
2.
Nieatopowa
•
Brak podłoża alergicznego (immunologicznego), rozwija się późno, u osób dorosłych po 30 r.ż pierwsze objawy
•
Czynnik sprawczy:
o
infekcje
o
wysiłek
o
nietolerancja leków
3.
Astma aspirynowa
•
Może ale nie musi towarzyszyć atopii
•
Nadwrażliwość na wszystkie NLPZ (łącznie z aspiryną)
•
Ujawnia się w około 30-40 r.ż.
•
Częściej występuje u kobiet
•
Może towarzyszyć zapalenie spojówek, nieżyt nosa, duszności, obrzęk gardła, krtani, pokrzywki
•
Objawy skurczu oskrzeli pojawiają się po 1-3h po zażyciu aspiryny lub innych NLPZ
•
Zahamowanie COX, nadmierna aktywność LOX (zbyt dużo leukotrienów)
Czynniki środowiskowe usposabiające do powstania astmy:
Wewnątrz pomieszczenia:
•
roztocza, kurz
•
grzyby pleśniowe, drożdżopodobne
•
alergeny zwierząt, odchody ☺ karaluchów
Czyli ogólnie wilgotny, brudny dom!!! ☺ Dlatego prosimy nie zamalowywać pleśni na ścianach tylko ją usunąć!!!
czynniki zewnętrzne:
•
pyłki, grzyby, dym tytoniowy, zanieczyszczenia powietrza
•
gotowanie z użyciem gazu ziemnego, ciekłego propanu, na kuchenkach ogrzewanych drewnem, naftą
•
zakażenie układu oddechowego
•
leki, dieta
Objawy podmiotowe astmy:
•
Napadowe duszności!!!
•
Świsty!!!
•
Kaszel!!!
•
Uczucie ściskania w klatce piersiowej
Objawy te należy odróżniać od POChP!!!
POChP – stałe objawy takie same
Astma - objawy mają tendencję do zmienności, napadowości, większego nasilenia w nocy, pojawiania się pod
wpływem czynników wyzwalających
Obiektywne badania diagnostyczne:
•
PEF – szczytowy przepływ wydechowy (mierzy się największą szybkość przepływu powietrza przez drogi oddechowe
przy wytężonym wysiłku
•
FEV
1
– natężona pierwszo-sekundowa objętość wydechowa
POChP –stały PEF i FEV1 w ciągu doby
Astma - Zmienność dobowa PEF i FEV
1
( ≥ 20% i ≥ 60%/ min) występująca przez 3 dni w tygodniu w okresie 2 tyg
silnie wskazuje na astmę.
Cele leczenia astmy:
•
Trwałe opanowanie objawów chorobowych
•
Zapobieganie występowaniu zaostrzeń
•
Utrzymywanie wydolności układu oddechowego na poziomie zbliżonym do prawidłowego
•
Utrzymanie normalnej aktywności życiowej
•
Niedopuszczenie do nieodwracalnego ograniczenia przepływu powietrza przez drogi oddechowe
•
Niedopuszczenie do śmierci z powodu astmy (napadu duszności)
•
Astmy nie da się wyleczyć, ale prawidłowe leczenie pozwala kontrolować astmę
Nieleczenie astmy = przewlekłe niedotlenienie organizmu.
Farmakoterapia astmy:
Leki kontrolujące chorobę – leki o długim czasie działania, przyjmowane stale, codziennie, pozwalające uzyskać i utrzymać
kontrolę astmy przewlekłej. (stosujemy codziennie, stale w tych samych godzinach!!!)
•
Glikokortykosteroidy wziewne(GKS) – leczą stan zapalny i rozkurczają oskrzela, leki 1-go wyboru
•
Długo działające β2 mimetyki wziewne
•
Leki przeciwleukotrienowe
•
Kromony – mało skuteczne u dorosłych
•
Teofilina w postaci o przedłużonym działaniu
•
Przeciwciała anty-IgE
Leki kontrolujące 2 razy na dobę.
Leki stosowane doraźnie:
•
Krótko działające β2 mimetyki wziewne (szybko)
•
GKS stosowane ogólnoustrojowo (doustnie, dożylnie)
•
Leki cholino lityczne (rozszerzanie oskrzeli)
•
Metyloksantyny szybkodziałające
Preferowaną drogą podawania leków w astmie jest droga wziewna – lek dociera bezpośrednio do dróg oddechowych, gdzie
może osiągnąć stężenie terapeutyczne przy ograniczonych działaniach niepożądanych.
Wyróżniamy inhalatory ciśnieniowe z dozownikiem, wyzwalane wdechem, proszkowe. Dostępne są także nebulizatory. Dla
dzieci polecane są komory inhalacyjne.
Leczenie zależy od stopnia ciężkości astmy: (polega na zminimalizowaniu objawów przewlekłych)
•
Astma epizodyczna – (napady raz na 1-2 tygodnie), najczęściej wystarcza podanie w czasie napadu np. antagonisty β2
•
Astma łagodna – (do 3 napadów na dzień) leczenie przewlekłe GKS lub przy słabszych objawach kromony, teofilina
długo działająca. Jeśli nie wystarcza to zwiększamy dawki GKS lub dołączamy długo działającego β2 agonistę lub długo
działającą teofilinę. Napady występujące w tym czasie hamuje się krótko działającymi β2 mimetykami
•
Astma średnia – GKS + długo działający β2 agonista / teofilina
•
Astma ciężka – to samo co w astmie średniej ale większe dawki lub: GKS + długo działający β2 mimetyk +
długodziałająca teofilina. Doraźnie w czasie napadu stosuje się β2 mimetyki oraz GKS doustnie/dożylnie.
Stan astmatyczny – stan skurczu oskrzeli, który nie ustępuje nawet po podaniu leków rozszerzających oskrzela. Może trwac wiele
godzin. Podaje się GKS dożylnie.
Leki:
1.
Glikokortykosteroidy
•
Zaliczane do najskuteczniejszych leków w leczeniu astmy.
•
Działanie pojawia się po pewnym czasie i związane jest z działaniem p/zapalnym.
•
Kortykosteroidy zmniejszają objawy choroby, poprawiają czynność płuc, zmniejszają częstość napadów.
•
Korzystne działanie ustępuje z chwilą zaprzestania leczenia.
•
jedyna grupa leków, która zapobiega przebudowie dróg oddechowych
•
leczenie GKS zmniejsza zapalenie ale nie leczy przyczyny choroby
•
Mechanizm działania:
o
Hamują syntezę wielu cytokin odpowiedzialnych za proces zapalny w astmie, związane z IL-5
o
Hamują produkcję innych mediatorów: prostaglandyn i leukotrienów (pobudzają syntezę lipoksantyny –
1, która blokuje fosfolipazę A2
o
Przyspieszają rozkład kinin – T syntezę enzymów (endopeptydaz i konwertazy angiotensyny)
o
hamują sekrecję śluzu
o
zmniejszają przepuszczalność naczyń, zmniejszając obrzęk błony śluzowej
o
zwiększają ekspresję receptorów β2 i zapobiegają tachyfilaksji receptorów β (powodują wzrost gęstości
tych receptorów)
o
jako jedyna grupa leków stosowanych w astmie zapobiega przebudowie tkankowej (remodelingowi)
•
Działania niepożądane:
o
Osteoporoza!!!!!
o
Chrypka
o
Podrażnienie gardła
o
Kaszel
o
Grzybica ustno gardłowa (zapobieganie – częste mycie inhalatorów)
o
Paradoksalny skurcz oskrzeli
o
osteoporoza
o
wpływ na metabolizm węglowowdanów
o
zmiany wyglądu – wygląd Cushinga
o
Przy dawkach standardowych ( do 1000µg) nie obserwuje się objawów systemowych
o
Przy dawkach większych obserwuje się te same objawy systemowe co przy leczeniu doustnym, ale w
niewielkim nasileniu:
o
upośledzenie sprawności kory nadnerczy
o
siniaczenie (kruchość naczyń, ścieńczenie skóry)
o
wpływ na metabolizm kości
•
Podawanie:
o
obecnie stosuję się preparaty wziewne: BEKLOMETAZON, BUDESONID, FLUTIKAZON (ostatni
preferowany, bo najniższa biodostępność z błon śluzowych = najbezpieczniejszy) + najskuteczniejsze w
astmie oskrzelowej
o
doustnie są stosowane w formie krótkotrwałych wstawek w okresie zaostrzeń, stopniowo zmniejszając
dawkę leku i zastępując go preparatami wziewnymi. Przewlekle stosuje się ENKORTON, POLKORTOLON
o
dożylnie stosujemy tylko glikokortykosteroidy tylko w leczeniu stanu astmatycznego
2.
β adrenomimetyki (β2-mimetyki)
•
działają przez pobudzenie receptorów β-adrenergicznych.
•
Dzielimy je na:
a.
Nieselektywnie działające na rec. β1 i β2 :
IZOPRENALINA,
ORCYPRENALINA
b.
Selektywnie działające na rec. β2:
FENOTEROL
SALBUTAMOL
TERBUTALINA
SALMETEROL
FORMOTEROL
•
Mechanizm działania:
o
rozkurczają mięsnie gładkie oskrzeli dużych i małych(działanie protekcyjne = zapobiegają skurczom albo
rozkurczom oskrzeli)
o
stabilizują komórki tuczne (długodziałające)
o
rozszerzają oskrzela
o
brak wpływu na przewlekłe zapalenia
Przy podaniu
wziewnym przy
większych
dawkach
Krótko działające, stosowane na żądanie jako leki objawowe usuwające
skurcz oskrzeli (napady)
Długo działające, stosowane często jako leki kontrolujące w zaawansowanej
astmie, np. przed wysiłkiem, w napadach nocnych. Maja zdolność do
stabilizowania kom. tucznych = lekkie działanie stabilizujące na stan zapalny
…………
•
Działania niepożądane:
o
Drżenie mięśni w wyniku pobudzenia rec. β2 w mięśniach szkieletowych
o
Przyspieszenie czynności serca, kołatanie serca (nieselektywne)
o
U ludzi w podeszłym wieku zatrzymanie moczu i objawy pobudzenia OUN (niepokój) i zatrzymanie moczu
bo skurcze przwodów
o
Przy długotrwałym systematycznym podawaniu β2-adrenomimetyków obserwuje się rozwój tolerancji
na te leki oraz wzrasta nadwrażliwość oskrzeli
•
β2-adrenomimetyki są stosowane w postaci wziewnej, nie stosuje się preparatów doustnych i dożylnych w
astmie!! (ewentualnie w czasie napadu dożylnie ale mogą wywołać reakcję serca)
•
Doustnie stosuje się czyste β2-adrenomimetyki, np. fenoterol przy zagrożeniu przedwczesnym porodem!!
(ustabilizowanie, zmieniejszenie skurczu macicy)
3.
Kromony
KROMOGLIKAN SODOWY
NEDOKROMIL SODU
•
Są stabilizatorami komórek tucznych
•
Mają działanie p/zapalne i dodatkowo działanie p/kaszlowe
•
Hamują skurcz oskrzeli spowodowany wysiłkiem fizycznym, ASA, zimnym powietrzem
•
Stosowane są tylko w profilaktyce astmy do stałego przyjmowania
•
Nieskuteczne w napadzie astmy
•
Przy zastosowaniu kromonów obserwujemy tzw. efekt oszczędzający. Można stosować mniejsze dawki leków
GKS
•
Objawy uboczne (najczęściej występują po nedokromilu)po zastosowaniu postaci wziewnej:
o
gorzki smak
o
kaszel
o
podwyższona temperatura
o
bardzo rzadko obrzęk krtani i naczynioruchowy
o
czasem skurcz oskrzeli bezpośrednio po inhalacji
•
Stosowane w postaciach inhalacyjnych, ale także jako krople do oczu (w profilaktyce alergicznego zapalenia
spojówek) i do nosa (przy katarze siennym) czyli są to leki p/alergiczne
•
Kilkudniowe stosowanie zmniejsza nadreaktywność oskrzeli (ja mam ze ok. 6-8tygodni zaczyna zmniejszać się
nadreaktywność oskrzeli
4.
Metyloksantyny
TEOFILINA
•
Rozkurcza duże i drobne oskrzela
•
Zmniejsza odpowiedź skurczową mięśni gładkich dróg oddechowych
•
Zwiększa aktywność rzęsek
•
Poprawia pracę mięśni przepony – wzmacnia siłę kurczliwości mięśnia przepony i zmniejsza męczliwość
•
Stymuluje ośrodek oddechowy
•
Ma działanie moczopędne
•
Mechanizm działania:
o
hamuje fosfodiesterazę prowadząc do wzrostu cyklicznych nukleotydów (c-AMP)
o
hamuje uwalnianie mediatorów reakcji alergicznej, ma działanie przeciwzapalne i immunomodulujące
o
działa rozkurczowo przez obniżenie stężenia Ca
2+
w komórce, jest to wynikiem hamowania
fosfodiesterazy ale też zmniejszenia napływu Ca
2+
do wnętrza komórki
o
działanie modulujące
•
Działania niepożądane (ich nasilenie zależy od dawki; mała rozpiętość terapeutyczna)
o
Nudności i wymioty (w następstwie refluksu żołądkowo-przełykowego, który jest wynikiem rozluźnienia
zwieracza przełyku)
o
Zaburzenia rytmu serca
o
Osłabienie
o
Bóle głowy
o
Drgawki
•
Teofilina ma małą rozpiętość terapeutyczną, przy jej przekroczeniu nasilają się objawy uboczne
5.
Leki przeciwleukotrienowe:
Leukotrieny:
•
hamują mięśnie gładkie dróg oddechowych silniej niż histamina
•
zwiększają przepuszczalność naczyń prowadząc do obrzęków
•
nasilają wytwarzanie śluzu przez komórki kubkowe oskrzeli
•
zwiększają nadreaktywność oskrzeli
•
zatem modulacja aktywności leukotrienów może zmniejszać zapalenie dróg oddechowych
Podział leków przeciwleukotrienowych:
a.
Agoniści receptorów leukotrienowych
o
Mech. działania: blokują receptory leukotrienowe CysLT1 w mięśniach gładkich oskrzeli i innych komórach
o
Podawane jako leki kontrolujące astmę łagodną wyzwalaną przez wysiłek fizyczny zapobiegają
występowaniu astmy nocnej, czy po wysiłku,
o
Skuteczne w leczeniu astmy u dzieci
o
Brak tolerancji
o
Działania niepożądane: nudności, ból brzucha, ból głowy, obrzęki nóg, czasem zaburzenia krzepnięcia krwi
ZAFIRLUKAST
MONTELUKAST
PRANLUKAST
PABILUKAST
b.
Leki hamujące syntezę leukotrienów
o
Leki te hamują stan zapalny i nadreaktywność oskrzeli
o
Do kontroli astmy łagodnej
ZILEUTON – inhibitor 5-lipooksygenazy
6.
Cholinolityki
BROMEK IPRATROPIUM
BROMEK TIOTROPIUM
•
Zmniejsza napięcie nerwu błędnego poprzez działanie antagonistyczne w stosunku do rec. M
•
Ma największe powinowactwo do rec. M3 (mięśnie gładkie małych i dużych oskrzeli, gruczoły ślinowe – ich
pobudzenie daje skurcz oskrzeli wzrost wydzielania śluzu. Ale nie jest całkowicie selektywny
•
Ma działanie rozkurczowe, jest lekiem z wyboru w POChP („choroba dużych oskrzeli” gdzie jest najwięcej rec. M)
!!!!!
•
W astmie stosowany jako lek pomocniczy
•
Jest skuteczny w zapobieganiu powysiłkowemu skurczowi oskrzeli
•
Wykazano efekt addycyjny działania β-agonisty z cholinolitykiem, co pozwala na obniżenie dawek obu leków, np.
preparat złożony Berodual (fenoterol + bromek ipratropium)
•
Objawy niepożądane (rzadko):
o
Gorzki smak
o
Przy większych dawkach objawy ze strony układu współczulnego
o
Jaskra
o
Suchość błon śluzowych
o
Zaparcia
o
Zatrzymanie moczu
BROMEK TIOTROPIUM
•
zbliżony do bromku ipratropium
7.
Inne:
KETOTIFEN
•
Lek przeciwhistaminowy jedyny w astmie!!!! (blok rec. H1)
•
Oprócz działania p/histaminowego ma też zdolność do stabilizowania komórek tucznych (jak kromony)!!!
najpopularniejsze
•
Stosowany w tabletkach lub syropie
•
Działa po kilku tygodniach stosowania
•
Objawy niepożądane:
o
senność
o
wzrost łaknienia
o
suchość w jamie ustnej
OMALIZUMAB
•
Przeciwciało monoklonalne humanizowane skierowane przeciw immunoglobulinom IgE - leczenie przyczynowe
•
Leczenie bardzo skuteczne ale bardzo drogie
•
Szereg działań niepożądanych - nowotwory przewodu pokarmowego (jelita grubego)
LEKI MIEJSCOWO ZNIECZULAJĄCE
Rodzaje znieczulenia miejscowego:
1.
Powierzchniowe
2.
Nasiękowe (infiltracyjne)
3.
Przewodowe
4.
Rdzeniowe
•
Nadoponowe (nadtwardówkowe)
•
Podoponowe (podpajęczynówkowe)
Znieczulenie powierzchniowe:
•
Miejsce działania: zakończenia nerwów czuciowych, podajemy na skórę, błonę śluzową jamy ustnej,
nosa, oka itp.
•
Faza: spray, maść, żel, proszek
Znieczulenie nasiękowe:
•
Znieczulenie uzyskuje się w obrębie tkanek przepojonych środkiem znieczulającym
•
Polega na wstrzyknięciu roztworu znieczulającego miejscowo w bezpośrednią okolicę pola
operacyjnego
•
Stosowane w małych zabiegach
Znieczulenie przewodowe:
•
Środek znieczulający wstrzykuje się w okolicę nerwu, splotu czy pnia nerwowego, co powoduje
całkowite znieczulenie całego obszaru tkankowego zaopatrywanego przez ten nerw
Znieczulenie rdzeniowe:
•
Środek znieczulający jest podany do kanału
•
Nie może obejmowa
ć górnych części rdzenia kręgowego, gdyż przejście płynu rdzeniowo-mózgowego ze
środkiem znieczulającym do IV komory ,ogłoby doprowadzić do porażenia ośrodka oddechowego i
naczynioruchowego
•
Znieczulenie nadoponowe podawane między okostną a oponę twardą rdzenia
•
Znieczulenie podoponowe podawane do przestrzeni podpajęczynówkowej (między pajęczynówką a oponą
miękką), która jest wypełniona płynem mózgowo-rdzeniowym; silne znieczulenie przy dużych zabiegach
operacyjnych
•
Między L3 a L4 podajemy znieczulenie zewnątrzoponowe i podpajęczynówkowe
Przewodzenie bodźców nerwowych występuje w formie potencjału czynnościowego. Zmiana potencjału
jest wyzwalana przez odpowiedni bodziec i obejmuje nagły napływ jonów sodu i wypływ jonów potasu.
Mechanizmy działania leków miejscowo znieczulających:
1.
Bezpośrednio – reagują z białkiem kanału po stronie wnętrza komórki. Jako kationy nie tylko
zapychają kanał ale i odpychają jony sodu
2.
Pośrednio – część niezdysocjowana leku zamyka wewnętrzną część kanału poprzez nagromadzenie
się w warstwie fosfolipidowej błony komórkowej i zmianę cech fosfolipidów
Ogólne działanie farmakologiczne:
•
Przewodnictwo nerwowo-mięśniowe zostaje przerwane we wszystkich rodzajach włókien. Jednak
łatwiej dochodzi do tego we włóknach cienkich, pozbawionych osłonki mielinowej niż we włóknach
grubych
•
Najpierw zniesione zostaje czucie bólu, temperatury, dotyku, ucisku
a.
OUN:
→
Większość ma mały pobudzający wpływ na OUN (wyjątek kokaina – dezorientacja, niepokój,
drżenie)
→
Po okresie pobudzenia może nastąpi
ć zahamowanie czynności OUN -> porażenie ośrodka
oddechowego
b.
Układ sercowo – naczyniowy:
→
Stabilizujący wpływ na błonę komórek mięśnia sercowego (zmniejszenie pobudliwości,
przewodnictwa, siły skurczu serca) czyli chrono-, ino-, dromo-, batmotropowo ujemnie (-)
→
Niektóre (lidokaina, prokaina) wykorzystywane w zaburzeniach rytmu serca
(antyarytmiczny)
→
Rozszerzają drobne naczynia tętnicze -> spadek p krwi (wyjątek kokaina – kurczy naczynia)
c.
Mięśnie gładkie i szkieletowe
→
zmniejszenie napięcia
→
mogą porażać przewodnictwo nerwowo mięśniowe
d.
Układ współczulny
→
nie mają wpływu
→
wyjątek: kokaina – pobudza układ współczulny (skurcz naczyń, zblednięcie)
Miejscowe działanie farmakologiczne:
a.
Zniesienie czucia i bólu
b.
Osłabienie napięcia mięśni prążkowanych
c.
Osłabienie odruchów wegetatywnych
Toksyczność środka miejscowo znieczulającego
poza tym: nadrważliwość, rzadko wstrząs anafilaktyczny, astma oskrzelowa, uczuleniowa. Dlatego należy wykonać
próby uczuleniowe.
Reakcje toksyczne są spowodowane zbyt dużymi stężeniami we krwi.
Układ krążenia:
•
Rozszerzenie naczyń
•
Inotropowo (-) odruchy
•
Depresja mięśnia sercowego
•
Zaburzenia rytmu
•
Tachykardia
•
Hipertensja
•
Wstrząs kardiogenny
Ośrodkowy układ nerwowy:
•
Pobudzenie
•
Depresja
Wchłanianie:
•
Lipofilność
•
Są to zazwyczaj III – rzędowe aminy. W płynie międzykomórkowym występują jako obojętne litofilne zasady
(przenikają przez osłonkę mielinową) i częściowo w postaci kationów (nie przenikają)
•
Lek może także bezpośrednio przenikać do krwi przez ściany naczyń kwrionośnych.
•
Aby przedłużyć działanie miejscowe podaje się np. epinefrynę – kurczy naczynia, spowalnia wchłanianie i
wydłuża działanie środków miejscowo znieczulających
Metabolizm:
Amidy:
•
działają długo
•
metabolizowane w wątrobie
•
reakcje uczuleniowe występują rzadziej
→
Lidokaina najczęściej
→
Bupiwakaina
→
Lewobupiwakaina
→
Ropiwakaina
→
Mepiwakaina
→
Prilokaina
Estry:
•
działają krótko
•
hydrolizują w osoczu pod wpływem hydrolazy
•
częściej występują reakcje uczuleniowe: wysypka,
napady astmu oskrzelowej, wstrząs anafilaktyczny
→
Prokaina
→
Chloroprokaina
→
Tetrakaina
→
Benzokaina
→
Kokaina
Środki drażniące zakończenia czuciowe:
→
Mentol
→
Kapsaicyna – wraca do łask ☺
→
Kamfora
KOKAINA
•
Posiada 3 główne kierunki działania:
→
Miejscowo znieczulające – bardzo mocne (do znieczulenia powierzchniowego błony śluzowej w
okulistyce i laryngologii)
→
Pobudza układ współczulny
→
Pobudza OUN (związana z nasileniem przekaźnictwa DA zależność psychiczna – wpływ na układ
nagrody ALE! Brak zależności fizycznej!!!)
•
Zastosowanie: do znieczulenia powierzchniowego błon śluzowych w okulistyce i laryngologii
•
Działania niepożądane związane z działaniem ogólnym:
→
Uczulenia (nagłe osłabienie, uczucia lęku, zimne poty, bladość, duszność, zapaść)
→
Zaburzenia w układzie sercowo – naczyniowym (niedokrwienie mięśnia sercowego, zawał,
nadciśnienie tętnicze)
→
Pobudzenie ośrodkowe (podniecenie, gadatliwość, agresywność, wzrost temperatury ciała,
zaburzenia snu)
→
Martwica błony śluzowej nosa, bo „kreska” do nosa lub wcieranie w dziąsła bardzo silna zależność
•
Często przy nadużywaniu kokainy początkowe pobudzenie, wyostrzenie zmysłów może przejść w depresję,
osłabienie psychiczne
•
Szczególnie niebezpieczne palenie kokainy – bardzo szybko przenika do OUN, daje silną zależność
•
Przeciwwskazania:
→
Nadciśnienie tętnicze
→
Zaburzenia rytmu serca
→
Tarczyca
→
Choroba wieńcowa
→
Niewydolność serca
→
Miażdżyca
→
Osoby uczulone
→
Osoby ze skłonnością do dragwek
PROKAINA (Nowokaina, Polokaina):
•
Działa szybko i krótko
•
Słabiej od kokainy ale mniej toksyczna
•
Dobrze rozpuszczalna w wodzie
•
Działanie miejscowe i ogólne
•
Zastosowanie:
→
Kiedyś w zaburzeniach rytmu serca, obecnie wyparta przez prokainamid
→
Obecnie dość rzadko, do stosowania nasiękowego, rdzeniowego, nadoponowego (nie stosuje się
powierzchniowo – słabo się wchłania się przez skórę)
•
Działania niepożądane:
→
Ostre zatrucia (zawroty głowy, niepokój, drżenie, zaburzenia rytmu serca)
→
Uczulenia (swędzenie, pokrzywka, wypryski, wstrząs anafilaktyczny) – dlatego przed podaniem
stosuje się próby uczuleniowe
•
Często może być dodawana do leku, z którym się wiąże i przedłuża działanie np. penicylina prokainowa
CHLOROPROKAINA:
•
Działa silniej i dłużej niż prokaina
TETRAKAINA:
•
Działa 10 razy silniej od prokainy (co jest jej zaletą)
•
bardziej toksyczna, nawet od kokainy (dlatego też stosowana tylko do znieczuleń powierzchniowych)
BENZOKAINA (ANESTEZYNA)
•
Mało toksyczna, działa słabiej, ale dłużej od kokainy
•
Zastosowanie: znieczulenie powierzchniowe (maści, zasypki, czopki, pastylki do ssania)
•
Nierozpuszczalna w wodzie (nie nadaje się do wstrzyknięć)
LIDOKAINA (LIGNOKAINA, KSYLOKAINA) !!!!!
•
Najczęściej stosowana we wszystkich rodzajach znieczuleń
•
Działa 4 razy silniej od prokainy i dłużej
•
Działa 0,5h-h, z NA nawet ponad 2h
•
Działanie ogólne:
→
Na układ sercowo-naczyniowy – stabilizuje uszkodzone komórki mięśnia sercowego, co zapobiega
powstawaniu dodatkowych ekotopowych pobudzeń
→
Na OUN – uspokajająco
•
Działania niepożądane:
→
OUN: senność, zawroty głowy, drżenia mięśniowe!!!, zaburzenia widzenia
→
Kardiotoksyczność (zmniejszenie pobudliwości przewodzenia impulsów oraz kurczliwości mięśnia
sercowego
→
Reakcje uczuleniowe (wysypki, napad astmy, wstrząs)
Inne środki znieczulające miejscowo:
EDAN
•
Obecność w swojej budowie kwasu acetylosalicylowego – lek łączy w sobie właściwości znieczulające z p –
zapalnymi i przeciwbakteryjnymi,
PRAMOKAINA – do znieczuleń powierzchniowych skóry (oparzenia)
DYKLONINA
NEPAINA
FENAKAINA
CHLOREK ETYLU – oziębienie tkanek, wrze w temperaturze 12˚C
ETANOL 80-98% – wstrzykuje się w okolice nerwu, przy neuralgiach np. nerwu trójdzielnego
OPIOIDY – dotchawiczo (i.t.) lub nadoponowo (epidural), bardzo małe dawki – mniejsze ryzyko uzależnienia
KAPSAICYNA – działa na receptory waniloidowe, bardzo skuteczna
MENTOL
KAMFORA
Znieczulenie powierzchniowe
LEKI WPŁYWAJĄCE NA MIĘŚNIE SZKIELETOWE I PRZEKAŹNICTWO NERWOWO – MIĘŚNIOWE:
Płytka ruchowa – miejsce, gdzie zakończenie nerwu ruchowego styka się z miocytem mięśni szkieletowych.
Płytka motoryczna – część złącza nerwowo-mięśniowego.
1-mitochondrium
2-pęcherzyki presynaptyczne z neurotransmiterem (Ach)
3-autoreceptor
4-szczelina synaptyczna
5-neuroreceptor
6-kanał wapniowy
7-pęcherzyk uwalniający neurotransmitery
8-receptor zwrotnego wychwytu mediatora
Depolaryzacja motoneuronu umożliwia napływ jonów wapniowych, uwalnianie z pęcherzyków synaptycznych
acetylocholiny i jej dyfuzję przez szczelinę synaptyczną do receptorów N (receptory są w fałdach błony
postsynaptycznej). Jednoczesne związanie 2 cząsteczek Ach z podjednostkami rec. α nikotynowego powoduje
otwarcie kanału jonowego, zwiększenie przewodności dla Na
+
i K
+
, depolaryzację błony i powstanie potencjału
czynnościowego. Stopień depolaryzacji jest proporcjonalny do liczby powstałych kompleksów Ach-rec.Nm. po
osiągnięciu potencjału progowego następuje rozprzestrzenienie potencjału czynnościowego wzdłuż miocytu i
zapoczątkowanie reakcji skurczowej. Uwolniona Ach jest szybko usuwana z synapsy przez acetylocholinoesterazę
(AchE), aby mogła nastąpić repolaryzacja. Naprzemienne procesy depolaryzacji i repolaryzacji umożliwiają normalną
reaktywność mięśnia szkieletowego.
Pozostałe ruchy sterowane są przez drogi piramidowe.
Drogi piramidowe (inaczej drogi korowo-rdzeniowe i korowo-jądrowe), biegnące z kory ruchowej mózgu
nieprzerwanie do rdzenia kręgowego, przewodzą impulsy dla ruchów dowolnych, czyli celowych, zamierzonych i w
pełni świadomych.
Drogi pozapiramidowe, utworzone w głównej mierze z neurytów komórek znajdujących się w ośrodkach pnia mózgu.
Przewodzą one impulsy dla ruchów zautomatyzowanych, nie w pełni świadomych.
Drogi te ulegają skrzyżowaniu (przechodzą na drugą stronę rdzenia) na wysokości ogonowej rdzenia przedłużonego i
wnikają do rdzenia kręgowego. W rdzeniu kręgowym wypustki dróg łączą się z neuronami ruchowymi brzusznych
rogów rdzenia kręgowego.
ŁUK ODRUCHOWY !!!
WŁÓKNA CZUCIOWE RÓG GRZBIETOWY RÓG BRZUSZNY (tu też interneurony wstawkowe
wyhamowujące neurony) NEURONY RUCHOWE EFEKTOR (np. mięsień)
Leki, które wpływają na mięśnie szkieletowe należą do 2 grup terapeutycznych: stosowanych w anestezjologii w celu
zwiotczenia mięśni oraz miorelaksujących, stosowanych w chorobach neurologicznych.
Leki zwiotczające = porażające płytkę mięśniowo-nerwową:
1.
Porażające część presynaptyczną (MgSO
4
, toksyna botulinowa)
TOKSYNA BOTULINOWA typu A
→
Hamuje uwalnianie Ach z pęcherzyków synaptycznych
→
Maksymalne działanie po 2 tyg. i utrzymuje się przez 2-4 miesiące
→
Stosuje się w spastyczności u dzieci z mózgowym porażeniem dziecięcym (stopa końska), w połowicznym
kurczu twarzy, powiek i kręczu szyi u dorosłych, kręcz szyi i twarzy
SIARCZAN MAGNEZU
→
W dużych stężeniach (4-8 mg/l) bywa stosowany w celu zahamowania skurczów macicy np. w przebiegu
rzucawki porodowej
→
Większe stężenia prowadzą do zahamowania czynności serca i bloku przekaźnictwa nerwowo-mięśniowego
(w dużych dawkach można wywołać nim narkozę)
→
Podawany dożylnie lub doustnie
2.
Porażające część postsynaptyczną
a.
Powodujące blok polaryzacyjny = konkurencyjni antagoniści rec. cholinergicznych (pochodne izochinoliny,
pochodne steroidowe):
•
Z powodu dużego powinowactwa do receptorów, leki te wypierają Ach z połączenia Ach- rec. dla Ach.
Acetylocholina nie może dotrzeć do receptora i nie może wywołać depolaryzacji błony postsynaptycznej.
•
Działanie tych leków można odwrócić stosując inhibitory AchE (np. neostygminę) !!!!!, które blokują rozkład i
zwiększają jej stężenie w szczelinie synaptycznej. Stosuje się je aby skrócić czas działania leków
niedepolaryzujących i przywrócić normalną czynność mięśni w okresie pooperacyjnym.
•
Leki niżej wymienione stosowane są przy zbiegach chirurgicznych.
TUBOKURARYNA
→
Alkaloid kurarynowy otrzymywany z roślin Strychnos i Chondodendron
→
Antagonista receptorów Nn
→
Działa po 3-5 min a efekt utrzymuje się około 45 min.
→
Nie przenika do OUN, zatem chory będzie odczuwać fakt porażenia mięśni i niemożność oddychania
pozostając w pełni przytomnym. Dlatego należy podawać ten lek pacjentowi po utracie przytomności.
→
Uwalnia histaminę z komórek tucznych (wysypki, skurcz oskrzeli)
→
Powoduje blokadę zwojów współczulnych wywołując przejściową hipotermię
→
Działa na układ krzepnięcia przez uwalnianie heparyny
→
Jej działanie jest STOPNIOWE - zaczyna się od porażenia mięśni twarzy, gardła, szyi, następnie kończyn,
brzucha, mięśni międzyżebrowych i przepony – dlatego podaje się pacjentom zaintubowanym
→
Jest co raz rzadziej stosowana
METYLOTUBOKURARYNA
→
Działa 2-3 razy silniej od tubokuraryny
→
słabiej uwalnia histaminę i słabiej blokuje przewodnictwo w zwojach
GALAMINA
→
Działa i słabiej i krócej od tubokuraryny
→
nie blokuje zwojów autonomicznych i nie uwalnia histaminy
PAKNURONIUM (Pavulon)
→
Często używany
→
Działa po 3-4 min. i działanie utrzymuje się przez 20-30min.
→
Jest 5 razy silniejszy od tubokuraryny, nie działa na zwoje współczulne, praktycznie nie uwalnia histaminy
→
Może podnosić ciśnienie i wywoływać tachykardię na skutek porażenia sercowych receptorów
cholinergicznych.
WEKURONIUM
→
Nowy lek, „spokrewniony” z pankuronium
→
Prawe nie wpływa na układ sercowo-naczyniowy i oddechowy, więc jest wskazany u osób z dużym ryzykiem
→
zwiotczenie następuje po ok. 90 sek. a blok może trwać do 20 min.
ALKURONIUM
→
Długo działa (około 40min)
→
W małym stopniu uwalnia histaminę i nie poraża zwojów
ATRAKURIUM
→
Najnowszy lek
→
Działa 15-30 min
→
W niewielkim stopniu uwalnia histaminę, nie działa na zwoje wegetatywne
→
Ulega samoczynnemu nieenzymatycznemu rozkładowi w osoczu krwi do czwartorzędowego kwasu i
laudanozyny, dlatego wskazany u chorych z niewydolnością nerek i wątroby
→
stosunkowo bezpieczny, mało działań niepożądanych, nie działa na zwoje wegetatywne i nie blokuje
receptorów M
ROKURONIUM
→
charakterystyczny najszybszy czas działania
b.
Powodujące blok depolaryzacyjny (suksametonium)
•
Związki z tej grupy tak jak Ach depolaryzują błonę postsynaptyczną. Jest to jednak dłuższe działanie, bo nie są
one tak szybko rozkładane.
•
Nie dochodzi do repolaryzacji. Przedłużona depolaryzacja prowadzi do szybkiego zablokowania przekaźnictwa
nerwowo – mięśniowego.
•
Cechą charakterystyczną tych leków są początkowe drżenia mięśni, które przechodzą w zwiotczenie.
SUKSAMETONIUM (Sukcynylocholina)
→
Jedyny lek o znaczeniu klinicznym
→
Działa bardzo szybko (już po 30-60 sekundach), po podaniu można rozpocząć intubację
→
Działanie trwa do rozkładu przez AchE osoczową (acetylocholinoesterazę) czyli około 10 min.
→
Zwiotczenie ulega samoistnie
→
Nie ma leków odwracających ten rodzaj bloku
→
Podawany zazwyczaj w celu wykonania intubacji dotchawiczej po uprzednim wprowadzeniu chorego w
znieczulenie ogólne tzw. wstępna kuraruzacja
→
Stosowany gdy wskazane jest krótkotrwałe zwiotczenie mięśni
→
Działania niepożądane:
- Wzrost ciśnienia śródgałkowego i śródczaszkowego
- przyspieszenie akcji serca
- przy przedawkowaniu wstrząs anafilaktyczny
- wszystkie związki z tej grupy po wielokrotnym stosowaniu wywołują tachyfilaksję (spadek wrażliwości
receptorów na te leki i Ach)
- może dojść do przejścia bloku depolaryzacyjnego w niedepolaryzacyjny (który jest odwracalny przez
inhibitory AchE) tzw. blok drugiej fazy
Leki miorelaksujące:
→
zmniejszają napięcie mięśni nasilając aktywność rdzeniowych hamujących neuronów wstawkowych
→
stosowane w leczeniu przykurczów mięśniowych, które często towarzyszą chorobom rdzenia kręgowego,
stwardnieniu rozsianemu, udarom i porażeniom mózgowym.
BAKLOFEN
→
agonista rec. metabotropowych GABA-B (pobudzenie tych receptorów w OUN wywołuje hyperpolaryzację
ze zwiększeniem przewodności kanałów potasowych, zmniejszeniem napływu jonów wapnia i hamowaniem
presynaptycznym)
→
przypuszczalne działanie p/bólowe u chorych z bolesnymi przykurczami mięśni
→
szybko się wchłania po podaniu dożylnym
→
nie powinno się go stosować u chorych z padaczką, ponieważ potęguje wyładowania drgawkowe
DANTROLEN
→
zwiotcza mięśnie szkieletowe na skutek hamowania uwalniania jonów wapnia z reticulum endoplazma
tycznego, przez co osłabia skurcz mięśni szkieletowych.
→
jest to działanie swoiste – nie działa na mięsień sercowy
LEKI PRZECIWHISTAMINOWE
Alergia
•
U podłoża alergii leży nieprawidłowa reakcja układu odpornościowego na czynniki środowiskowe m.in. takie
jak: substancje lotne (pyłki, kurz), czynniki chemiczne (farby, lakiery, leki), czynniki pokarmowe (cytrusy,
orzechy, nabiał), drobnoustroje (roztocza, grzyby), pasożyty, jaja owadów, czy rośliny.
•
Najbardziej pylące rośliny to leszczyna, olcha, brzoza, topola, babka zwyczajna, pokrzywa, mniszek. Wg WHO
alergie plasuje się na 3 miejscu na liście najczęściej występujących chorób przewlekłych.
•
Kontakt organizmu z substancją alergiczną może wywołać specyficzną reakcje. Nasilona odpowiedź
organizmu na antygen daje charakterystyczne objawy kliniczne
•
W większości chorób alergicznych przebieg reakcji ma charakter natychmiastowy, w wyniku czego dochodzi
do uwolnienia tzw. mediatorów zapalnych.
•
Wczesna faza odpowiedzi – w przypadku alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa: kichanie, wodnista
wydzielina.
•
Faza późna – głównym jej objawem jest obrzęk i powstanie zwężenia w górnych i dolnych drogach
oddechowych
Rodzaje alergii:
1.
Nieżyt pyłkowy (katar sienny, gorączka sienna) polegający na alergicznym zapaleniu błony śluzowej nosa.
Czynnikami alergizującymi są najczęściej pyłki roślin wiatropylnych (drzew, krzewów, traw), zarodniki pleśni i
grzybów i inne alergeny (kurz, sierść zwierząt). Szczególne nasilenie występuje wiosną i jesienią.
2.
Astma oskrzelowa (dychawica oskrzelowa) – choroba, objawia się napadami duszności.
3.
Alergia polekowa - alergia na leki, u jej podłoża leży reakcja antygen-przeciwciało, która wykształca się w
związku z przyjmowaniem leku. Alergia jako przyczyna reakcji polekowej występuje rzadko ale może być
groźna. Objawia się ogólnoustrojowo, np. wstrząsem anafilaktycznym, alergicznym zapaleniem narządów,
np. mięśni.
4.
Wstrząs anafilaktyczny – gwałtowny i najgroźniejszy objaw kliniczny alergii o charakterze ogólnoustrojowym;
jest to reakcja natychmiastowa i zależna od przeciwciał IgE
Czynnikiem odpowiedzialnym za większość reakcji jest histamina:
o
Amina biogenna, pochodna imidazolu, powstaje z aminokwasu histydyny w wyniku jej dekarboksylacji.
o
Znajduje się głównie w mastocytach i zasadochłonnych krwinkach białych (bazofilach) oraz w neuronach OUN, w
kom. naskórka, w kom. błony śluzowej żołądka
o
Na ogół w surowicy jest jej niewielka ilość, w reakcji anafilaktycznej jej stężenie gwałtownie wzrasta
o
Dwie drogi biotransformacji u człowieka:
1.
Metylacja pierścienia imidazolowego za pomocą imidazolo-N-metylotransferazy do N-metylohistaminy a
następnie utlenienie przez monoaminooksydazę do kwasu N-metyloimidazolooctowego
2.
Deaminacja oksydacyjna za pomocą oksydazy di aminowej do kwasu imidazolooctowego.
o
Działanie farmakologiczne:
1.
Na skórę:
bardzo silnie działa na układ naczyniowo-ruchowy czyli: rozszerza małe tętniczki, małe żyły, małe naczynia
włosowate w związku z czym powstają zaczerwienienia i spadek ciśnienia tętniczego, natomiast zwiększona
przepuszczalność naczyń jest bezpośrednią przyczyną obrzęku
Stosowane w alergii
Stosowane w chorobie
wrzodowej żołądka
charakterystycznie objawy po śródskórnym podaniu histaminy lub po ukąszeniu owada:
- najpierw czerwona plama na skutek rozszerzenia małych naczyń
- później blady obrzęk otoczony czerwoną obwódką rozszerzonych naczyń (wzrost przepuszczalności naczyń,
powstaje bąbel histaminowy)
drażni czuciowe zakończenia nerwowe wywołując swędzenie i ból
2.
Na serce działa batmotropowo dodatnio, zwalnia przewodzenie przedsionkowo-komorowe, jeśli znacznie
obniży p tętn. krwi następuje przyspieszenie akcji serca
3.
Nasila uwalnianie amin katecholowych
4.
Silnie kurczy mięśnie gładkie oskrzeli i jelit
5.
Kurczy macicę (pod koniec ciąży wzrasta stężenie histaminy)
6.
Jest ważnym czynnikiem zwiększającym wydzielanie soku żołądkowego (leki stosowane w chorobie
wrzodowej żołądka i dwunastnicy)
7.
Bierze udział w mechanizmie regeneracyjnym uszkodzonych tkanek oraz mechanizmach tworzenia się
komórek w tkankach szybko odnawiających się (np. w naskórku) czyli regeneracja i wymiana naskórka
Mechanizm działania:
Działanie te wywołane są pobudzeniem dwóch rodzajów receptorów:
1.
H1 – skurcz mięśni gładkich oskrzeli i jelit, aktywacja cyklazy guanylowej i wzrost ilości cGMP
2.
H2 – wzrost wydzielania soku żołądkowego, aktywacja cyklazy adenylowej i zwiększenie ilości cAMP
W reakcji alergicznej wzrost stężenia histaminy powoduje:
o
Wzrost temperatury ciała (zwłaszcza w rejonie objętym reakcją alergiczną)
o
Spadek p tętn. krwi
o
Skurcz oskrzeli
o
Skurcz przewodu pokarmowego
o
Zaczerwienie, obrzęki, świąd skóry
Inne mediatory wydzielnicze to:
•
Prostanoidy
•
Kininy
•
Serotonina
Wiele leków może uwalniać histaminę z miejsc magazynowania np.:
→
Morfina
→
Antybiotyki
→
Środki cieniujące w radiologii
Leki p/histaminowe:
•
Ich mechanizm działania polega na konkurencyjnym o odwracalnym łączeniu się z rec. H1 (hamują więc
objawy związane z działaniem histaminy)
•
Nie znoszą reakcji uogólnionych
•
Mają największą skuteczność w odczynach alergicznych górnych dróg oddechowych (np. w katarze siennym)
i ostrych pokrzywkach
•
W innych reakcjach alergicznych są łączone z glikokortykosteroidami, adrenomimetykami
•
W astmie są nieskuteczne
•
Leki przeciwhistaminowe dzielimy na 2 generacje, co determinuje częstość stosowania i wiele ich działań
•
Stosowane są w leczeniu: pokrzywki, kataru siennego, alergicznego zapalenia spojówek
Dwie generacje leków p/histaminowych:
LEKI I GENERACJI:
o
O różnej budowie chemicznej, mają też inne dodatkowe zastosowania.
o
Oprócz blokowania H1 blokują też rec. cholinergiczne, serotoninergiczne, dopaminergiczne, adrenergiczne (dział.
niepożądane)
o
Dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego.
o
Działają po około 15-30 minutach od podania, szczyt po 1h
o
Wszystkie ulegają biotransformacji w wątrobie, dobrze przechodzą do OUN, nie kumulują się
o
Okres półtrwania około 3h (tylko klemastyna ma 10h)
o
Duże znaczenie ma utrzymanie stałego stężenia leku
o
Zastosowanie: 2 cechy, które przeważają nad II generacją:
→
ze względu na możliwość podania pozajelitowego – stany alergiczne gwałotownie przebiegające, w
innych przypadkach podajemy II generacje
→
przy dużym świądzie (lepiej znoszą świąd), gdy stres nasila objawy (często stres nasila świąd)
o
Działania niepożądane (ograniczają stosowanie):
→
Krótki okres półtrwania = częste podawanie
→
Działanie hamujące na OUN: senność, otępienie, zaburzenia koordynacji ruchów (duża zmienność
osobnicza 20-60%), zakaz prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsłui maszyn
→
Objawy cholinolityczne: suchość w jamie ustnej, zaburzenia widzenia, trudność w oddawaniu moczu
→
Działanie na serce: zaburzenia rytmu serca
→
Skórne objawy niepożądane
→
Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego
→
Zawroty głowy
→
Szumy w uszach
→
Uszkodzenie szpiku (niektóre)
o
Interakcje: leki działające depresyjnie na OUN, anksjolityki, leki nasenne, alkohol
o
Ostre zatrucia (najczęściej u dzieci i próby samobójstwa)
→
Pobudzenie ruchowe, ataksje, omamy, drgawki
→
Gorączka, zaczerwienie twarzy, rozszerzenie źrenic
→
Później: śpiączka, niewydolność oddechowa i krążenia
o
Leczenie zatruć jest objawowe: diazepam, leki na krążenie, kontrolowanie oddechu
o
Przeciwwskazania:
→
jaskra
→
przerost prostaty
→
nadwrażliwość na leki
→
uszkodzenia szpiku
ANTAZOLINA
→
Specyficzna!!! Bo dodatkowe działanie antyarytmiczne
→
Duża toksyczność: daje objawy uczuleniowe z małopłytkowością i granulocytopenią
→
Podawana doustne, domięśniowe, dożylne
DIFENHYDRAMINA!!! (Aviomarin, Betadrin) oraz jej pochodna DIMENHYDRINAT
→
Silne działanie na OUN i cholinolityczne
→
Stosowany zapobiegawczo w kinetozach (hamowanie objawów związanych z podrażnieniem błędnika) i w
nagłych odczynach z dużym świądem
→
Także w kroplach do oczu, i nosa (miejscowe działanie przeciwalergiczne)
→
Podawana doustnie, domięśniowo, dożylnie (w alergiach)
typowe dla cholinolityków
→
w składzie APAP noc – ułatwia zasypianie
KLEMASTYNA!!!!!!
→
Ma dłuższy okres półtrwania (10h) -> podawanie co 12h -> mniej działań niepożądanych
→
Dobre działanie p/histaminowe
→
Najczęściej stosowany lek I generacji w nagłych odczynach alergicznych
→
Podawana doustnie, domięśniowo, dożylnie
→
Stosowana też u małych dzieci już powyżej 1 roku życia
→
Gdy leki z I gen. Sobie nie poradzą, to wtedy stosuje się klemastynę
DIMETINDEN (fenistil)
→
podobno silnie przeciwświądowy, stosowany doustnie i miejscowo na skórę
→
żel przeciwświądowy, krople
KETOTIFEN
→
Zapobiega napadom astmy
→
Daje objawy senności i wzrostu apetytu
→
Działa na receptory H1, typowy lek I generacji
→
Stabilizuje komórki tuczne (jak kromony)!!! – zapobiega uwalnianiu mediatorów dlatego stosowany jest w
astmie
→
Może być stosowany u dzieci
→
Podawany co 12h
PROMETAZYNA !!!!!! (Diphergan)
→
Pochodna fenotiazyny (neuroleptyk, mamy pamiętać, że mamy jej nie lubić ☺) stąd działanie uspokajające i
p/wymiotne
→
Stosowana w ostrych odczynach alergicznych z dużym świądem jako lek wspomagający w reakcji
anafilaktycznej, w kinetozach, w premedykacji chirurgicznej (jako uspokajający, p/wymiotny, znoszący
odruchy kaszlowe)
→
Działania niepożądane – jak inne leki z tej generacji, ale częściej daje spadki ciśnienia krwi, a u osób w
podeszłym wieku przy dłuższym podawaniu może dawać objawy pozapiramidowe i (rzadko) uszkodzenia
wątroby
→
Podawana doustnie i domięśniowo
→
Zabroniony dla dzieci do 2 r. ż. (gdy jedynym wskazaniem jest działanie p-kaszlowe); często „łączony” z tzw.
śmiercią łóżeczkową
CYPROHEPTADYNA (Peritol)
→
silnie działa na receptory serotoninergiczne co daje dużo działań niepożądanych
→
stosowany w chorobach alergicznych z dużym świądem
→
dużo działań niepożądanych więc podaje się tylko, gdy inne są nieskuteczne:
o
znaczny wzrost apetytu i szybki przyrost masy ciala (dlatego praktycznie nie stosowany w leczeniu
chorób alergicznych tylko w braku apetytu [nie u dzieci ze względu na senność])
o
objawy senności OGROMNE (czyli dziecko dobrze wykarmione ale nieprzytomne ☺)
o
działanie cholinolityczne OGROMNE (dlatego ostrożnie u osób starszych, może nasilać już istniejące
objawy)
o
może uszkadzać szpik i wątrobę
→
podawana doustnie
HYDROKSYZYNA
→
właściwie lek anksjolityczny o działaniu cholinolitycznymi i na receptor H1
→
stosowany w dużym świądzie
→
działania niepożądane:
o
duża senność!!!
o
objawy cholinolityczne (suchość w jamie ustnej, zaparcia, zatrzymanie moczu)
o
zaburzenia krzepnięcia krwi
o
działanie kardiotoksyczne
o
objawy alergiczne
LEKI II GENERACJI:
o
Są selektywne wobec rec. H1 ( w stężeniach terapeutycznych blokują tylko rec. H1)
o
Nie przechodzą wcale albo bardzo słabo przechodzą przez barierę krew-mózg = mają mniej działań
niepożądanych niż leki I generacji
o
Częściej więc są stosowane w przewlekłym leczeniu chorób alergicznych dróg oddechowych i spojówek
o
Dodatkowo cetyryzyna i loratydyna blokują komórki alergicznego zapalenia
o
Skuteczność jest podobna, ale występują różnice osobnicze i dobiera się je indywidualnie czyli na jedenego dany
lek działa a na drugiego nie ☺
o
Dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego
o
Są metabolizowane w wątrobie z wytworzeniem czynnych metabolitów (wyjątek cetyryzyna)
o
Nie są podawane pozajelitowo, ich działanie po podaniu doustnym występuje później niż po I generacji,
najszybciej działa cetyrtzyna
o
Należy odstawić je na co najmniej 7 dni przed testami skórnymi, ponieważ hamują odpowiedź
o
Działania niepożądane:
→
Mniej działań na OUN, ale duże różnice osobnicze i może wystąpić senność
→
Brak działania cholino litycznego – można podawać w jaskrze i przeroście prostaty
→
Działanie kardiodepresyjne: terfenadyna>astenizol>ebastyna>loratydyna (pozostałe nie wykazują tego
działania), związane jest to z działaniem na kanały potasowe, wydłużają odcinek QT w EKG i mogą dać
zaburzenia rytmu serca (raczej nie same, tylko w połączeniu z lekami moczopędnymi)
o
Interakcje:
→
Dotyczą głównie leków metabolizowanych też przez izoenzym 3A(4) cytochromu P450
→
Leki p/grzybicze (zwłaszcza ketokonazol i itrakonazol), także antybiotyki (erytromycyna), w wyniku tej
reakcji rośnie kardiotoksyczność (głównie astemizolu i terfenadyny)
→
Leki indukujące cytochrom P450 (rifampicyna, fenytoina, karbamazepina, barbiturany, GKS) nasilają
metabolizm leków przeciwhistaminowych, ale tylko teoretyczne (brak odzwierciedlenia klinicznego)
→
nie stosuje się z lekami moczopędnymi obniżającymi stężenie potasu, hamującymi metabolizm (arytmia)
o
Przeciwwskazania:
→
Nadwrażliwość na te leki
CETYRYZYNA !!!
→
Najszybsze działanie z leków II generacji
→
Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego
→
Słabo przechodzi do OUN
→
Jedyny lek II generacji, którego główna droga eliminacji to nerki (70% wydalane jest w postaci niezmienionej
z moczem)
→
U dzieci okres półtrwania leku jest krótszy i podaje się go co 12h dwa razy na dobę
→
U osób w podeszłym wieku może ulec wydłużeniu (praca nerek)
→
U dorosłych podaje się raz na dobę (na noc aby uniknąć senności)
→
w nagłych odczynach „na żądanie”
→
działania niepożądane:
o
suchość w ustach
o
senność lub pobudzenie
o
uczucie zmęczenia
LORATYDYNA !!!
→
Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego
→
Metabolizowana w wątrobie – ma czynny metabolit, który przedłuża jej działanie
→
Kinetyka u dzieci taka sama jak u dorosłych
→
Należy zachować ostrożność u chorych przyjmujących równolegle leki hamujące wątrobowy metabolizm
loratydyny, a także w przypadku stosowania jej z lekami moczopędnymi oraz z lekami zmniejszającymi
stężenie jonów potasu we krwi ponieważ może z nimi wywoływać kardiotoksyczność (bardzo rzadko ale
mimo wszystko należy uważać)
→
W większości przypadków mniej usypiająca od cetyryzyny
→
Działania niepożądane (występują bardzo rzadko):
o
tachykardia, kołatanie serca
o
omdlenia (sporadycznie)
o
utrata włosów
o
wstrząs anafilaktyczny (bardzo rzadko)
o
zaburzenia czynności wątroby
o
nadkomorowe zaburzenia rytmu serca
FEKSOFENADYNA (Telfast)
→
Nowy
→
Metabolit terfenadyny (która jest kardiotoksyczna natomiast Feksofenandyna nie ma takiego działania)
→
Działa około 12h
→
Słabo przechodzi do OUN
→
Działania niepożądane:
o
bóle i zawroty głowy, senność , nudności
o
rzadziej uczucie zmęczenia, biegunka, bezsenność, nerwowość, zaburzenia snu, koszmary senne,
tachykardia, kołatanie serca
→
Stosowana w przewlekłym nieżycie nosa, zapaleniu spojówek, alergiach skórnych
LEWOCETYRYZYNA
DESLORATYDYNA
Metabolity, na niektóre osoby działają silniej niż dany lek
ASTEMIZOL ( 1 lek z II generacji, który pojawił się na rynku)
→
Działanie rozwija się powoli, ale utrzymuje się długo po odstawieniu
→
W większości krajów wycofany
TERFENADYNA – najbardziej kardiotoksyczny, nie ma na rynku
EBASTYNA – podawany doustnie, rzadko stosowany
AKRYWASTYNA – lek o krótkim działaniu, również rzadko stosowany
LEWOKABASTYNA
→
Podawana miejscowo do nosa, worka spojówkowego
→
Długo działa
→
Może powodować miejscowe podrażnienia błon śluzowych
→
stosowana w leczeniu kataru siennego i zapalenia spojówek
→
Nie można stosować u osób noszących szkła kontaktowe
AZELASTYNA
→
Podawana miejscowo do nosa (w postaci areozolu), worka spojówkowego
→
Może przechodzić do OUN (w niewielkim stopniu przy podaniu donosowym)
*znać różnice pomiędzy I a II generacją
CHOROBA WRZODOWA I LEKI W NIEJ STOSOWANE
Sok żołądkowy składa się z:
•
Kwasu solnego wydzielanego przez komórki okładzinowe
•
Śluzu wydzielanego przez komórki śluzowe
•
Pepsyny wydzielanej przez komórki główne
Wydzielanie następuje pod wpływem bodźców:
•
Nerwowych
•
Chemicznych
Na początku wydzielania dominuje faza nerwowa (droga odruchowa) natomiast później odpowiedzialne są
hormony wydzielane do przewodu pokarmowego (faza żołądkowa i jelitowa).
Najsilniejszym bodźcem jest POKARM.
Podział faz wydzielania żołądkowego:
1.
Faza głowowa
2.
Faza żołądkowa
3.
Faza jelitowa
Ad 1) Faza głowowa
W tej fazie pokarm nie dociera jeszcze do żołądka. Czynniki pobudzające wydzielanie to:
•
Wzrok
•
Słuch
•
Zapach
Czynniki te powodują zwiększanie wydzielania GASTRYNY.
Faza ta stymuluje ok. 30% dobowego wydzielania soku żołądkowego.
Ad 2) Faza żołądkowa
Stymuluje ok. 60% dobowego wydzielania soku żołądkowego.
Pokarm w tej fazie dochodzi do żołądka stymulując komórki główne żołądka stymulując produkcję:
•
Gastryny
•
Pepsynogenu
•
Histaminy
(?) czyli jednocześnie pobudzenie komórek okładzinowych żołądka a tym samym produkcję HCl
Ad 3) Faza jelitowa
Faza odpowiedzialna za pobudzanie i jednoczesne hamowanie czynności wydzielniczych
Hamowanie zachodzi pod wpływem hormonów:
•
Sekretyny
•
Cholecystokininy
•
Glukagonu
•
Żołądkowego polipeptydu – inhibicyjny GJP
Powodują hamowanie wydzielania gastryny i HCl
Gastryna -> kom. główne żołądka -> pepsynogen
Substancje bezpośrednio pobudzające produkcję HCl:
•
Gastryna (kom. główne błony śluzowej żołądka)
•
Histamina (oraz każda inna substancja wpływająca na histamine i stymulująca wydzielanie soku
żołądkowego)
•
Acetylocholina ( w układzie cholinergicznym pobudza gruczoły; pobudza kom. główne do produkcji
gastryny)
WRZÓD – ubytek błony śluzowej przew. pok. , który przemieszcza się przez warstwę mięśniówki bł. śluz.
żołądka do warstwy podśluzowej lub głębiej. Powstaje tylko w tych odcinkach pp, gdzie z błoną śluzową
kontaktują się: HCl / pepsyna.
CHOROBA WRZODOWA – cykliczne pojawianie się wrzodów błony śluzowej żołądka i/lub dwunastnicy
dotykające ok. 5-10% populacji dorosłych.
Czynniki ochrony:
Warstwa śluzowa wydziela wodorowęglany zapewniające odpowiednie pH
Czynniki agresywne:
Duże ilości pepsyny
Pobudzają dodatkowe wydzielanie soku żołądkowego
Działają rozpuszczająco na błonę śluzową
*
Helicobacter pylori
– jeden z najważniejszych czynników sprawczych choroby wrzodowej i zapalenia
żołądka
OBJAWY:
Ból; często zamostkowy
Nudności, wymioty
Zgaga
Zaparcia / biegunka
Zmniejszenie masy ciała (pokarm może być czynnikiem sprawczym bólu :/ <- zabazpieczenie się
przed tym = unikanie jedzenia)
Niedokrwistość, ponieważ wrzody krwawią
Możliwy też przebieg BEZobjawowy obraz choroby widoczny dopiero na badaniu
NAJCZĘSTSZE UMIEJSCOWIENIE: (oznaczone na rys. czerwonym sprayem)
Wrzodów żołądka:
Obszar krzywizny mniejszej - najczęściej
Obszar krzywizny większej – rzadziej podejrzenie nowotworu
Wrzodów dwunastnicy:
Część bliższa dwunastnicy (najczęściej)
Część zaopuszkowa (rzadziej)
Część dalsza dwunastnicy podejrzenie:
o
Chłoniak
o
Choroba Crohna
o
Rak dwunastnicy
o
Choroba Zollingera- Ellisona
Czynniki sprawcze choroby wrzodowej:
1)
HELICOBACTER PYLORI
W 2005r dwóch naukowców dostało Nagrodę Nobla za odkrycie jej przyczynowości w chorobie wrzodowej
Bakteria G-
Występują przede wszystkim w części przedodźwiernikowej żołądka
Najczęściej zakażenie następuje w dzieciństwie, młodości
Nosicielami jest ok. 80% populacji dorosłych
Nie u wszystkich powoduje chorobę wrzodową
Dlaczego jest taka groźna?
Dobrze porusza się w śluzie
Dobrze przeżywa w kwaśnym środowisku (niskie ph soku żoł.)
Dobrze wiąże się z kom. Nabłonka, ponieważ posiada odpowiednie enzymy
Kolonizacja H. pylori -> stan zapalny błony śluzowej (+zmniejszenie osłony bł.śluz.) -> zmniejszenie
wydzielania somatostatyny, zwiększenie wydzielania gastryny - >konsekwencje
konsekwencje zakażenia:
•
choroba wrzodowa żołądka / dwunastnicy
•
przewlekłe zapalenie błony śluzowej żołądka => rak żołądka
2)
Czynniki genetyczne
3)
Czynniki środowiskowe
4)
NLPZ
•
Wrzód polekowy – 2x częstszy w żołądku
o
12-30% leczonych przewlekle ma wrzody żołądka
o
2-19% leczonych przewlekle ma wrzody dwunastnicy
•
+ częste powikłania (charakterystyczne):
o
krwawienia wrzodu
o
perforacja wrzodu
NLPZy powodują uszkodzenie bł.śluz. żołądka poprzez:
Zmniejszenie:
•
Wydzielania PG (prostaglandyn), które chronią żołądek (zmniejszenie cytoprotekcji)
•
Przepływu krwi (następuje niedokrwienie)
•
Produkcji HCO3- w bł.śluz.
•
Są to działania układowe.
Zwiększenie przepuszczalności bł.kom., a zmniejszenie produkcji śluzu (działanie
miejscowe).
Jako kwasy NLPZy działają drażniąco
5)
Choroba Zollingera-Ellisona
Zwiększenie wydzielania gastryny ->-> GASTRINOMA (guz hormonalnie czynny wydzielający
gastrynę -> hipergastrynemia -> zwiększenie wydzielania soku żołądkowego -> owrzodzenie
górnego odcinka pp
Jest to nadmierne wydzielanie gastryny poprzez guz zlokalizowany w:
•
Trzustce – nadmierne wytwarzanie gastryny zbyt dużo HCl nadmierne wydzielanie soku
żołądkowego owrzodzenia: żołądka i/lub dwunastnicy
•
Dwunastnicy
(najlepsze leczenie = usunięcie guza)
6)
Palenie tytoniu ( -> upośledzenie przepływu krwi do komórek żołądka)
7)
Glikokortykosteroidy (-> zmniejszenie wydzielania PG)
8)
Nadczynność przytarczycy ( -> hiperkalcemia zwiększone wydzielanie gastryny
hipergastrynemia wrzód)
9)
Alkohol
10)
Stres
Choroba wrzodowa nie jest śmiertelne, ale śmiertelne mogą być powikłania:
•
krwawienia z wrzodu
•
perforacja ścian żołądka (preludium wrzodu) – odpowiedzialne za 2/3 śmiertelności w chorobie
żołądka
KRWAWIENIA z wrzodu -> mogą zagrażać życiu (krwotok, perforacja)
U 5% chorych
Odpowiedzialne za 2/3 zgonów w wyniku wrzodu
Rzadko mogą być pierwszym objawem wrzodu (jeśli wcześniej przebieg był bezobjawowy)
LECZENIE
ZALECZENIE CHOROBY WRZODOWEJ + ZAPOBIEGANIE NAWROTOM
Jak leczymy?
Goimy niszę żołądka i zapobiegamy nawrotom. Leczymy farmakologicznie. Rzadko chirurgicznie.
+profilaktyka
+odpowiednia dieta (eliminacja czynników agresji) - unikanie:
•
pikantnych potraw
•
ciężkostrawnych, tłustych potraw
•
smażonych potraw
•
owoców cytrusowych
•
kawy
•
mocnej herbaty
•
napojów gazowanych (ze względu na zakwaszenie)
+zwalczanie zakażenia H.pylori (eradykacja; zwłaszcza, jeżeli wrzody nawracają)
+leki zmniejszające wydzielanie HCl
+gojenie wrzodów
OGÓLNE ZALECENIA:
Zaprzestanie palenia
Zaprzestanie spożycia alkoholu
Spożywanie niewielkich, ale regularnych posiłków (najlepiej o tej samej porze)
Zmniejszenie stresu (jeśli to możliwe – techniki relaksacyjne i rozładowywanie stresu
☺☺☺
)
*Nadmiar HCl NIE zawsze jest konieczny do rozwoju choroby wrzodowej żołądka. Konieczny jest głównie
do rozwoju choroby wrzodowej DWUNASTNICY.
Nie zawsze też era dykcja H. pylori najpierw leczymy wrzody farmakologicznie, dzięki czemu czasem
wrzody nie nawracają
KRYTERIA OCENY LEKÓW P/WRZODOWYCH (są nieco subiektywne):
1.
Zdolność zmniejszenia dolegliwości bólowych
2.
------„----------------------- nadżerki (gojenie) => może być samoistne w ciągu do ok. 8 tygodni, więc ten
czas powinien w wyniku działania leków być krótszy (4-6 tyg) dzięki:
•
Zastosowaniu odpowiedniej diety
•
Zmniejszeniu czynników ryzyka
3.
-------„----- zpobiegania nawrotom
LEKI STOSOWANEW CH. WRZODOWEJ
1.
ZOBOJĘTNIAJĄCE HCl
2.
OSŁANIAJĄCE
3.
ANTAGONIŚCI R. H2
4.
INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ
5.
CHOLINOLITYKI
6.
ANALOGI PG
7.
ERADYKACJA H.pylori
1.
ZOBOJĘTNIAJĄCE HCl
•
Często jako leki 1. rzutu
•
Szybka doraźna ulga
•
Związki Al, Mg, Ca (słabo zasadowe sole, tlenki, wodorotlenki, które chemicznie wiążą
HCl; ale mogą utrudniać wchłanianie innych leków / tworzyć z nimi trudno rozpuszczalne
sole / adsorbować je na swojej powierzchni)
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE:
a)
*po neutralizacji soku żołądkowego może nastąpić WTÓRNE wydzielenie i HIPERSEKRECJA
HCl*
b)
Neutralizacja może sprzyjać zakażeniom pp (zwłaszcza, jeżeli długotrwale przekroczone jest
pH > 5) – jednak przy prawidłowym stosunku tych leków raczej nie osiąga się takiego pH.
Związki Al
•
mogą dawać zmniejszenie wchłaniania fosforanów (zaburzenia gospodarki kostnej)
•
działanie zapierające
*ALGELDRAT (=ALUSAL) – czyli koloidalny wodorotlenek glinu ale również mieszanina tlenku,
wodorotlenku glinu i nieznacznych ilości węglanu glinu – może adsorbować wiele leków (np.
Fe, antybiotyki z grupy tetracyklin)
*zasadowy węglan glinu – działa silniej niż algeldrat
*Dwuzasadowy węglan glinowo-sodowy = kompleks NaHCO3 i Al(OH)3, np. ALUGASTRIN działa
szybko i długotrwale
Związku Mg (działają silniej niż zw. Al)
Działają miejscowo (Mogą silniej się wchłaniać)
+ dodatkowo działanie przeczyszczające
MgO + Mg(OH)2 – przede wszystkim w recepturze
MgCO3 (ale wydzielanie CO2 – może dawać uczucie pełności w nadbrzuszu)
NAJLEPSZE SĄ POŁĄCZENIA Al i Mg (uzupełniają się też ze względu na
właściwości zapierające [Al] i przeczyszczające [Mg])
Związki Ca
•
Dosyć popularne
•
Ale Ca powoduje wtórne zwiększenie wydzielania HCl po okresie neutralizacji
Al, Mg, Ca – bardzo skuteczne w chorobie wrzodowej DWUNASTNICY, nieco mniej w ch.
wrzod. Żołądka
Możliwości przyjmowania:
•
0,5-1h PRZED wystąpieniem bólu
•
2h PO posiłku
•
PRZED SNEM
Np. 3 x 1g + 1g
BÓL we wrzodach:
Wrzody żołądka – przy spożyciu pokarmu
Wrzody dwunastnicy – ból ‘’głodowy’’ w przerwach od jedzenia, np. w nocy, nad ranem
*u młodszych ludzi częściej występują wrzody DWUNASTNICY
2.
OSŁANIAJĄCE
Tworzą ochronną warstwę na powierzchni błony śluzowej
SELEKTYWNE
NIESELEKTYWNE
SELEKTYWNE: (Bardzo dobre: Szybko znoszą ból, goją nadżerki, dobrze zapobiegają nawrotom; Po
leczeniu nabłonek bardziej odporny na działanie HCl)
1.
SUKRALFAT = SÓL SODOWA (GLINOWA?) SIARCZANU SACHAROZY
Reaguje z HCl i staje się gęstą, lepką ‘’pastą’’ -> ulega adhezji => przyleganie TYLKO do uszkodzonych
fragmentów błony śluzowej
brak działania neutralizującego
wchłaniane w ok.. 3% (dzięki czemu zdrowe nerki)
Stosowany zarówno we wrzodach żołądka jak i dwunastnicy. Po ok. 4.tyg stosowania spowoduje:
•
Ok. 90% wyleczeń wrzodów dwunastnicy
•
Ok. 60% wrzodów żołądka
Po leczeniu nabłonek bardziej odporny na działanie HCl (czyli zapobieganie nawrotom)
1h PRZED posiłkiem
1h PO posiłku
+PRZED SNEM
3x1g + 1g
czyli 3 razy dziennie w okolicach głównych posiłków + jedna porcja przed snem
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: występują bardzo rzadko:
•
zaparcia,
•
suchość w jamie ustnej,
•
nudności
2.
CYTRYNIAN K-Bi (DENOL) – łączy się z białkami martwiczych tkanek na dnie owrzodzenia ->
powstaje kompleks bizmutowo-białkowy, który bardzo silnie przylega do dna nadżerki
(dobrze chroni przed HCl)
3x 0,5h PRZED głównymi posiłkami + 1x PRZED SNEM
Bi w niewielkim stopniu, ale wpływa na eradykację H.pylori
wada:
•
forma podania w postaci tabletek: tu zmniejsza skuteczność; lepiej działają preparaty
koloidalne (płynne)
•
Nieprzyjemny smak i zapach amoniakalny (czekamy 15 min na odparowanie amoniaku)
•
W czasie leczenia NIE WOLNO PIĆ MLEKA I SOTOWAĆ ŚR. NEUTRALIZUJĄCYCH
ponieważ uniemożliwia to utworzenie się warstwy ochronnej
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE:
•
Czarne zabarwienie języka i stolca (dlatego przy stolcu ciężko rozróżnić czy to
zabarwienie pochodzi od krwi czy od leku)
•
Nudności wymioty
•
kumulacja u chorych z niewydolnością nerek
Po 4 tyg. – 50-90% wyleczeń nadżerek
Stosowanie 3xdziennie przed głównym posiłkiem oraz raz przed snem
3.
ANTAGONIŚCI R. H2
I generacja:
CYMETYDYNA
FAMOTYDYNA
II generacja:
RANITYDYNA
Konkurencyjni i odwracalni antagoniści R. H2 na kom. okładzinowych żołądka
Zmniejszenie wydzielania HCl (przede wszystkim stymulowanego przez histaminę, ale też
gastrynę i ACh)
WSKAZANIA:
•
Choroba wrzodowa DWUNASTNICY – lepsze wyniki leczenia, bo tu częściej zwiększone
wydzielanie HCl
•
Choroba wrzodowa żołądka
•
+ w zapaleniu przełyku z tzw. ‘’zarzucania’’
•
+ zespół Zollingera-Ellisona (bo dobrze hamuje wydzielanie HCl pod wpływem gastryny)
Po 4 tyg. Stosowania – 80-90% wyleczeń wrzodów dwunastnicy
nabłonek wygojonej nadżerki będzie dużo bardziej wrażliwy na HCl
Częste nawroty
Mniejsza skuteczność u palaczy
Nadmierne zahamowanie wydzielania HCl -> zwiększenie pH -> zakażenia bakteryjne i
drożdżakowi pp
Biegunki / zaparcia
Bóle i zawroty głowy
Bóle mięśni
Działania niepożądane rosną w czasie stosowania – powinno się je stosować jak najkrócej
☺
= Szybka ulga w bólu
Stos. 1-2x na dobę
I generacja
II generacja
CYMETYDYNA
FAMOTYDYNA
RANITYDYNA
Najstarszy lek z tej grupy
Działania niepożądane
te co wcześniej + dodatk.:
Bardzo silne blokowanie
CYT P450 – wpływ na
metabolizm leków w
wątrobie
Działania ośrodkowe:
Splątanie
Omamy
Stany
majaczeniowe
Bełkot
Zaburzenia
świadomości
Śpiączka
+zaburzenia
hormonalne przy
długotrwałym
stosowaniu, np.
ginekomastia u
mężczyzn,
mlekotok u kobiet
Podobna siła działania do
cymetydyny
NIE JEST metabolizowany
w wątrobie
DŁUŻSZA siła działania
40mg 1x dziennie
(leczenie)
20mg jako dawka
podtrzymująca
MNIEJ działań
niepożądanych☺
☺
☺
☺
najczęściej obecnie stos.
W minimalnym stopniu
hamuje CYT P450
150 mg 2x dziennie
150 mg 1x dziennie jako
dawka podtrzymująca
*dobra we wrzodach, a
niekoniecznie w
niestrawności czy zgadze*
Ogólnie nie jest to zła grupa, ale nadżerka tutaj jest bardzo wrażliwa.
Ranitydyna jest nadużywana. Reklamowana jest przy stosowaniu w niestrawności a przecież znosi
HCl!!! (bujda na resorach ☺)
4.
INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ
OMEPRAZOL
PANTOPRAZOL
LANSOPRAZOL
ESOPMEPRAZOL (S-Omeprazol)
SĄ TO NAJSILNIEJSZE LEKI
zbliżone do siebie
podajemy raz dziennie na czczo
Wiążą się z ATP-azą i następuje zahamowanie wydzielania HCl
Silne hamowanie wydzielania HCl
Szybko ustępują dolegliwości bólowe
Szybko następuje gojenie owrzodzeń
W:
Ch. wrzodowej żołądka i dwunastnicy
Zespole Zollingera-Ellisona
Refluksie żołądkowo-przełykowym
I innych stanach związanych z hipersekrecją kwasu solnego w pp
OMEPRAZOL
*ostatnio zaczęły pojawiać się doniesienia o możliwych zaburzeniach słuchu / widzenia
o
Działa po 60 min., a działanie utrzymuje się do 72 h
o
Może rozkładać się w żołądku (podawanie dojelitowe)
o
Max. działanie po 4 dniach (hamuje wydzielanie HCl o ok. 80%)
o
Bardzo silne działanie
o
Po 4 tyg. – 90% wygojeń wrzodów dwunastnicy
70-80% wygojeń wrzodów żołądka
o
W pewnym stopniu działa p/bakteryjnie na H.pylori
Działania niepożądane
Nudności, wymioty
Osłabienie
Bóle głowy
INTERAKCJE:
Bardzo silny wpływ na pH soku żołądkowego -> hamowanie / zaburzenie wchłaniania innych
leków + zakażenia pp
Metabolizowane w wątrobie (interakcja z lekami metabolizowanymi przez ten sam
cytochrom)
Interakcja z antagonistami R. H2, ale nie z lekami zobojętniającymi
Ogólnie jest to dobra i skuteczna grupa ale może silnie obniżać pH więc może powodować
zakażenia
5.
CHOLINOLITYKI
Łączą się z receptorem muskarynowym,
Hamują wydzielanie HCl i skurcze żołądka (powodują rozkurcz)
Działania niepożądane
Suchość w jamie ustnej
Zaburzenia widzenia
Bóle głowy
Itd.
Praktycznie stosowana jest tylko
PIRENZEPINA
(w miarę selektywna)
•
Blokuje R.M1 w kom. okładzinowych żołądka
•
Poprzez rozkurczanie żołądka hamuje dolegliwości bólowe
•
Aby skutecznie zmniejszyć wydzielanie HCl potrzebne są duże dawki -> co spowodowałoby
kołatanie serca, zaburzenia widzenia
Niby dosyć skuteczna, ale mało popularna
6.
ANALOGI PG
MIZOPROSTOL (syntetyczny analog PGE1)
PGE1:
Ochrona błony śluzowej pp POPRZEZ:
Zmniejszenie wydzielania HCl
Pobudzenie wydzielania śluzu i HCO3- w żołądku i dwunastnicy
Zwiększenie przepływu krwi przez błonę śluzową
*stosowany u osób z chorobą wrzodową żołądka, a przyjmujących NLPZ
Działania niepożądane (uporczywe, dyskwalifikują go)
Biegunki !!!
Bolesne skurcze brzucha !!!
Poronienia
W Polsce stosowany BARDZO RZADKO; ewentualnie w preparatach w połączeniu z NLPZ
7.
ERADYKACJA H.pylori
ZWŁASZCZA PRZY NAWRACAJĄCYCH WRZODACH
Zwykle stosuje się skojarzenie kilku leków (np. 3)
Tzw. TRZECI standard:
1.
Metronidazol
2.
Omeprazol
3.
Amoksycylina
1.
Metronidazol
2.
Bizmut
3.
Amoksycylina
1.
Metronidazol
2.
Bizmut
3.
Tetracyklina
Tzw. CZWARTY standard:
1.
Klarytromycyna
2.
Omeprazol
3.
Amoksycylina
Terapia musi trwać kilka miesięcy; dużo działań niepożądanych (bo 3 leki)
**** wrzody najczęściej nawracają wiosną i jesienią***
5. LEKI STOSOWANE W NIEWYDOLNOŚCI
MIĘŚNIA SERCOWEGO
Niewydolność mięśnia sercowego to stan, w którym mięsień sercowy nie jest w stanie zapewnić odpowiedniego
przepływu krwi przez wszystkie tkanki i narządy. W określonym czasie nie docierają do nich niezbędne ilości tlenu
oraz substancji odżywczych, nie następuje zbieranie produktów przemiany materii.
Powoduje to znaczne zaburzenia w ich (tkanek i narządów) funkcjonowaniu. W przypadku nerek powoduje to
zatrzymanie wody w organizmie – obrzęki kończyn (szczególnie nóg, kostek) oraz duszności spowodowane przez
gromadzenie się wody w płucach (bardzo groźny, stwarza zagrożenie życia)
Mechanizm powstawania niewydolności:
•
Upośledzenie skurczu/rozkurczu mięśnia sercowego
Główne przyczyny niewydolności:
•
zawał mięśnia sercowego
•
nadciśnienie
•
choroba niedokrwienna serca
•
choroby zastawkowe (niedomykalność, wypadanie płatka zastawki mitralnej)
•
niewydolność serca
przerost komór
Podział:
•
ostra niewydolność (objawy: m.in. obrzęk płuc, wstrząs kardiogenny) – leczenie szpitalne
•
przewlekła niewydolność (może przejść w ostrą)
Rozwój niewydolności
•
Początkowo organizm stara się wyrównać zaburzenia krążenia przez:
−
wydzielenie amin katecholowych
−
pobudzenie układu RAA
−
zwiększenie łożyska naczyniowego przez retencję sodu
•
następuje przyspieszenie pracy serca, zwiększenie jego przeciążenia, upośledzenie perfuzji w naczyniach
wieńcowych i zwiększenie obciążenia wstępnego i następczego serca
•
powoduje to przerost mięśnia sercowego, zwiększenie pojemności komór
(zwłaszcza lewa)
i zmniejszenie
objętości wyrzutowej i minutowej serca
Główne objawy:
•
zastój krążenia
•
niedotlenienie krwi
•
duszność
•
zmęczenie
•
sinica (przede wszystkim ust, placów)
•
obrzęki (kostek, łydek, palców dłoni, nadgarstków, płuc)
•
zmniejszenie zdolności organizmu do wysiłku fizycznego
Stopnie niewydolności serca wg NYHA (New York Heart Association):
I.
bez dolegliwości przy zwykłych czynnościach
; brak dolegliwości, można chodzić i sprzątać ☺, przebiec ok.
600m do 1km na bieżni. Chory nieporównywalnie szybciej padnie.
II.
umiarkowane dolegliwości przy zwykłych czynnościach, upośledzenie wydolności fizycznej (wejście na 1
piętro)
III.
znaczne upośledzenie wydolności fizycznej widoczne przy zwykłych czynnościach (wejście na pół piętra,
przejście 200 m)
to zamyka osoby w czterech ścianach i ogranicza sprzątanie, bo nie można się nawet
schylić
IV.
duszność w spoczynku, w pozycji leżącej
→
wskazanie do natychmiastowego przeszczepu serca
Cele leczenia:
•
ułatwienie pracy serca i polepszenie obiegu krwi poprzez:
−
zmniejszenie oporów przepływu krwi w krążeniu obwodowym
−
polepszenie przepływu wieńcowego
−
umiarowienie pracy serca podczas arytmii
−
zwiększenie kurczliwości mięśnia sercowego
Główne leki:
1.
inhibitory konwertazy angiotensyny
2.
diuretyki
3.
β-adrenolityki
4.
antagoniści rec. angiotensyny II
5.
nitraty
6.
leki p-krzepliwe – po zawale,
przy silnej niewydolności aby nie doszło do zatorów
7.
leki p-arytmiczne – gdy towarzyszą zaburzenia rytmu srerca
8.
leki zwiększające kurczliwość mięśnia sercowego – nasilają pracę serca, jedyna grupa stosowana tylko w tej
chorobie
Ad. 8 Leki zwiększające kurczliwość mięśnia sercowego:
•
podstawowa grupa to glikozydy nasercowe – digoksyna
•
działają na serce:
−
inotropowo „+” (↑ siły skurczu włókien mięśniowych)
−
tonotropowo „+” (↑ napięcia włókien mięśniowych)
−
batmotropowo „+” (↑ pobudliwości komór serca – mogą powstawać dodatkowe miejsca pobudzeń –
przyczyna niemiarowości komorowych)
−
dromotropowo „–” (hamują przewodzenie w układzie przewodzącym serca)
•
mechanizm działania:
−
hamują ATP-azę Na/K – zwiększają stężenie jonów wapnia wewnątrz komórek sercowych
DIGOKSYNA
•
jedyny szerzej stosowany glikozyd
•
glikozyd naparstnicy wełnistej
•
działa po 3 h po podaniu doustnym
•
wiąże się z białkami w 20-40%
•
dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego
•
średnio się kumuluje
•
wydalana głównie w postaci niezmienionej przez nerki
•
UWAGA: niewielka różnica między dawką leczniczą a toksyczną, co sprzyja zatruciom
•
działania niepożądane:
o
zaburzenia rytmu serca (blok przedsionkowo-komorowy; dodatkowe skurcze komorowe, częstoskurcz
komorowy, trzepotanie i migotanie komór, bradykardia)
o
omdlenia, osłabienie
o
bezsenność
o
zaburzenia widzenia (widzenie niewyraźne lub widzenie na żółto)
o
zaburzenia psychiczne – depresja, drgawki
o
małopłytkowość, eozynofilie
o
ginekomastia
o
nadżerki błony śluzowej żołądka
wrzody
o
pierwsze objawy zatrucia !! : nudności i wymioty występujące nagle, biegunka, bóle głowy, zmęczenie
•
Interakcje:
o
preparaty zmniejszające stężęnie potasu w surowicy (glikokortykosteroidy, furosemid,
hydrochlorotiazyd) oraz sole wapnia – nasilają arytmogenne właściwości glikozydów naparstnicy
o
β adrenolityki i antagoniści wapnia podawane równolegle z digoksyną mogą prowadzić do
zahamowania czynności serca
o
aminy sympatykomimetyczne (m.in. epinefryna, orcyprenalina) pobudzają węzeł SA (zatokowo-
przedsionkowy) i mogą zwiększać ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca, podobnie: rezerpina, TLP,
inhibitory fosfodiesterazy
o
werapamil, flekainid, antagoniści wapnia, inhibitory acetylocholinoesterazy, antybiotyki (tetracyklina,
erytromycyna), spironolakton, chinidyna, propafenon, amiodaron, itrakonazol, indometacyna –
zwiększają stężenie digoksyny w surowicy
o
leki hamujące perystaltykę mogą nasilać wchłanianie digoksyny
Inne leki działające inotropowo „+”:
DOBUTAMINA
•
inotropowo „+”
•
tonotropowo „+”
•
batmotropowo „+”
•
przyspiesza przewodzenie
•
stosowana w ostrej niewydolności serca we wlewie kroplowym
* Inhibitory fosfodiesterazy (hydroliza CAMP do 5-AMP):
AMRINON
MILRINON
•
powodują zwiększenie ilości cAMP w komórkach mięśnia sercowego i zwiększają siłę skurczu
•
rozszerzają naczynia krwionośne
•
mogą działać przeciwarytmiczne przez zwiększenie stężenia wapnia
•
podawane dożylnie, stosowane w krótkim leczeniu, leczenie zamknięte
zwiększają objętość wyrzutową serca, zmniejszają wielkość serca, poprawiają przepływ krwi przez nerki
LEKI MOCZOPĘDNE
Zastosowanie leków moczopędnych:
→
Ostry obrzęk (np. obrzęk płuc)
→
Przewlekły obrzęk
→
Nadciśnienie
→
Ostra i przewlekła niewydolność serca
Dodatkowo:
→
Wymuszona diureza przy zatruciach (z dużą ilością płynów)
→
Moczówka prosta
→
Jaskra – inhibitor anhydrazy węglanowej
Wielkość efektu moczopędnego leków zależy od ilościowego udziału odcinka nefronu, na który lek działa.
Leki moczopędne prowadzą do osłabienia przesączania kłębuszkowego, zwiększają wydalanie głównie Na i
Cl oraz wody.
Maksymalna efektywność = maksymalna ilość wydalanego sodu wyrażona jako odsetek jonów sodowych w
przesączu pierwotnym.
Podział leków moczopędnych:
1.
Wysoce efektywne – diuretyki pętlowe:
a.
Pochodne sulfonamidowe: Furosemid
b.
Pochodne kwasu fenoksyoctowego: kwas etakrynowy, diuretyki rtęciowe – niestosowane
2.
Umiarkowanie efektywne:
a.
Tiazydy moczopędne: Hydrochlorotiazyd
b.
Leki tiazydopodobne: Chlortialidon, Indapamid, Klopamid
3.
Słabo efektywne:
a.
Diuretyki oszczędzające potas: Spironolakton, Amilorid, Triamteren
b.
Inhibitory dehydratazy węglanowej: Acetazolamid
4.
Inne leki:
a.
Diuretyki działające osmotycznie: Mannitol
b.
Metyloksantyna
c.
Roślinne leki moczopędne
Ad. 1. Diuretyki pętlowe:
Leki moczopędne o maksymalnej efektywności dochodzącej nawet do 25-30%. Leki tej grupy mają
jednakowy mechanizm działania, zbliżoną efektywność i podobne działania niepożądane, związane z
gwałtowną diurezą.
FUROSEMID (okres pótrwania: 0,5-1 godz., czas działania: 3-4 godz.)
TORASEMID (okres pótrwania: 3 godz., czas działania: 8-12 godz.)
Mechanizm działania:
•
hamują resorpcję zwrotną jonu chlorkowego we wstępującym odcinku pętli Henlego
nefronu i
wtórne wchłanianie jonu sodowego (co nasila wydalanie potasu oraz powoduje ogromną utratę
wody)
•
Furosemid może również działać pozanerkowo poprzez zmniejszenie powrotu żylnego (w obrzęku
płuc przyczynia się do szybkiej poprawy)
Działają krótko i szybko. Stosuje się raczej krótkotrwale.
Furosemid jest lekiem z wyboru w leczeniu nagłych stanów, w których niezbędne jest szybkie i znaczne
zmniejszenie objętości płynów krążących.
Wskazania:
•
stany nagłe (aby ↓ ciśnienie krwi, ↓ objętość płynów krążących, obrzęki)
•
ostra niewydolność lewokomorowa (obrzęk płuc) oraz inne stany wymagające szybkiej interwencji
•
nadciśnienie tętnicze (ale dopiero gdy nie zadziałają tiazydy)
•
ciężka niewydolność nerek z obrzękami, niereagująca na stosowanie tiazydów
•
ciężkie postaci przewlekłej niewydolności mięśnia sercowego wymagające szybkiego odwodnienia
chorego
•
zatrucia – furosemid podaje się łącznie z dużymi objętościami płynów w leczeniu zatruć (tzw.
diureza forsowana)
•
początkowy okres zagrożenia ostrą niewydolnością nerek z oligurią. W celu podtrzymania lub
uruchomienia diurezy oprócz uzupełnienia płynów niejednokrotnie niezbędne jest podanie
mannitolu (diuretyk osmotyczny) wraz z furosemidem
•
hiperkalcemia – znaczny wzrost wydalania jonów wapnia po furosemidzie może być wskazaniem
do zastosowania
leku w ostrej objawowej hiperkalcemii
Działania niepożądane:
1.
zaburzenia metaboliczne i elektrolitowe
poprzez zwiększenie wydalania jonów: K, Cl, Na, Ca, Mg, fosforanów
Następstwa:
•
Hipowolemia i hiponatremia spowodowana zwiększonym wydalaniem jonów Na; również może
wystąpić u osób z małą ilością Na z powodu biegunki czy wymiotów
•
Hipokaliemia (u 5% osób leczonych furosemidem;
→
ospałość, osłabienie mięśniowe; długotrwała
hipokaliemia może prowadzić do zaburzeń rytmu serca)
Zalecana jest suplementacja jonami K przy takich schorzeniach jak:
o
Niewydolność serca
o
Marskość wątroby
o
Kortykosteroidoterapia
o
Hiperaldosteronizm
Niebezpieczny jest zarówno zwiększony jak i zmniejszony poziom K – nadmiar należy kontrolować
poprzez badanie, które nie jest stosunkowo drogie. Lekarze pierwszego kontaktu przesadzają z
suplementacją K ☺ szczególnie na przedawkowanie powinny uważać osoby, które jedzą ziemniaki
(np. osoby starsze – przyzwyczajenie) ponieważ u nich nie ma niedoborów ☺☺☺
•
Hipomagnezemia – zaleca się suplementację
(ciężko jest ocenić poziom Mg w organizmie)
•
Hipokalcemia
→
osłabienie kości, osłabienie siły mięśniowej
•
Alkaloza hipochloremiczna – zasadowica spowodowana obniżonym poziomem chloru
•
Hiperurikemia – zwiększone wydalanie
•
Hiperglikemia
2.
Reakcje nadwrażliwości – diuretyki pętlowe mogą wywołać reakcje alergiczne (tak jak inne
pochodne sulfonamidowe); objawy:
−
hamowanie czynności szpiku,
−
śródmiąższowe zapalanie nerek,
−
martwicze zapalenie skóry.
Mogą one rozwinąć bezpośrednio po zastosowaniu leku
3.
Pozostałe działania niepożądane ujawniają się po dłuższym czasie stosowania leku. Są to:
−
odwracalne zaburzenia słuchu
konsekwencja zaburzenia elektrolitów w chłonce w uchu
−
działanie nefrotoksyczne
−
zmęczenie
−
utrata łaknienia
−
nudności, wymioty
Interakcje:
•
spadek stężenia potasu w surowicy nasila działanie glikozydów nasercowych aż do objawów
zatrucia po konwencjonalnych dawkach
•
jednoczesne stosowanie glikokortykosteroidów nasila utratę potasu
•
diuretyki pogarszają kontrolę glikemii w przebiegu cukrzycy i mogą spowodować konieczność
zwiększenia dawek leków przeciwcukrzycowych
•
furosemid może nasilać nefrotoksyczność cefalosporyn oraz ototoksyczność aminoglikozydów i
kwasu acetylosalicylowego
KWAS ETAKRYNOWY
•
bardziej toksyczny od furosemidu
•
uszkodzenie słuchu stosunkowo często nieodwracalne
•
podczas stosowania częściej występują zaburzenia żołądkowo-jelitowe i uszkodzenia szpiku
•
nie ma istotnych zalet w porównaniu z furosemidem
Ad.2. Leki moczopędne umiarkowanie efektywne:
Ich maksymalna efektywność oceniana jest na 15%
a.
Tiazydy
HYDROCHLOROTIAZYD – modelowy lek
Mechanizm działania:
•
Hamują wchłanianie zwrotne
jonu Cl
-
w końcowym korowym odcinku części wstępującej pętli
nefronu oraz w początkowej części kanalika dalszego i wtórne wchłanianie jonu Na+ i wody
•
W dużych dawkach dodatkowo słabo hamują anhydrazę węglanową w kanaliku proksymalnym (jest
to działanie bez znaczenia klinicznego)
•
Dodatkowo bezpośrednie działanie rozkurczające na mięśnie gładkie naczyń
•
Dodatkowy mechanizm obniżania ciśnienia
Skuteczność:
Uzależniona od stopnia filtracji min 30ml/min. Gdy jest mniejsza to grozi to zwiększonym poziomem azotu
we krwi.
Dobrze wchłaniane z przewodu pokarmowego i tą drogą praktycznie są wchłaniane.
Wskazania:
•
Niewydolność mięśnia sercowego
•
Nadciśnienie tętnicze krwi
•
Obrzęki (w bardzo wielu chorobach jako lek pierwszego wyboru)
•
Hipokalcemia
•
Hiperkalciuria (zmniejszenie powstawania kamieni
←
nasilenie wchłaniania zwrotnego jonów
wapnia)
•
Moczówka prosta
Działania niepożądane:
•
Zaburzenia metaboliczne oraz elektrolitowe są zbliżone jakościowo chociaż mniej nasilone niż po
diuretykach pętlowych. Wyjątkiem jest przeciwny wpływ na wydalanie jonów wapnia: tu
zmniejszenie. (prościej: zatrzymanie jonów Ca w organizmie ☺)
Zwiększają wydalanie jonów: K, Cl, Na, Mg, fosforanów
Następstwa:
o
hipowolemia i hiponatremia
o
hipokaliemia
o
hipomagnezemia
o
alkaloza hipochloremiczna
o
hiperkalcemia (śpiączki, ze strony OUN stany maniakalno-depresyjne)
o
hiperurikemia
o
hiperglikemia
o
hiperlipidemia
•
Reakcje nadwrażliwości (poch. Sulfonamidów) - hamowanie czynności szpiku, śródmiąższowe
zapalanie nerek, martwicze zapalenie skóry
•
zaburzenia narządowe – tiazydy niekiedy powodują zapalenia wątroby, pęcherzyka żółciowego,
trzustki
•
impotencja
Dużo gorsze działania niepożądane występują w starszym wieku – łatwiej następuje odwodnienie, spadki
ciśnienia krwi
Interakcje:
•
spadek stężenia potasu w surowicy nasila działanie glikozydów nasercowych aż do objawów
zatrucia po konwencjonalnych dawkach
•
jednoczesne stosowanie glikokortykosteroidów nasila utratę potasu
•
diuretyki pogarszają kontrolę glikemii w przebiegu cukrzycy i mogą spowodować konieczność
zwiększenia dawek leków przeciwcukrzycowych
•
jednoczesne stosowanie tiazydów i leków moczopędnych oszczędzających potas (amilorid,
triamteren) może być przyczyną zaburzeń czynności nerek, co stanowi przeciwwskazanie w
niewydolności nerek i u chorych z ryzykiem hiperkaliemii. U chorych z wydolnymi nerkami ryzyko
takich zaburzeń jest znikome
•
ze związkami litu – kumulacja litu, hamowanie jego wydalania przez nerki
•
indometacyna i NLPZ antagonizują działanie hipotensyjne i moczopędne
b.
Leki tiazdydopodobne
CHLORTIALIDON
INDAPAMID!!!
różnica w budowie, ale to samo działanie
KLOPAMID
charakterystyczny jest dla nich dłuższy czas działania, stosowane 1 raz na dobę, co jest wygodne dla
chorego długotrwale leczonego i sprzyja zmniejszeniu błędów w zażywaniu leku
INDAPAMID
•
podobny do hydrochlorotiazydu
•
może być stosowany z innymi lekami obniżającymi ciśnienie
•
stosowany w obrzękach, niewydolności serca
•
działanie hipotensyjne związane z hamowaniem transportu Ca w komórkach mięśni gładkich; może
być stosowany sam lub z innymi lekami hipotensyjnymi
•
obniża poziom jodu związanego z białkami (przeciwwskazanie do chorych z zaburzeniami czynności
tarczycy)
•
działania niepożądane podobne do innych leków tiazydowych
Ad. 3. Diuretyki słabo efektywne:
a.
Diuretyki oszczędzające potas:
zwiększają wydalanie moczu bez strat potasu, mają małą efektywność – ok. 2%
hamują proces wymiany jonu sodowego na potasowy, hamują wydalanie jonu wodorowego
SPIRONOLAKTON
•
Konkurencyjny antagonista rec. aldosteronu
•
Syntetyczny steroid
•
Antagonizm w stosunku do aldosteronu pojawia się 2-4 h po podaniu leku i osiąga szczyt po 2-3
dniach lub później
•
Działanie trwa nawet do 2-3 dni po odstawieniu
•
Dobrze się wchłania z przewodu pokarmowego
•
Ulega biotransformacji do KANRENONU – czynnego metabolitu
Wskazania:
•
hiperaldosteronizm pierwotny i wtórny !!!
(w wyniku przerostu kory nadnerczy, gruczolaka, stosuje
się przed operacją
→
wspomagająco) leczenie z wyboru
•
lek moczopędny, gdy inne są nie skutecznie lub nie mogą być stosowane (może być kojarzony z
innymi lekami moczopędnymi)
Działania niepożądane:
•
Hiperkaliemia
inne leki jak Indometacyna czy Kaptopril mogą powodować zatrzymanie K we krwi
•
Właściwości antyandrogenne: wrażliwość sutków na dotyk i ginekomastia u mężczyzn, zaburzenia
erekcji, przerost i bolesność gruczołu piersiowego oraz zaburzenia miesiączkowania u kobiet, w
okresie pomenopauzalnym krwawienia miesięczne, hirsutyzm (nieprawidłowe nadmierne
owłosienie ciała i twarzy)
•
Agranulocytoza
•
Bóle głowy, senność
•
Zaburzenia czynności ruchowych (ataksja)
•
Nadmierne spadki ciśnienia krwi
•
Pogorszenie kontroli glikemii w cukrzycy
•
Może ograniczać zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych
•
Stosowany u sportowców może wywołać fałszywie dodatnie wyniki testów antydopingowych
•
W badaniach na zwierzętach wykazywał działanie rakotwórcze
•
Wypadanie włosów
AMILORID
TRIAMTEREN
→
Pseudoantagoniści aldosteronu – zmniejszają przepuszczalność błony komórkowej dla sodu w
kanaliku dalszym i końcowym, co uniemożliwia jego wymianę na potas
→
Wskazania – tylko w połączeniu z hydrochlorotiazydem (lub innymi moczopędnymi), aby zapobiec
ucieczce potasu z organizmu
→
Działania niepożądane – hiperkaliemia
b.
Inhibitory dehydratazy węglanowej
Mają budowę sulfonamidową. Są słabymi diuretykami, ich maksymalna efektywność to 2-4% i utrzymuje
się którko.
Mechanizm działania: hamują anhydrazę węglanową w kanaliku proksymalnym – prowadzi to do
niedoboru jonów wodorowych i wodorowęglanowych (H i HCO3-), co uniemożliwia wymianę Na
↔
H. W
ten sposób Na+ wraz z wodą jest wydalany w zwiększonej ilości. Razem z Na+ wydalają się HCO3-, co
prowadzi do rozwoju kwasicy metabolicznej.
Do kanalika dystalnego dociera zwiększona ilość jonów sodowych, co nasila wymianę Na+ - K+ i zwiększa
utratę potasu.
Kwasica metaboliczna ma mechanizm samoograniczający, po kilku dniach stosowania uaktywnia ona
mechanizm kompensacyjny – zanika kwasica i działanie moczopędne.
Leki z tej grupy ze względu na mechanizm kompensacyjny działają krótko (kilka dni).
ACETAZOLAMID
•
Podawany dosutnie
•
Działanie do 12h
•
Bardzo rzadko jako lek moczopędny
Wskazania:
•
Leczenie jaskry
hamuje enzym dehydratazę węglanową, która nie występuje tylko w nerkach. Powoduje
zahamowanie produkcji cieczy wodnistej i obniżenie ciśnienia w gałce ocznej
•
W celu krótkotrwałego zwiększenia wydalania kwasu moczowego przez chwilową alkalizację
•
Niewydolność mięśnia sercowego z masywnymi obrzękami, kiedy w surowicy stęż. HCO3-
przekracza 30mEq/l
•
Ciężkie postacie hiperfosfatemii
•
W przebiegu padaczki (pomocniczo)
•
Zapobieganie ostrym zaburzeniom ośrodkowym w przebiegu choroby górskiej – zapobiega
obrzękom płuc i mózgu, wymiotom, bólom głowy, podaje się gdy ma nastąpić szybka zmiana
wysokości (należy podawać 5 dni przed przebywaniem na dużej wysokości)
•
Alkaloza metaboliczna (jako lek uzupełniający) – u osób z ciężkimi schorzeniami płuc, gdy występuje
duża retencja CO2
Działania niepożądane:
•
Rozwój kwasicy metabolicznej (zdolność samoograniczania)
•
Hipokaliemia (+inne leki moczopędne)
•
Ze strony OUN przy dużych dawkach jak:
o
Senność
o
Parestezje
•
Reakcje o charakterze nadwrażliwości: gorączka, wysypka skórna, hamowanie czynności szpiku,
śródmiąższowe zapalenie nerek
•
alkalizacja moczu zmniejsza wydalanie amoniaku i może zwiększać ryzyko encefalopatii w
chorobach wątroby (przeciwwskazania w marskości i niewydolności wątroby)
Ad. 4. Inne leki:
a.
Diuretyki działające osmotycznie
Diuretykami osmotycznymi są rozpuszczalne w wodzie nieelektrolity, nieaktywne farmakologicznie,
swobodnie przesączane i niewchłaniane zwrotnie w nerce
Leki te powodują wzrost ciśnienia osmotycznego w świetle kanalika, co utrudnia reabsorpcję wody,
zwiększając diurezę proporcjonalnie do ilości przesączonego leku
MANNITOL
•
Jest polisacharydem niemetabolizowanym w organizmie i niewchłanianym z przewodu
pokarmowego
•
Zastosowany dożylnie utrzymuje się początkowo w układzie naczyniowym, powodując wzrost p
osmotycznego osocza, przesunięcie płynów do krążenia i w konsekwencji wzrost objętości
kompartymentu centralnego. W następnej fazie stopniowo ulega przesączaniu.
•
Podczas stosowania mannitolu zaleca się monitorowanie centralnego ciśnienia żylnego i
całkowitego bilansu wodnego, ponieważ wpływa na ilość płynów krążących
Wskazania:
•
stany z obniżeniem p tętniczego i ostrym zmniejszeniem przesączania kłębuszkowego
;
zapobieganie ostrej niewydolności nerek, (stopniowo gromadzi się w kanalikach)
•
obrzęk mózgu np. przy zabiegach chirurgicznych (do zapobiegania, w istniejącym obrzęku jest mniej
skuteczny)
•
w celu zmniejszenia ciśnienia w gałce ocznej przed zabiegami okulistycznymi,
•
w zatruciach, np. razem z furosemidem
Działania niepożądane:
•
wskutek zwiększenia objętości płynów krążących diuretyki osmotyczne u chorych z niewydolnością
serca mogą spowodować obrzęk płuc;
•
bóle i zawroty głowy, wymioty
•
bóle w klatce piersiowej
•
zaburzenia świadomości
b.
Metyloksantyny
Zwiększają ciśnienie przesączania kłębuszkowego (pobudzają do częstego oddawania moczu, ale nie
zwiększają dobowej objętości oddawanego moczu)
c.
Roślinne leki moczopędne
3. NADCIŚNIENIE TĘTNICZE
Patomechanizm nadciśnienia
•
Nie jest do końca wyjaśniony
•
Zwiększenie aktywności układu współczulnego i uwalniania noradrenaliny
•
Wzrost uwrażliwienia naczyń tętniczych na działanie związków kurczących tj.: adrenaliny, noradrenaliny,
angiotensyny II, wazopresyny wynikający z np. wzrostu wrażliwości rec. α1 adrenergicznych (rozkurcz naczyń);
spadku stężenia dopaminy we krwi
•
Zwiększenie aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)
•
Zaburzenie czynności baroreceptorów – zmiana ich wrażliwości
•
Zmiany strukturalne ścian naczyń – przerost, zmniejsza się światło naczyń (angiotensyna II aktywuje czynniki
wzrostu, które powodują przerost mięśniówki czy zwłóknienie)
•
Zaburzenia funkcji śródbłonka (zaburzenie wydzielania EDRF (NO), PGI2 (prostacyklina), zaburzenia działania
endoteliny 1, angiotensyny II)
Ciśnienie= opór obwodowy x pojemność minutowa
Pojemność minutowa= pojemność wyrzutowa x częstotliwość
Głównie decyduje:
Poniżej 45 lat
pojemność minutowa
Powyżej 45 lat
opór obwodowy
Nie wszystkie stany podwyższonego ciśnienia to nadciśnienie, te inne:
Ostre zapalenie kłębuszków nerkowych
Guz mózgu
Zatrucie
Ciąża
Klasyfikacja ciśnienia tętniczego:
•
Optymalne <120/80 mm Hg
•
Prawidłowe 120-129/80-84
•
Wysokie prawidłowe 130-139/85-89
Wartość ciśnienia nie powinna przekraczać 140/90 mm Hg
Nadciśnienie:
•
Stopień 1 (łagodne) 140-159/90-99
•
Stopień 2 (umiarkowane) 160-179/100-109 – następuje przerost lewej komory i zmiany w oku
•
Stopień 3 (ciężkie) powyżej 180/110 – dochodzi do zmian narządowych w sercu, nerkach i oku (uszkodzenie
nerwu wzrokowego)
Aktualny podział nadciśnienia krwi:
•
pierwotne ( ok. 90%) – ciśnienie idiopatyczne, o nieznanej przyczynie
•
Wtórne – o znanej przyczynie
Przyczyny wtórnego nadciśnienia:
1.
Choroby nerek
:
•
Choroby miąższowe
•
Ostre lub kłębuszkowe zapalenie nerek
•
Zwężenie tętnicy nerkowej
2.
Stan przedrzucawkowy lub rzucawka poporodowa (okołoporodowa)
3.
Choroby gruczołów wydzielania wewnętrznego:
•
Hiperaldosteronizm pierwotny wywołany gruczolakiem kory nadnerczy (↑ wydzialania aldosteronu)
•
Zespół Cushinga (↑ wydzialania glikokortykosteroidów) – nadczynność kory nadnerczy
•
Guz chromochłonny nadnerczy (umiejscawia się w rdzeniu nadnerczy i powoduje ↑ wydzielania
noradrenaliny)
•
Nadczynność/niedoczynność tarczycy
4.
Stres ostry – oparzenia, odstawienia alkoholu u osób uzależnionych, hipoglikemia, po dużych zabiegach
operacyjnych
5.
Leki – sympatykomimetyki, kortykosteroidy, erytropoetyna, cyklosporyna, inhibitory MAO, doustne środki
antykoncepcyjne
6.
Substancje toksyczne – narkotyki (amfetamina która powoduje wzrost ciśnienia i arytmię, kokaina),zatrucie
metalami ciężkimi, nadużywanie alkoholu, nikotyna
Przyczyny pierwotnego nadciśnienia:
Trwałe podwyższenie ciśnienia tętniczego spowodowane różnorodnymi czynnikami. W przeciwieństwie do
nadciśnienia wtórnego w nadciśnieniu pierwotnym nie udaje się wykryć jednoznacznej przyczyny. Istotną rolę w
rozwoju nadciśnienia ogrywają:
•
Czynniki genetyczne
R-A-A
Wzrost aktywności układu współczulnego (zwiększenie poj. min., oporu naczyniowego, wolemii,
wydzielania reniny i aktywności układu R-A-A)
Peptydowe hormony natriuretyczne -wytwarzane w sercu, nerkach, naczyniach, mózgu i innych
narządach, powoduja:
Rozkurcz naczyń
Zwiększenie filtracji kłębuszkowej, wydalania Na i wody
Hamowanie działania angiotensyny II, aldosteronu, NA, wazopresyny i ET1
Substancje komórek śródbłonka (NO rozkurczający naczynia i ET 1,2,3 – skurcz)
•
Czynniki środowiskowe:
o
wzrost spożycia soli (osoby sodowrażliwe – ma to prawdopodobnie podłoże genetyczne i polega na
uszkodzeniu wydzielania sodu – jest on zatrzymywany)
o
brak aktywności fizycznej
o
zespół metaboliczny (otyłość brzuszna, hiperlipidemia, insulino oporność)
o
stres psychiczny (wzrost aktywności układu współczulnego)
Przez wiele lat nadciśnieniu nie muszą towarzyszyć żadne charakterystyczne objawy. Objawy nietypowe: bóle głowy,
nadmierna pobudliwość, bezsenność, łatwe męczenie, kołatanie serca, zaczerwienienie twarzy, szyi, klatki
piersiowej).
Powikłania:
uszkodzenie nerek (przewlekła niewydolność nerek, aż do dializy)
uszkodzenie układu krążenia (niewydolność serca, zawał)
powikłania ze strony układu nerwowego (niedokrwienny udar mózgu, zespół otępienny)
Dobór leków zależy od fazy i stopnia ciężkości choroby, a także dodatkowych czynników ryzyka np. otyłość, cukrzyca.
Leczy się tyloma lekami jaki jest stopień nadciśnienia + 1 lek.
Nie wszystkie wzrosty ciśnienia = nadciśnienie (wzrost p może wystąpić w ciąży, zatruciu, chorobie nerek, ale w tych
przypadkach ciśnienie wraca do normy).
Podział leków hipotensyjnych:
1.
Leki moczopędne
2.
β – adrenolityki
3.
Antagoniści kanałów wapniowych
4.
Inhibitory konwertazy angiotensyny
5.
Antagoniści rec. angiotensynowych AT1.
6.
Inne leki hipotensyjne – stosuje się je w leczeniu skojarzonym oraz w szczególnych sytuacjach (
a.
α1-adrenolityki
b.
leki działające ośrodkowo
c.
leki wpływające na pozazwojowe neurony adrenergiczne
d.
bezpośrednie spazmolityki
Ad.1. LEKI MOCZOPĘDNE:
•
Wszystkie diuretyki zwiększają wydalanie Na+ przez nerki. Ten efekt natiuretyczny jest jednym z 2
mechanizmów działania p-nadciśnieniowego.
W praktyce:
•
Tiazydy – najczęściej stosowane w terapii nadciśnienia, są bardziej skuteczne niż diuretyki pętlowe
→
Zmniejszają p krwi o 10-15mm Hg
→
Najczęściej stosowane: hydrochlorotiazyd, chlorotiazyd, benzotiazyd, cyklotiazyd, metyltiazyd, z
tiazydopodobnych: indapamid
→
Wada: hipokaliemia, która może prowadzić do zaburzeń rytmu serca, dlatego stosuje się małe dawki
tiazydów (np. 20-50 mg/d hydrochlorotiazydu), dające maksymalny efekt przeciwnadciśnieniowy i
minimalną hipokaliemię, a także podaje się razem z diuretynami oszczędzającymi potas np. amilorid,
spironolakton, triamtren, epleronon (podobny do spironolaktonu, ale nie daje tak dużo endokrynnych
działań niepożądanych), nadwrażliwość, hipomagnezemia, hipowolemia, zaburzenia wątroby i nerek,
hiperlipidemia, hiperurykemia, hiperglikemia
→
Zaleta: zapobiegają osteoporozie (prawdopodobnie, ponieważ oszczędzają wapń)
•
Diuretyki pętlowe nie nadają się do leczenia nadciśnienia, bo dają gwałtowne efekty
(forsowna diureza ☺
)
Stosuje się je wyjątkowo-gdy tiazydy nie są skuteczne albo w przełomie nadciśnieniowym zagrażającym życiu.
(jeśli już to torasemid)
Ad.2. β – BLOKERY (β – adrenolityki)
•
Mechanizm działania:
→
Blokada rec. β1 w sercu i komórkach przykłębuszkowych nerek, gdzie związki te hamują wydalanie
reniny
→
Spadek impulsacji współczulnej z OUN
•
Stosowane u osób ze współistniejącą chorobą niedokrwienną serca
•
Klinicyści radzą by nie zaczynać leczenia nadciśnienia β-blokerami. Jako leki z wyboru poleca się leki
moczopędne, inhibitory konwertazy angiotensyny, blokery kanałów wapniowych
•
Najczęściej wybiera się selektywne β-blokery bez aktywności wewnętrznej: atenolol, esmolol, metoprolol,
disoprolol
•
Jedynym przeciwwskazaniem jest angina Prinzmetala
•
Stosowane częściej u młodych ludzi
Ad.3. BLOKERY KANAŁÓW WAPNIOWYCH
Mechanizm: zahamowanie czynności kanału Ca zależnego od potencjału błonowego (głównie powinowactwo do
mieśni gładkich naczyn, nie wpływaja na kanały Ca w sercu)!!!!!!!
•
Najczęściej rekomendowane w celu rozpoczęcia leczenia wysokiego nadciśnienia
•
Często łączy się je z diuretynami oraz inhibitorami układu angiotensyny
•
Szczególnie użyteczne przy nadciśnieniu z współistniejącą astmą
•
Bezpieczne przy długotrwałym leczeniu
1.
Wpływ na serce:
Osłabienie siły skurczu
Hamowanie kanałów Ca w błonach komórek układu bodźco-przewodzącego
2.
Wpływ rozkurczający na naczynia krwionośne
•
Silnie rozszerzają głównie mięśnie gładkie tętnic co obniża obciążenie następcze serca
Wskazania:
•
Nadciśnienie
•
Choroba niedokrwienna
•
Niemiarowość mięśnia sercowego
•
Kardiomiopatie
•
Stany niedokrwienia mózgu
•
Nocne kurcze nóg
•
Migreny
•
Choroba Raynauda
•
Najczęściej rekomendowane w celu rozpoczęcia leczenia, często z diuretynami i inh. Konwertazy
1.
Pochodne dihydropirydyny
•
Główne powinowactwo do naczyń a nie do serca
NIFEDYPINA
NIMODYPINA
krótko, ale gwałtownie, raczej się odchodzi (chyba że postać retard)
NITRENDYPINA
AMLODYPINA
FELODYPINA
działają zdecydowanie dłużej, korzystnie na serce, nie upośledzają kurczliwości,
zmniejszają przerost serca, stosowane raz na dobę
Działania niepożądane: bóle Glowy, zaczerwienienie skóry, kołatanie serca (przez podbudzenie
układu współczulnego)
2.
Pochodne fenyloalkiloaminy
VERAPAMIL – leczenie umiarkowanego nadciśnienia tętniczego z zaburzeniami rytmu serca, nie stymuluje
układu współczulnego
Działania niepożądane: bóle i zawroty głowy, zaparcia, nudności, czasem obrzeki
DILTIAZEM – w chorobach niedokrwiennych , dobrze działa na mięśniówkę naczyń zwłaszcza krążenia
wieńcowego, lepsze dożywienie serca
3.
Pochodne benzotiazepiny
Ad. 4. INHIBITORY KONWERTAZY ANGIOTENSYNY
Układ RAA odgrywa istotną rolę w regulacji gospodarki wodnej. Gdy dochodzi do spadku ciśnienia krwi w nerce
wydzielana jest renina. Spowodowane to jest:
•
Objętością krwi krążącej
dopływ krwi do kłębuszka
•
Stężenie Na w organizmie
Renina odszczepia z angiotensynogenu angiotensynę I, która jest praktycznie czynna. Zostaje ona przekształcona
przez enzym konwertazę w angiotensynę II.
Angiotensyna II
•
uważana jest za czynnik bardzo mocno kurczący naczynia - powoduje nasilenie wnikania wapnia i skurcz naczyń
krwionośnych
•
nasila uwalnianie amin katecholowych z rdzenia nadnerczy
•
zwiększa uwalnianie aldosteronu (dochodzi do retencji sodu i wody), zwiększenie oporu obwodowego
•
uważa się, że przez działanie ośrodkowe zmniejsza napięcie nerwu błędnego a zwiększa napięcie układu
współczulnego
Inhibitory konwertazy angiotensyny:
•
Mechanizm działania:
→
hamują przejście angiotensyny I
→
angiotensyny II
→
hamują rozkład kinin, co powoduje ich kumulację (stąd suchy kaszel jako działanie niepożądane)
•
bardzo skuteczne w niewydolności mięśnia sercowego i nadciśnieniu przy bardzo małej toksyczności (tylko ok.
12-20% pacjentów ma objawy niepożądane)
Bardzo dobra opinia na temat tych leków bo:
•
przedłużają życie, poprawiają stan kliniczny
•
rozszerzają naczynia tętnicze i żylne obwodowe, co powoduje poprawę pracy serca(↓ obciążenia następczego)
•
nie wpływają na gospodarkę węglowodanową i tłuszczową
•
cofają remodling (zmiany przerostowe mięśnia sercowego i mięśni gładkich)!!!!!!!!! – hamują proliferację
Po podaniu pierwszej dawki mogą spowodować gwałtowny spadek ciśnienia (pierwsza dawka powinna być mała i
podawana wieczorem),
tzw. efekt pierwszej dawki
Objawy niepożądane:
Stosunkowo bezpieczne.
Podstawowy objaw przy dawkach leczniczych:
→
Kaszel !!!! ( u 5-20% leczonych ) – inhibitory hamują enzymy rozkładające prostaglandyny- stąd ten
efekt
Czasem (bardzo rzadko):
→
Obrzęki naczynio-ruchowe, często obrzęk głośni (zmiana głosu)
→
Hiperkaliemia (↓ produkcji aldosteronu), nie wolno ich stosować razem z lekami moczopędnymi
oszczędzającymi potas (spironolakton, amilorid)
→
Alergie – są zmodyfikowanymi peptydami stąd ich wewnętrzny potencjał immunologiczny
→
W bardzo dużych dawkach
uszkodzenie nerek
→
Uszkodzenie płodu zarówno w I, II jak i III trymestrze takie jak:
o
Przykurcz kończyn
o
Niedorozwój kości
o
Rozszczepienie czaszki
→
Małowodzie u kobiet w ciąży
Przeciwwskazania:
Zwężenie tętnic nerkowych i aorty
Ciąża
Choroby z przewlekłym kaszlem (unikamy w astmie)
Podział:
1.
Przyjmowany związek i metabolit są aktywne po podaniu doustnym i parenteralnym (działa bardzo szybko)
KAPTOPRIL
2.
Proleki – związki podawane doustnie ulegają hydrolizie w organizmie (w wątrobie) i są przekształcane w czynne
metabolity, do zastosowania przewlekłego
ENALAPRIL – czynnym metabolitem enalaprilat
BENZAZEPRIL – czynnym metabolitem benzazeprilat
PERINDOPRIL – + at
CHINAPRIL – + at
CILAZAPRIL – + at
3.
Leki, które nie ulegają żadnej przemianie w organizmie
LIZYNOPRIL
Wszystkie w.w leki mają podobny mechanizm działania, różnią się czasem półtrwania:
Kaptopril – 4 x dobę (raczej doraźnie)
Enalapril – 2 x dobę
Inne – zwykle 1 x dobę
Ad.5 ANTAGONIŚCI RECEPTORA ANGIOTENSYNOWEGO AT1 – SARTANY
Receptor AT1 typ I
→
w sercu i w naczyniach
Receptor AT1 typ II
→
w mózgu
Mechanizm: Zastępują AT II wiążąc receptor AT1, znoszą wszytskie skutki ATII
LOSARTAN
EPROSARTAN
WALSARTAN
KANDESARTAN
TELMSARTAN
IRBESARTAN
•
Znoszą wszytskie skutki działania angiotensyny I
•
Zaleta: nie wywołują kaszlu
•
Działania niepożądane – takie jak u inhibitorów konwertazy angiotensyny (ale mniejsze alergie)
•
Podawane doustnie
•
Skutecznością nie dorównują IACE
•
Powinny być stosowane u osób, dla których wskazane jest stosowanie inhibitorów konwertazy, ale ze względu
na kaszel nie tolerują one tych leków
•
Cofają remodeling
SALARAZYNA
•
Zmodyfikowana angiotensyna bydlęca
•
Blokuje kompetencyjnie receptory angiotensyny
•
Nie wykazuje działania po podaniu doustnym (rozkładana przez enzymy trawienne)
•
Nie obniża ciśnienia u chorych z dużą retencją sodu
•
Przed jej podaniem należy obniżyć poziom sodu
Wskazania: przy…
Niewydolność serca
Cukrzyca
Białkomocz
Przerost LK
Przy działaniach ubocznych inh. konwertazy angiotensyny
** ANTAGONIŚCI RENINY
AUSKIREN
•
Pierwszy skuteczny stosowany doustnie inhibitor reniny
•
Przeznaczony do stosowania p.o
•
Może być stosowany 1xdobę
•
Cofa remodeling
•
Nie wpływa na gospodarkę węglowodanową
Ad. 6. LEKI DODATKOWE
A.
α1 - ADRENOLITYKI
•
stosuje się je w leczeniu skojarzonym u chorych z nadciśnieniem i przerostem gruczołu krokowego
PRAZOSYNA
•
wybiórczy na rec.α1
•
rozkurcza naczynia krwionośne
•
wpływa korzystnie na lipidy krwi (↑HDL, ↓LDL, ↓VLDL )
•
wykazuje efekt pierwszej dawki
podajemy początkowo w małych dawkach wieczorem na leżąco (ze
względu na bardzo szybkie i silne działanie)
•
działania niepożądane:
→
obniżenia ciśnienia krwi z omdleniami
→
kołatanie serca
→
bóle głowy
→
przekrwienie błon śluzowych nosa
→
ośrodkowo depresja
→
uczucie zmęczenia
DOKSAZOSYNA
TERAZOSYNA
•
działanie podobne do wyżej wymienionych
B.
NIESELEKTYWNI ANTAGONIŚCI REC. α1 I α2
(mało ważne ☺)
INDORAMINA
FENOKSYBENZAMINA
•
W przeroście prostaty (działają lepiej niż prozasyna)
FENTOLAMINA
•
Lek z wyboru w opanowaniu przełomów nadciśnieniowych w guzie chromochłonnym nadnerczy, w
niewydolności mięśnia sercowego
NICERGOLINA
•
Pochodna alkaloidów sporyszu
•
Stosowana w zaburzeniach krążenia mózgowego u osób starszych
Stosowanie tych leków w nadciśnieniu jest trudne, są to leki starej generacji, dlatego generalnie się ich nie
stosuje, bo ciężko przewidzieć jest działania niepożądane
C.
LEKI DZIAŁAJĄCE OŚRODKOWO
•
Leki te straciły znaczenie, bo często występują ośrodkowe objawy niepożądane i słabo działają
hipotensyjnie
•
Pobudzają w śródmózgowiu presynaptyczne rec. α2 (autoreceptory)
→
więc zmniejszone pobudzenie
układu współczulnego
KLONIDYNA
•
Agonista rec. ośrodkowych i obwodowych α2
•
Agonista ośrodkowych rec. imidazolowych (pobudzenie receptorów imidazolowych ma duże znaczenie
w obniżaniu ciśnienia)
•
Działanie hipotensyjne jest wynikiem interakcji działań na te 2 rec.
•
Rozszerza naczynia
•
Stosowana w połączeniu z diuretykami
•
Stosowana bardzo rzadko w nadciśnieniu ale wykorzystywana w migrenach, jaskrze
•
Działania niepożądane: (podobne do Prazosyny)
→
Suchość w jamie ustnej
→
Spowolnienie intelektulane najczęstsze
→
Zaburzenia potencji
→
Hipotonia ortostatyczna
→
Senność
→
Bloki serca
→
Bradykardia
→
Rozszerzenie naczyń krwionośnych (zatkanie nosa)
→
Senność
Nie można nagle ich odstawić bo dochodzi do zjawiska z odbicia
GUANFACYNA i GUANABENZ
•
Nie stosuje się
METYLDOPA
•
Fałszywy neuroprzekaźnik (bo metabolizuje do α-metylonoradrenaliny), zastępuje NorA w
zakończeniach neuronu, α-metylnorepinefryna działa silniej na rec. α2 adrenergiczne niż α1, dlatego
osłabia ukł. Współczulny; powinowactwo do alfa-2 (podobny do klonidyny)
•
Stosowana w chorobie Parkinsona (przechodzi przez barierę krew-mózg)
•
przypomina działaniem klonidynę
•
bezpieczny u kobiet w ciąży
•
działania niepożądane:
→
senność, sedacja
→
zaostrzenie objawów depresji
→
hamuje ośrodkowe mechanizmy dopaminergiczne (objawia się to zaburzeniem ukł.
pozapiramidowego – parkinsonizm)
☺ Niestety, niektórzy lekarze (szczególnie starszej daty) stosują ją jeszcze w nadciśnieniu. Może uszkadzać
wątrobę i szpik oraz rzadkie ale groźne reakcje autoimmunologiczne
D.
OŚRODKOWI AGONIŚCI REC. IMIDAZOLOWEGO I1
MOKSONIDYNA
RILMENIDYNA
•
Słabi agoniści rec. α1
•
Skutecznie obniżają ciśnienie tętnicze przez zmniejszenie oporu obwodowego, zazwyczaj bez wpływu
na serce
•
Powinno się je łączyć z lekami z grup głównych, czyli stosowane jako leki pomocnicze.
•
Mają mniej działań niepożądanych niż klonidyna (nie występuje tak często senność)
•
Nie ma tak dużych zmian receptorowych, dlatego nie ma tak dużego działania z odbicia.
•
Zastosowanie: w wybranych przypadkach łagodnego i umiarkowanego nadciśnienia, szczególnie u
młodych chorych z objawami zwiększonej aktywności ukł. Współczulnego
•
Opinia o tych lekach jest dość dobra
E.
LEKI WPŁYWAJĄCE NA POZAZWOJOWE NEURONY ADRENERGICZNE
REZERPINA
•
Dostępna w preparatach złożonych
•
Powinna być wycofana ze względu na działania niepożądane
•
Mechanizm działania: wchłania się do neuronu adrenergicznego, gromadzi w pęcherzykach ziarnistych i
wypiera NA. Powoduje to, że na początku ciśnienie tętnicze krwi wzrasta (na skutek uwalniania dużej
ilości NA), a potem rezerpina zastępuje w pęcherzykach NA, co blokuje neuron i ciśnienie spada
•
Działa po ok. 2-3 dniach i działa długo (obniża skutecznie nadciśnienie: powoli i bardzo silnie)
F.
BEZPOŚREDNIE SPAZMOLITYKI
•
Powinny być stosowane razem z diuretykami i β-blokerami głównie do leczenia ciężkiego nadciśnienia i
do szybkiego obniżenia ciśnienia
DIHYDRALAZYNA
•
Działa rozkurczająco na mięnie gładkie tętnic, działa szybko
•
Przy spadku ciśnienia może wywołać przyspieszenie akcji serca (↑aktywności ukł. współczulnego),
↑aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron, co skutkuje kołataniem serca
•
Działania niepożądane:
→
Toczeń rumieniowaty
mają podłoże immunologiczne
→
Choroby przypominające zapalenie stawów
DIAZOKSYD
•
Obecnie praktycznie niestosowany, bo bardzo gwałtownie obniża ciśnienie
•
Ewentualnie stosowany w przełomie nadciśnieniowym
•
Działa bardzo szybko (po podaniu dożylnym działa w ciągu kilku minut)
•
Może uratować życie
MINOKSYDYL
•
Lek ostatniej szansy
•
Rozszerza naczynia krwionośne
•
Daje efekt pierwszej dawki
•
Może wywołać tachykardię i wzrost wydzielania reniny
•
Działania niepożądane:
→
Nadmierne owłosienie wykorzystywane w próbach leczenia łysienia łojotokowego
Tę cudowną właściwość czyli porost włosów wykorzystała np. firma Vichy (do stosowania
zewnętrznego). Gdy wypadły nam włosy, ale w skórze znajdują się jeszcze cebulki to jesteśmy w
stanie zaktywować porost włosów
dlatego stosujemy, bo działa! ☺
2. CHOROBA NIEDOKRWIENNA SERCA
Choroba wieńcowa:
•
Jest to stan upośledzenia czynności serca
•
Jej przyczyną jest niedostateczne zaopatrywanie serca w tlen i związki energetyczne w stosunku do
zapotrzebowania
Według klasyfikacji WHO dzieli się na:
1.
nagły zgon sercowy
2.
dusznica bolesna (dławica bolesna = angina pectoris)
a)
stabilna ch.n.s. (wysiłkowa, głownie po wysiłku fizycznym)
b)
niestabilna ch.n.s. (dawniej: zagrażający zawał)
c)
spontaniczna - angina Prinzmetala (nie musi być zmian w naczyniach wieńcowych
, wydaje się że naczynia
są zdrowe i czyste a tu niespodziewane nagłe obkurczenie
)
3.
zawał mięśnia sercowego (świeży lub przebyty i jego powikłania)
4.
ch.n.s. pod postacią niewydolności krążenia
5.
ch.n.s. pod postacią zaburzeń rytmu
Główne przyczyny bólów dławicowych:
•
zmiany miażdżycowe naczyń wieńcowych – powstają złogi i blaszki w warstwie wewnętrznej naczyń i zgrubienie
ich warstwy środkowej – powoduje to spadek przepływu krwi przez naczynia wieńcowe
Są one związane z:
- wiekiem
- uwarunkowaniami dziedzicznymi
- nadciśnieniem tętniczym
- hipercholesterolemią, cukrzycą
- paleniem papierosów
•
skurcze naczyń wieńcowych – odmiana Prinzmetala
•
stan zapalny naczyń wieńcowych, zatory skrzeplinami pochodzącymi z lewego przedsionka, choroby zastawek,
infekcje wirusowe i bakteryjne
Objawy:
•
ból zamostkowy – objawiający się jako ucisk, pieczenie, palenie,
charakterystyczny objaw
→
może promieniować do:
o
łopatki
o
lewej reki
o
palca serdecznego
niecharakterystyczne promieniowanie do żuchwy lub brzucha
•
uczucie ciężkości na klatce piersiowej
Głównym mediatorem dławicy jest adenozyna uwalniana przez niedokrwiony mięsień sercowy.
Klasyfkacja:
I˚
zwykła aktywność życiowa – nie powoduje dławicy, dolegliwości występują przy gwałtownym lub przedłużonym
wysiłku
II˚
małe ograniczenie zwykłej aktywności – bóle po szybkim spacerze, wejście po schodach ponad 1 piętro, po
posiłkach, od wpływem zimnego wiatru, stresu
III˚
znaczne ograniczenie aktywności – ból po wejściu na 1 piętro
IV˚
dławica spoczynkowa – niezdolność wykonywania małego wysiłku bez dławicy, odpowiednik ch.n.s. niestabilnej,
która zagraża zawałem i wymaga leczenia szpitalnego
Cel leczenia – poprawa ukrwienia mięśnia sercowego przez wzrost przepływu wieńcowego i/lub zmniejszenie
zapotrzebowania na tlen.
Zasady leczenia:
•
zmiana trybu życia – prawidłowa masa ciała, rzucenie palenia, lekkie ćwiczenia
•
usuwanie i leczenie czynników wywołujących – nadciśnienie, cukrzyca, dyslipidemia itp.
Możliwości leczenia:
•
farmakoterapia
•
leczenie chirurgiczne – pomostowanie tętnic wieńcowych (by-pass)
•
koronaroplastyka (cewnik z balonikiem) i wszczepienie stentów (wymaga leczenia antyagregacyjnego: ASA,
tiklopidyna, klopidogrel, fibraty)
FARMAKOTERAPIA
Wyróżniamy dwa rodzaje leczenia:
1. Leczenie profilaktyczne – podajemy leki aby zwiększyć tolerancję na wysiłek, zapobiec rozwojowi blaszki
miażdżycowej lub zmniejszyć zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen. Dodatkowo podajemy leki
przeciwagregacyjne.
2. Leczenie doraźne – stosowanie leków w celu przerwania napadu bólowego lub zapobieganie mu
Leczenie ostrego napadu dławicy
– w celu szybkiego zniesienia objawów
podmiotowych należy przerwać ekspozycję na czynnik, który wywołał dławicę
(np. zaprzestanie wysiłku fizycznego) i przyjąć azotany podjęzykowo.
– chory powinien niezwłocznie szukać pomocy medycznej jeśli dławica utrzymuje się ponad 10-20 min lub nie
ustępuje po podjęzykowym przyjęciu azotanów.
Grupy leków:
1.
Azotany
2.
β-adrenolityki
3.
Antagoniści kanałów Ca
2+
4.
Inne leki (molsydomina, trimetazydyna)
5.
Dodatkowo:
−
leki przeciwagregacyjne
−
leki hipolipemizujące
1. Azotany i azotyny (Nitraty)
[żyły!]
To estry kwasu azotowego i azotawego
Mechanizm działania:
•
odszczepienie na drodze enzymatycznej NO. NO aktywuje w komórkach mięśni gładkich cyklazę guanylową i
powoduje wzrost syntezy cGMP
•
cGMP przez aktywację swoistych kinaz proteinowych powoduje hamowanie procesu fosforylacji lekkich
łańcuchów miozyny i powoduje rozkurcz komórek mięśniowych mięśni gładkich naczyń
•
UWAGA: azotany nie działają wybiórczo na naczynia wieńcowe, ale rozszerzają praktycznie wszystkie łożyska
naczyniowe (silnie rozszerzają łożyska zylne!)
W zależności od dawki:
•
małe dawki – rozkurcz drobnych żył pozawłośniczkowych, gromadzenie się krwi w ich świetle
↓ powrotu żylnego
↓ obciążenia wstępnego, odciążenie serca
↓ ilości pracy wykonywanej przez serce
↓ zapotrzebowania na tlen = ustąpienie bólu
•
większe dawki – także mechanizm rozkurczu tętnic przedwłośniczkowych, mających charakter naczyń oporowych
↓ oporu obwodowego
↓ obciążenia następczego
↓ ilości pracy wykonanej przez serce wyrzucające krew na obwód
↓ zapotrzebowania na tlen = korzystny efekt azotanów podawanych zwłaszcza systematycznie w leczeniu ch.n.s.
Działanie lecznicze:
•
↓ obciążenia wstępnego
•
↓ obciążenia następczego
•
rozszerzają światło naczyń wieńcowych
Zastosowanie:
•
do przerywania ataku dławicy (preparaty krótko działające)
•
do zapobiegania atakom (preparat długo działające)
UWAGA: tolerancja! – przy dłuższym stosowaniu (nawet kilkudniowym), przez lekarzy często interpretowana jako
postęp choroby. Tolerancja wynika ze zubożenia mięśniówki gładkiej naczyń w redukowane grupy sulfhydrylowe.
Zapobieganie – okres „wolny od azotanów” poprzez odpowiednie rozłożenie dawek w ciągu dnia. Chorzy leczeni
nitrogliceryną w postaci przezskórnej (plastry) powinni zdejmować plastry na część dnia lub w nocy, ale po usunięciu
plastra może się obniżyć próg dławicowy i wystąpić dławica „z odbicia”.
Podajemy azotany (rano i po południu) i molsydominę (wieczorem).
Azotany krótko działające:
•
leki z wyboru do przerwania napadu: nitrogliceryna, diazotan izosorbidu podawane podjęzykowo
•
szybkie i skuteczne zniesienie objawów podmiotowych można osiągnąć podając nitroglicerynę w postaci tabletek
podpoliczkowych lub aerozolu rozpylanego na błonę śluzową jamy ustnej
•
czas działania tabletek podpoliczkowych jest dłuższy i mogą być one przydatne w profilaktyce sytuacyjnej
•
tabletki nitrogliceryny rozkładają się pod wpływem powietrza atmosferycznego, dlatego otwarte pojemniki z
lekiem powinno się wyrzucić po 3 miesiącach
(dlatego też kupujemy je w ciemnych buteleczkach)
. Nitrogliceryna
aktywna chemicznie powoduje mrowienie języka
•
nowa forma to dyski (płytki, które zakłada się na trójki-zęby); również plastry i aerozole
Azotany długo działające:
•
zmniejszają częstość i nasilenie napadów dławicy, mogą też zwiększyć tolerancję wysiłku
•
preparaty: monoazotan izosorbidu, diazotan izosorbidu
Działania niepożądane:
1)
ból głowy (w części potylicznej) – wynika z rozkurczu naczyń w mózgu i wzrostu ciśnienia śródczaszkowego
(rozwija się tolerancja, poniedziałkowe bóle głowy)
2)
charakterystyczne
zaczerwienienie skóry twarzy
rzadko:
3)
gwałtowny spadek ciśnienia tętniczego krwi (raczej przy przedawkowaniu) – może dojść do omdlenia, zwłaszcza
u osób starszych i po podaniu pierwszej dawki (dlatego podaje się ją w pozycji leżącej)
4)
odruchowa tachykardia – nie występuje przy jednoczesnym stosowaniu β-adrenolityków
5)
methemoglobinemia – niezwykle rzadka reakcja toksyczna, przy bardzo znacznym przedawkowaniu azotanów,
kliniczne prawie nie spotykana
NITROGLICERYNA
•
inaczej triazotan glicerolu ☺
•
jest to preparat nietrwały
•
w dawce 0,5 mg!! podana podjęzykowo działa po 10s (do 30 min) preparaty krócej działające:
o
doustne – podjęzykowo (najczęściej stosowane, bardzo łatwo się wchłaniają i szybko działają), może
też występować w tabletkach podpoliczkowych lub dyskach naddziąsłowych
o
aerozole od jamy ustnej i gardła, np. Nitromint (nie wolno wdychać! może dać skurcz oskszeli)
o
dożylne – stosowane w zawale i dławicy niestabilnej nie poddającej się leczeniu, w niewydolności
lewokomorowej, obrzęku płuc, podczas operacji wszczepienia by-pass, cewnikowania serca
•
preparaty dłużej działające:
o
doustne – postacie o przedłużonym uwalnianiu, np. Sustonit (6,5 mg, 15,0 mg) działa po 10 min
przez kilka godzin (2-10h)
o
przezskórne – np. plastry Nitroderm TTS 5,0 mg i 10,0 mg, podawane raz na dzień, wszędzie działają
tak samo, ale psychicznie najsilniej na klatkę piersiową
o
maść – np. Nitrocard 2-3%, nierówne wchłanianie, przy dłuższym stosowaniu tolerancja, należy
wcierać w nie uszkodzoną skórę, nigdy do oka! Duży udział efektu placebo☺
MONOAZOTAN IZOSORBITOLU (Mononit, Effox)
•
działa po ok. 20 min do ok. 5h
•
działa długo, jest podawany raz dziennie
•
stosowany także w leczeniu skojarzonym przewlekłej niewydolności serca (z glikozydami naparstnicy, lekami
moczopędnymi…)
•
metabolit diazotanu izosorbitolu produkowany jako oddzielny lek; w calu zapobiegania napadom i dławicy
piersiowej
DIAZOTAN IZOSORBITOLU (Sorbonit, Cardonit)
•
działa po 30 s do ok. 2h (aerozol), po 15-30 min do ok. 5h (tabletki), tabletki o przedłużonym uwalnianiu – do
10h
•
działa krócej niż monoazotan, musi być częściej podawany
•
ulega rozkładowi do czynnych farmakologicznie metabolitów:
2-monoazotan izosorbitolu (2 godziny)
5-monoazotan izosorbitolu (5 godzin)
•
stosowany do przerywania bólu dławicowego, w postaci o przedłużonym działaniu do zapobiegania
napadom
TETRAAZOTAN PENTAERYTRYTOLU
•
nie działa! jedynie efekt placebo
•
znajduje się w:
o
Pentaerytrytolu forte 30 mg
o
Pentaerotrytolu compositum + 0,5 mg nitrogliceryny
tabletka taka niestety wykazuje efekt pierwszego przejścia czyli jeden wielki schit ☺
*MOLSYDOMINA (grupa inne, ale podobny mechanizm działania)
•
preparat azotanopodobny
•
donor NO na drodze enzymatycznej
•
nie rozwija się tolerancja
•
dodatkowo blokuje kanały Ca
2+
•
działa zapobiegawczo
•
UWAGA: w obrębie przewodu pokarmowego także uwalnia NO, w wyniku czego powstają nitrozoaminy o
działaniu kancerogennym
•
lek stosowany głównie w Europie, w USA jest wycofany
•
interakcje: potęguje działanie leków hipotensyjnych
•
działania niepożądane: (jak przy nitroglicerynie)
o
bóle głowy
o
zaczerwienienie twarzy
2. β-adrenolityki
•
zmniejszają zapotrzebowanie serca na tlen poprzez:
- ↓ częstości skurczów
- Zahamowanie przewodzenia
- ↓ pobudliwości serca
- osłabienie siły skurczu
- obniżenie ciśnienia tętniczego
Działanie: chrono-, dromo-, batmo-, inotropowo ujemnie
•
zwiększają także tolerancję wysiłku i zmniejszają zużycie azotanów krótko działających. β-blokada może też
nasilać objawy u chorych z dławicą naczynioskurczową (Prinzmetala)
•
β-blokery stosowane w prewencji wtórnej u chorych po zawale serca zmniejszają ryzyko zgonu z przyczyn
sercowo-naczyniowych i ponownego zawału o ok. 30% !!!
•
dlatego są rekomendowane każdemu choremu po zawale serca bez przeciwskazań do ich stosowania
•
leki blokujące wybiórczo receptor β1 są równie skuteczne jak blokery niewybiórcze (ze względu na mniejsze
działania uboczne preferowane są leki blokujące selektywnie rec. β1)
•
najczęściej stosuje się bisoprolol, metoprolol, atenolol, acebutolol, (4 główne leki przy wieńcówce)
•
dla klinicysty wpływ na błonę komórkową (wewnętrzna aktywność sympatykomimetyczne) ma niewielkie
znaczenie praktyczne
3. Antagoniści kanałów Ca
2+
[tętniczki!]
•
blokują napięciowo-zależne kanały wapniowe typu L (o długim okresie otwarcia) w błonie komórkowej układu
bodźco-przewodzącego serca i komórkach mięśnia sercowego oraz naczyń krwionośnych
•
hamują także uwalnianie wapnia z organelli komórkowych
•
bezpieczne przy długotrwałym leczeniu, można stosować w astmie oskrzelowej, cukrzycy, miażdżycy
•
UWAGA: działanie inotropowe „–”, ostrożnie stosować u ludzi z niewydolnością krążenia
•
Najsilniej rozszerzają małe naczynia krwionośne (w dużych nie ma punktów uchwytu – mała ilość kanałów
wapniowych typu L) a zwłaszcza małe tętniczki
•
działają głównie na nerwy obwodowe bo w małym stopniu przenikają przez barierę krew-mózg. Wyjątek
stanowią związki silnie lipofilne, np. nimodypina, nitrendypina, które mogą przenikać do OUN, rozszerzać
naczynia mózgowe i wykazywać działanie ośrodkowe (np. przeciwdrgawkowe)
•
na skutek silnego działania hipotensyjnego powodują odruchowe pobudzenie układu współczulnego oraz
aktywację układu R-A-A (renina-angiotensyna-aldosteron)
obrona organizmu ☺
•
mogą hamować agregacje płytek, hamować gromadzenie się lipidów w ścianach naczyń i zapobiegać zmianom
miażdżycowym
•
hamują czynność skurczową macicy, osłabiają akcję porodową – zastosowanie w zapobieganiu przedwczesnym
porodom
Mechanizmy:
I.
Wpływ na mięsień sercowy:
1.
zmniejszają siłę skurczu mięśnia sercowego (INO-)
→
w komórkach roboczych serca wapń wiąże się z troponiną, co zapobiega jej hamującemu wpływowi na
interakcję aktyny z miozyną i skurczu komórek
2.
blokują kanały Ca w błonach komórek układu bodźcowo-przewodzącego serca
→
zwalniają automatyzm w obrębie węzła zatokowego (CHRONO-), zwalniają przewodzenie w obrębie węzła
przedsionkowo-komorowego
II.
wpływ rozkurczający na naczynia krwionośne: tętniczki obwodowe i wieńcowe
•
w naczyniach wapń wiąże się z kalmoduliną w wyniku czego następują skurcz naczyń.
Zastosowanie:
•
nadciśnienie
•
niewydolność wieńcowa, zwłaszcza Prinzmetala (
bo nie wiadomo czym ją leczyć ☺)
•
napadowe skurcze naczyń krwionośnych (choroba Raynaulda)
Podział antagonistów kanałów wapniowych:
I GENERACJA
•
pochodne dihydropirydyny
•
krótkie działanie, nie stosuje się ich w leczeniu długotrwałym
NIFEDYPINA
•
działa silnie i szybko rozszerza naczynia krwionośne obwodowe i wieńcowe
•
obniża ciśnienie, co powoduje odruchową aktywację układu współczulnego i tachykardię, następuje
zwiększenie zapotrzebowania na tlen i nasilenie dusznicy
•
wskazania:
o
nadciśnienie
o
niewydolność Prinzmetala
o
choroba Raynaulda
•
działania niepożądane:
o
zaczerwienienie twarzy
o
uczucie gorąca
o
bóle głowy
o
obrzęk nóg
o
po dłuższym stosowaniu (9 miesięcy) – zapalenie i przerost dziąseł, ginekomastia
NIMODYPINA
NITRENDYPINA
•
lipofilne – przenikają do OUN i rozszerzają naczynia mózgowe
•
podlegają kinetyce nieliniowej – efekt kliniczny nie zależy od dawki
•
powodują gwałtowny spadek ciśnienia, co może prowadzić do zawału
Leki o przedłużonym działaniu:
NIFEDYPINA RETARD
NIKARDYPINA RETARD
II GENERACJA
1.
FELODYPINA
AMLODYPINA
•
działają dłużej (mogą być podawane 1x24h)
•
działają wybiórczo na naczynia krwionośne
•
nie upośledzają kurczliwości mięśnia sercowego !! czyli brak działania inotropowo (-)
•
dodatkowo korzystny wpływ na mięsień sercowy – zmniejszają jego przerostu w nadciśnieniu tętniczym !! ,
cofają remodeling
•
prawdopodobnie mają działanie przeciwutleniające
w badaniach in vitro
•
wskazania:
o
nadciśnienie
o
ch.n.s.
o
inne, np. migreny, choroba Raynauda, nocne kurcze nóg
•
odstawienie leku może spowodować zatrzymanie Na, przyrost masy ciała, zjawisko z odbicia (skurcz naczyń
po odstawieniu), dlatego nie można ich odstawiać z dnia na dzień
2.
Pochodne fenyloalkiloaminy
WERAPAMIL
•
w leczeniu umiarkowanego nadciśnienia tętniczego (rozszerza naczynia krwionośne) oraz w arytmii (hamuje
automatyzm węzła zatokowego i przewodzenie w obrębie węzła przedsionkowo-komorowego)
•
może zapobiegać miażdżycy naczyń, przeciwdziała wpływowi alkoholu na serce, zmniejsza przerost mięśnia
sercowego, nie stymuluje układu współczulnego (w odróżnieniu od nifedypiny, czyli leku starej generacji)
•
działania niepożądane:
o
zaparcia!
o
bóle i zawroty głowy
o
nudności
o
obrzęki
o
nasilenie objawów niewydolności krążenia
o
bradykardia
o
blok przedsionkowo-komorowy
3.
Pochodne benzodiazepiny
DILTIAZEM
•
w ch.n.s i nadciśnieniu
•
działa przede wszystkim na naczynia krwionośne, zwłaszcza krążenie wieńcowe, zapobiegając skurczowi
tętnic
•
działa inotropowo „–” (słabiej niż werapamil) dlatego częściej stosowany
•
działania niepożądane:
o
lek dobrze tolerowany, rzadziej powoduje uderzenia krwi do głowy i odruchowe przyspieszenie serca
4. Inne leki
MOLSYDOMINA
TRIMETAZYDYNA (Preductal)
•
reklamowana jako lek cytoprotekcyjny dla mięśnia sercowego (poprawiają przetwarzanie energii procesów
biochemicznych w mechaniczne)
•
nasila metabolizm glukozy względem spalania kwasów tłuszczowych (wzrost ilości ATP)
•
preparat zapobiega kwasicy komórkowej, w przypadku niedokrwienia reguluje czynność pompy Na/K, chroni
komórkę przed wolnymi rodnikami (działanie udowodnione in vitro, brak dużych badań klinicznych)
IWABADRYNA
•
inhibitor węzła zatokowego – działanie chronotropowe „–”
•
można stosować jako alternatywny lek u chorych, którzy nie tolerują β-blokerów
NIKORANDYL
•
aktywator kanałów potasowych wrażliwych na ATP – działanie podobne jak azotany (uwalnia NO)
•
przy przewlekłym stosowaniu może się rozwinąć tolerancja
•
działania niepożądane:
o
podobne do tych po azotanach, głównie bóle głowy
Dławica naczynioskurczowa = dławica Prinzmetal
Inne leczenie bo inny mechanizm ☺
•
ból w spoczynku (niekiedy bardzo silny), rzadko występuje podczas wysiłku fizycznego, ustępuje w ciągu kilku
minut po przyjęciu azotanów
•
przyczyna: skurcz tętnicy wieńcowej
•
mechanizm:
o
nie jest całkowicie jasny
o
nadreaktywność komórek mięśni gładkich w zajętym segmencie tętnicy wieńcowej
o
dysfunkcja śródbłonka
o
zaburzenia równowagi wegetatywnego układu nerwowego
o
wzrost wewnątrzwieńcowego stężenia substancji naczynioskurczowych (np. endotelin)
o
zmiany hormonalne, np. po usunięciu jajników
•
rokowanie zależy od nasilenia choroby wieńcowej
•
leczenie:
o
usunięcie czynników wyzwalających skurcz naczyń, przede wszystkim zaprzestanie palenia
o
główne leki:
- blokery kanałów Ca
2+
- azotany (bardzo skutecznie znoszą ostry skurcz naczyniowy, ale słabiej zapobiegają napadom dławicy
spoczynkowej)
o
nie wolno stosować β adrenolityków
o
u większości chorych skuteczne jest leczenie skojarzone blokerami kanałów wapniowych w dużej dawce
z azotanami długo działającymi (same blokery kanałów wapniowych zapewniają całkowite ustąpienie
dolegliwości tylko u 40% chorych). Jeśli nadal występują napady, można dodać drugi bloker z innej grupy
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Zaburzenie rytmu serca – stan, w którym skurcze mięśnia sercowego są nieregularne, a ich częstotliwość wychodzi
poza bezpieczny zakres 60-100 uderzeń na minutę
Normalny rytm pracy serca jest wyznaczany przez węzeł zatokowy.
Jeżeli węzeł zatokowo-przedsionkowy nie funkcjonuje prawidłowo, może to prowadzić do aktywizacji
drugorzędowych ośrodków pobudzenia i w efekcie do zmiany rytmu pracy serca.
Zaburzenie rytmu serca:
•
Zaburzenia komorowe
•
Zaburzenia nadkomorowe
Jedną z poważnych form arytmii jest migotanie – występuje, gdy bezładny skurcz poszczególnych części mięśniówki
serca nie daje efektywnego skurczu. Wyróżniamy:
•
migotanie przedsionków
•
migotanie komór
Przy migotaniu komór jedyną możliwością na „odnowienie rytmu” jest zastosowanie defibrylatora.
POTENCJAŁ CZYNNOŚCIOWY MIOCYTU ROBOCZEGO
Potencjał czynnościowy komórki mięśnia sercowego dzielimy na 5 faz:
Faza 0
– szybka depolaryzacja (zależy od szybkiego dośrodkowego prądu Na+ )
Faza 1
– wczesna repolaryzacja (przesunięcie jonów chloru do wnętrza komórki, a potasu do przestrzeni
zewnątrzkomórkowej)
Faza 2
– faza plateau (równowaga między wolnym dośrodkowym prądem wapniowo-sodowym, a odśrodkowymi
prądami potasowymi
Faza 3
– końcowa repolaryzacja (przewaga odśrodkowego prądu potasowego nad wygasającym dośrodkowym
prądem wapniowo- sodowym. Pod koniec tej fazy rozpoczyna pracę pompa jonowa)
Faza 4
– potencjał spoczynkowy (stan polaryzacji utrzymywany dzięki aktywności pompy sodowo- potasowej)
CYKL POBUDLIWOŚCI MIĘŚNIA SERCOWEGO
Pobudliwość mięśnia sercowego podlega cyklicznym zmianom które zapobiegają jego skurczom tężcowym,
charakterystycznym dla mięśnia szkieletowego.
Czynniki zapobiegające skurczom tężcowym:
1.
Wszystkie kardiomiocyty są sprzężone elektrycznie, więc ulegają w tym samym czasie depolaryzacji i kurczą
się jednocześnie skurczem pojedynczym, a ponadto zawsze skurczem maksymalnym według zasady
„wszystko albo nic”
2.
Spadek pobudliwości mięśnia sercowego, czyli brak wrażliwości na inne bodźce stymulujące – okres refrakcji:
- bezwzględnej, gdy nawet silne bodźce są nieskuteczne
- względnej, czyli okres stopniowego powrotu pobudliwości do normy, jaka ma miejsce w fazie 3,
kiedy to silniejsze podniety są w stanie pobudzić serce do dodatkowego skurczu
UKŁAD BODŹCO-PRZEWODZĄCY SERCA:
•
zbudowany jest z wyspecjalizowanych włókien mięśniowych, które inicjują i koordynują skurcze komór serca.
•
w jego skład wchodzą:
o
węzeł zatokowo - przedsionkowy
o
węzeł przedsionkowo - komorowy
o
pęczek przedsionkowo - komorowy Hisa
o
odnogi prawa i lewa pęczka Hisa
o
włókna przewodzące Purkiniego
•
Bodźce w obrębie pęczka Hisa i włókien Purkiniego są przewodzone najpierw do mięśni ścian komór,
umożliwiając w ten sposób skurcz mięśni brodawkowatych przed skurczem komór. Mechanizm ten zapobiega
cofaniu się krwi przez zastawki przedsionkowo - komorowe
FAZY CYKLU SERCOWEGO:
•
Skurcz przedsionków
•
Dwie fazy dla każdej z komór sercowych:
1.
Fazę skurczową (systole) obejmującą okres, gdy komory kurczą się i wyrzucają część zawartej krwi do dużych
zbiorników tętniczych
2.
Fazę rozkurczową (diastole) obejmującą okres relaksacji mięśnia komór, spadku w nich ciśnienia i
wypełniania krwią
PRZYCZYNY ZABURZEŃ RYTMU SERCA:
•
Zaburzenia z nadpobudliwości
o
szybki rytm zatokowy, czyli prawidłowy rytm z węzła zatokowo-przedsionkowego, ale przyspieszony
o
pobudzenia przedwczesne
o
rytm parasystoliczny (rytmiczne wysyłanie pobudzeń przez ognisko pozazatokowe)
o
czętoskurcze napadowe
o
migotanie i trzepotanie przedsionków
o
rozkojarzenie przedsionkowo-komorowe (niezależna od siebie praca przedsionków i komór)
o
migotanie i trzepotanie komór
•
Zmniejszona pobudliwość ośrodków fizjologicznych
o
wolny rytm zatokowy
o
zahamowanie zatokowe (bardzo silnie)
•
Zaburzenia przewodzenia
o
bloki I, II , III stopnia
(III stopień to definitywne wskazanie do rozrusznika serca)
o
bloki odnóg pęczka Hisa
o
blok odgałęzień pęczka Hisa
•
Rytmy zastępcze (również w wyniku występowania dodatkowych ognisk w mięśniu sercowym)
ETIOLOGIA:
1.
Choroby mięśnia sercowego
−
choroba wieńcowa i zawał serca (zawał, ponieważ serca obumiera, co prowadzi do zaburzenia przewodzenia)
−
zapalenie mięśnia sercowego
−
kardiomiopatie
2.
Zaburzenia hemodynamiczne (często niedoceniane!)
−
wady zastawkowe przebiegające z niedomykalnością lub z przeciekiem (u dużego odsetka ludzi brak
dotykalności zastawki mitralnej)
−
nadciśnienie tętnicze
−
nadciśnienie płucne
−
wady serca przebiegające ze zwężeniem ujść tętniczych i żylnych
3.
Schorzenia pozasercowe
−
czynniki psychogenne stres (łatwo powoduje kołatania)
−
zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemia) - latem u osób starszych duże wydalanie wody i elektrolitów, przy
czym utrata wody nie jest nadrabiana
−
nadczynność tarczycy
−
hipoksja
−
leki (glikozydy nasercowe, antyarytmiczne, TLPD, diuretyki, leki obniżające K)
−
używki w nadmiarze (kawa, alkohol), narkotyki, trucizny
−
nadwrażliwość zatoki szyjnej nadwrażliwość układu współczulnego
OBJAWY:
•
Dolegliwości subiektywne, czyli kołatanie, „galop” serca, niepokój, potykanie się serca, przerwa w pracy serca
•
Objawy obiektywne zmniejszenia pojemności minutowej serca
o
Uogólnione: wstrząs kardiogenny, zatrzymanie krążenia
o
Mózgowe (najszybciej objawiające się): zawroty głowy, omdlenia, oszołomienie, splątanie, drgawki
padaczkowe, przemijające zaburzenia widzenia i mowy, zawał mózgu
o
Sercowe: pogarszająca się niewydolność krążenia, dławica piersiowa, zawał serca
METODY LECZENIA:
•
elektroterapia – sztuczne rozruszniki serca, kardiowersja, defibrylacja
•
ablacja drogą cewnikowania – wypalenie miejsc dodatkowych pobudzeń (cewnikowanie przez żyłę główną,
szczególnie u osób młodych)
•
farmakoterapia – leki przeciwarytmiczne, stosuje się gdy nie ma wskazań do leczenia chirurgicznego lub w
oczekiwaniu na nie
LEKI PRZECIWARYTMICZNE – KLASYFIKACJA VAUGHANNA WILLIAMSA:
Grupa I - leki blokujące kanały sodowe - zmniejszenie szybkości powstawania potencjału czynnościowego
Grupa I a - przedłużenie czasu trwania potencjału czynnościowego
Grupa I b - skrócenie czasu trwania potencjału czynnościowego
Grupa I c - brak wpływu na czas trwania potencjału czynnościowego
Grupa II - blokowanie układu adrenergicznego
Grupa III - przedłużenie czasu trwania potencjału czynnościowego
Grupa IV - hamowanie przepływu jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego
GRUPA I
•
blokują kanały sodowe –> mniejszy napływ jonów sodu do cytoplazmy komórki –> zmniejszenie pobudliwości
komórek nerwowych i kurczliwości komórek mięśniowych
•
zdolność blokownia kanałów Na ma większość leków miejscowo znieczulających
•
leki blokujące kanały Na stabilizują potencjał błonowy, obniżają szybkość narastania potencjału czynnościowego
GRUPA I A
•
umiarkowanie hamują narastanie fazy 0, nieco zmniejszają wielkość potencjału i wydłużają czas jego trwania.
•
wpływają głownie na komórki o szybkim przewodzeniu – pęczek Hisa, włókna Purkiniego
•
mają działanie cholinolityczne i mogą przyspieszać przewodzenie w węźle przedsionkowo-komorowym
CHINIDYNA
PROKAINAMID
DIZOPYRAMID
CHINIDYNA
•
początkowo w małych dawkach wykazuje działanie cholinolityczne – przyspieszenie rytmu serca
•
w dawkach leczniczych - w węźle zatokowym wydłużenie trwania potencjału i zwolnienie depolaryzacji
samoistnej – zwolnienie czynności węzła zatokowego i rytmu serca
•
hamuje przewodnictwo w pęczku Hissa, jego odnogach i we włóknach Purkiniego
•
zmniejsza kurczliwość mięśnia sercowego i jego pojemność wyrzutową
•
działanie zależy od stężenia potasu:
o
małe – nasila działanie chinidyny
o
duże – osłabia działanie chinidyny
•
wpływ na EKG – wydłużenie odstępu PR, załamka QRS i odstępu QT
•
dodatkowo: obniża ciśnienie krwi przez obniżenie pojemności minutowej
•
farmakokinetyka
o
dobre wchłanianie przy podaniu doustnym
o
słabe wchłanianie przy podaniu domięśniowym (miejscowe zmiany martwicze)
o
wiązanie z białkami w 80%, okres półtrwania 4-8 h
o
metabolizowana w wątrobie
•
zastosowanie:
o
arytmie komorowe i zapobieganie napadowemu, nawracającemu migotaniu przedsionków
(wywołanemu przez nadaktywność nerwu błędnego)
•
działania niepożądane:
o
zaburzenia rytmu serca – tachykardia z przedłużeniem odstępu QT
„torsade de pointes”
o
utrata przytomności – z powodu napadowego częstoskurczu komorowego
o
rzadko:
trombocytopenia, niedokrwistość hemolityczna, ciężkie uszkodzenie wątroby
o
działanie cholinolityczne
•
przeciwwskazania:
o
osłabienie kurczliwości mięśnia sercowego
o
niemiarowość wywołana glikozydami naparstnicy
•
interakcje:
o
nasila działanie leków porażających mięśnie prążkowane
o
zwiększa stężenie digoksyny
PROKAINAMID
DIZOPYRAMID
•
podobnie do chinidyny
GRUPA I B
•
umiarkowanie hamują narastanie fazy 0, obniżają potencjał czynnościowy, skracają czas repolaryzacji komórek
LIDOKAINA
FENYTOINA
MEKSYLETYNA
TOKAINID
LIDOKAINA
•
najczęściej stosowana, modelowy lek w tej grupie
•
hamuje depolaryzację i pobudliwość mięśnia sercowego w okresie rozkurczu
•
hamuje przewodnictwo we włóknach Purkiniego
•
nie zmienia kurczliwości mięśnia sercowego, przewodnictwa przedsionkowo-komorowego i skurczowego
ciśnienia krwi
•
wskazania:
o
lek z wyboru w leczeniu ostrej arytmii komorowej w czasie zawału serca
o
w arytmii po zatruciach glikozydami !!
o
w arytmii wywołanej zabiegami chirurgicznymi na sercu!!
•
farmakokinetyka:
o
po podaniu domięśniowym wchłania się całkowicie
o
wiąże się z białkami 60-80%
o
90% jest metabolizowane w wątrobie do aktywnych metabolitów (monoetyloglicynoksylidolu i
glicynoksylidolu, które są toksyczne
o
stężenie lecznicze we krwi 1,5-5 µg/ml
•
działanie:
o
po podaniu domięśniowym działanie utrzymuje się 1-1,5 h
o
po podaniu dożylnym działanie utrzymuje się 10-20 min (już po 45-90 sek)
o
wydalana przez nerki
o
przenika przez łożysko (hipoksja u płodu)
•
działania niepożądane:
o
duże dawki: spadek ciśnienia krwi, blok serca, zatrzymanie oddechu i pracy serca, uczulenia
o
przedawkowanie: zaburzenia widzenia, drżenia, drgawki, duszność, bradykardia
GRUPA I C
•
silnie hamują narastanie fazy 0 i mogą minimalnie wydłużać czas trwania potencjału czynnościoweho oraz
refrakcję i repolaryzację
PROPAFENON
ENKAINID
FLEKAINID
AJMALINA
PRAJMALINA
PROPAFENON!!!
•
zmniejsza dopływ jonów sodu do komórek Purkiniego i do komórek mięśnia sercowego
•
zmniejsza pobudliwość, szybkość przewodzenia i częstość wytwarzania bodźców w węźle zatokowym,
przedsionkowo-komorowym, pęczku Hissa, włóknach Purkiniego i włóknach międzykomorowych
•
działa silniej w mięśniu niedotlenionym
•
farmakokinetyka:
o
biodostępność nierównomierna 5-50% – wynika z predyspozycji osobniczych, efektu I przejścia,
obecności pokarmu (
dlatego jest to zły lek, bo można niedoleczyć i zabić)
o
szybki metaboli zer – półokres eliminacji 2-10 h
o
wolny metaboli zer – półokres eliminacji 10-32 h
o
wydalany z moczem i kałem
•
wskazania: arytmia komorowa
•
działania niepożądane:
o
pogłębienie arytmii, blok przedsionkowo-komorowy
o
bóle w klatce piersiowej, pogłębienie niewydolności mięśnia sercowego, hipotensja
o
wzrost aktywności enzymów wątrobowych, cholestaza, zapalenie wątroby
o
zmiany w obrazie krwi: niedokrwistość, leukopenia i/lub granulocytopenia, agranulocytoza
GRUPA II:
•
Wydłużają czas trwania potencjału spoczynkowego (wydłużenie fazy 4) wpływ na układ adrenergiczny
•
Zwalniają depolaryzację (fazę 0)
•
Należą do nich leki B-adrenolityczne:
PROPRANOLOL (stabilizuje błony komórek dlatego stosowany w zaburzeniach rytmu)
PINDOLOL
NADOLOL
OKSPRENOLOL
ALPRENOLOL
PRAKTOLOL
GRUPA III
•
leki blokujące przede wszystkim kanały potasowe w sercu
•
nie działają selektywnie, również wpływają na inne mechanizmy
•
kanały potasowe warunkują właściwy przebieg okresu repolaryzacji i utrzymanie stanu polaryzacji
•
Leki III grupy wydłużają okres repolaryzacji (fazę III) i przedłużają czas trwania potencjału czynnościowego
AMIODARON
BRETYLIUM
SOTALOL
AMIODARON
•
wykazuje działanie dopiero po 4-7 dniach
•
wydłuża czas trwania potencjału czynnościowego w przedsionkach i komorach
•
zwalnia rytm zatokowy
•
wydłuża przewodzenie przedsionkowo-komorowe i okres repolaryzacji
•
w EKG – wydłużenie odcinka PQ i odstępu QT
•
zmniejsza kurczliwość mięśnia sercowego
•
farmakokinetyka:
o
wchłanianie po podaniu doustnym 25-80%
o
kumuluje się w tkankach i wydala powoli, czas półtrwania ok. 30 dni
•
wskazania:
o
zespół Wolffa-Parkinsona-White'a (zaburzenie przewodzenia impulsów elektrycznych w sercu,
spowodowane obecnością dodatkowej drogi przewodzenia (tzw. pęczek Kenta), stanowiącej
bezpośrednie połączenie przedsionków z komorami – impuls omija węzeł przedsionkowo-komorowy
i Hisa)
•
interakcje:
o
nasila działanie kardiodepresyjne β-adrenolityków
•
działania niepożądane:
o
odkładanie żółtobrązowych złogów w rogówce !! (proces odwracalny po zaprzestaniu leczenia)
o
czasem toksyczne uszkodzenie płuc
o
niedoczynność/nadczynność tarczycy
o
przemijające wysokie stężenie aminotransferaz, sporadyczne ciężkie uszkodzenie wątroby z
żółtaczką
o
czasem objawy neurologiczne, uszkodzenie nerek, wypadanie włosów
GRUPA IV
•
leki blokujące kanały wapniowe w błonie komórek układu bodźco-przewodzącego serca oraz mięśni serca
•
leki te blokują kanały wapniowe tylu L (o długim czasie otwarcia), hamują transport jonów wapnia do cytoplazmy
komórek, obniżają stężenie wapnia w czasie pobudzenia i zmniejszają pobudliwość komórek
WERAPAMIL
DILTIAZEM – bardzo podobny do werapamilu
WERAPAMIL
•
blokuje kanały wapniowe typu L i działa hamująco głównie we włóknach węzła zatokowo-przedsionkowego i
przedsionkowo-komorowego, hamuje okres refrakcji
•
zmniejsza kurczliwość mięśnia sercowego
•
w większych dawkach rozszerzają naczynia, zmniejsza wypełnienie komór serca krwią, zmniejsza obciążenie
wstępne i następcze serca
•
farmakokinetyka:
o
dobrze się wchłania przy podaniu doustnym, działa po 1-2 h
o
po podaniu dożylnym działa po 2 min
o
metabolizowany przez wątrobę
o
nie wypłukiwany z krwi przy hemodializie
o
przenika przez łożysko
•
wskazania:
o
lek z wyboru przy częstoskurczu nadkomorowym z węzła przedsionkowo - komorowego
o
migotanie i trzepotanie przedsionków
o
U w a g a! nie wolno stosować po β-adrenolitykach – ryzyko hipotensji i asystolii
•
działania niepożądane:
o
rzadkoskurcz, zatrzymanie pracy serca
o
blok przedsionkowo-komorowy
o
obniżenie ciśnienia krwi
o
obrzęki
o
hiperprolaktynemia – mlekotok
o
wzrost aktywności aminotransferaz w surowicy
•
interakcje:
o
nasilenie działania glikozydów
o
β-adrenolityki – zbyt duże obniżenie ciśnienia krwi (nie należy stosować zbyt blisko siebie)
6. LEKI WPŁYWAJĄCE NA UKŁAD
KRZEPNIĘCIA KRWI
Krzepnięcie krwi jest procesem enzymatycznym, uwarunkowanym działaniem wielu enzymów i kofaktorów,
nazywanych czynnikami krzepnięcia krwi, oraz płytek krwi
Podział czynników krzepnięcia:
•
czynnik IV - Ca2+
•
czynniki o charakterze białek:
- czynniki zespołu protrombiny: II, VII, IX, X (zależne od witaminy K)
- czynniki wrażliwe na działanie trombiny: I, V, VIII i XIII
- czynniki kontaktu: XI i XII
Czynniki krzepnięcia krwi:
CZYNNIK
NAZWA
I
Fibrynogen
II
Protrombina
III
Tromboplastyna (Trombokinaza)
IV
Ca
2+
V
Proakceleryna
VI
Akceleryna (Va)
VII
Prokonwertyna
VIII
Czynnik przeciwhemofilowy A
IX
Czynnik przeciwhemofilowy B (Christmasa)
X
Czynnik Stuarta-Prowera
XI
Czynnik przeciwhemofilowy C (Rosenthala)
XII
Czynnik kontaktu (Hagemana)
XIII
Stabilizator włóknika
Układ krzepnięcia:
•
zewnątrzpochodny uszkodzenie zewnętrzne np. skaleczenie
•
wewnątrzpochodny w środku organizmu np. uszkodzenie naczynia
Płytki krwi:
•
najważniejsze!!!!
•
wytwarzane w szpiku kostnym przez megakariocyty
•
okres życia wynosi 8-12 dni
•
nie posiadają jądra komórkowego
•
wyróżnia się w nich warstwę zewnętrzną nieziarnistą (pełniącą funkcję błony komórkowej) i warstwę
wewnętrzną ziarnistą
•
Na błonie komórkowej płytek krwi znajdują się receptory błonowe, są również zaadsorbowane wszystkie czynniki
krzepnięcia krwi (czynniki te tworzą tzw. klimat płytki krwi); w błonie zewnętrznej występuje też kwas
arachidonowy
•
W warstwie ziarnistej płytek krwi występują 3 typy ziarnistości (α, β i γ)
- ziarnistości α zawierają czynniki płytkowe
- ziarnistości β zawierają nukleotydy adeninowe
- ziarnistości γ magazynują serotoninę, noradrenalinę i adrenalinę
posiadają:
•
mikrokanaliki, warunkujące ich kształt i transport substancji
(mikrotubule)
•
mikrowłókienka nazywane trombosteniną
(mikrofilamenty)
•
wiele enzymów
•
białka o cechach inhibitorów enzymów proteolitycznych (np. antyplazminę, α2-makroglobulinę, inhibitor
aktywatora plazminogenu)
•
białka bakteriobójcze
•
płytkowy czynnik wzrostu
•
fibrynogen
zadania:
•
tworzą czop płytkowy
•
biorą udział w reakcjach układu krzepnięcia
Receptor GPIIb/IIIa!!! Receptor odpowiedzialny za przyłączenie się do płytki fibrynogenu
Proces krzepnięcia krwi
•
Tworzenie czopu hemostatycznego przez płytki krwi:
- adhezja (w której dużą rolę odgrywa czynnik von Willebranda )
- zmiana kształtu
- reakcja uwalniania
- agregacja płytek i sieciowanie czopu płytkowego włóknikiem
•
Po utworzeniu czopu płytkowego następuje jego stabilizacja włóknikiem, określana jako hemostaza wtórna
•
Hemostaza wtórna - uszkodzona ściana naczynia jest źródłem czynnika tkankowego - TF, który uaktywnia układ
krzepnięcia składający się z enzymów (proteaz serynowych) tworzących sprzężony układ generujący ostatecznie
trombinę. Końcowym efektem działania układu jest przekształcenie przez trombinę rozpuszczalnego fibrynogenu
w nierozpuszczalną fibrynę.
Proces krzepnięcia krwi – etap I
a.
w układzie zewnątrznaczyniowym
1.
na skutek uszkodzenia naczyń krwionośnych następuje,
w wyniku zetknięcia się z fosfolipidami uszkodzonych komórek i rozpadu płytek krwi, przekształcenie
czynnika VII – prokonwertyny w czynnik aktywny VIIa
2.
czynnik VIIa przy współudziale czynnika IV (Ca2+) aktywuje czynnik X do Xa (w procesie tym uczestniczą
też czynniki V i Va = VI)
b.
w układzie wewnątrznaczyniowym
1.
następuje przekształcenie czynnika XII (czynnika Hagemana) w czynnik aktywny XIIa, który uruchamia
powstanie czynników XIa i IXa
2.
powstały czynnik IXa przy współudziale czynników: VIII, IV (Ca ) i V oraz jego aktywnej postaci -
czynnikaVa (=VI) aktywuje czynnik X do Xa
Proces krzepnięcia krwi – etap II
Aktywny czynnik Xa przy współudziale czynnika IV (Ca2+) oraz czynników V i Va działa na czynnik II - protrombinę, i
powoduje jego przekształcenie w aktywną trombinę (czynnik II a)
Proces krzepnięcia krwi – etap III
1.
Pod wpływem trombiny (czynnik IIa) fibrynogen (czynnik I) zostaje rozłożony do fibryny (włóknik)
2.
następuje stabilizacja skrzepu na skutek przekształcenia przez trombinę czynnika XIII w czynnik XIIIa
3.
pod wpływem trombosteniny płytek krwi następuje retrakcja (obkurczenie się) skrzepu
4.
Fibrynoliza - wytworzony skrzep jest rozpuszczany w procesie fibrynolizy, tj. proteolitycznego rozkładu
włóknika skrzepu, zachodzącego pod wpływem plazminy. Plazmina powstaje z plazminogenu, który
występuje we krwi, jako białko nieaktywne i jest częściowo wiązany przez włóknik skrzepu. Głównym
aktywatorem przekształcenia plazminogenu w plazminę jest uwalniany ze śródbłonka t-PA, mniejsze
znaczenie posiada aktywator urokinazowy
Inhibitory układu krzepnięcia:
Antytrombina III inaktywuje:
−
czynnik IIa
−
czynnik IXa
−
czynnik Xa
−
czynnik XIa
−
czynnik XIIa
Białko C inaktywuje:
−
czynnik Va
−
czynnik VIIIa
LEKI HAMUJĄCE KRZEPLIOWSC KRWI – podział:
1.
heparyna i jej pochodne
2.
leki hamujące aktywność trombiny
3.
leki hamujące agregację płytek krwi
a. leki hamujące aktywność cyklooksygenazy w płytkach krwi
b. leki hamujące agregację płytek krwi przez ADP (tienopirydyny)
c. leki inaktywujące glikoproteinowe receptory IIb/IIIa
4.
leki hamujące wytwarzanie płytek krwi
5.
antagoniści witaminy K
6.
leki defibrylujące
Stosujemy je w:
•
miażdżyca
•
zespół wykrzepiania (w sepsie)
•
angioplastyka (często)
•
zakrzepica ☺
•
zatory
1.
Heparyna i jej pochodne:
HEPARYNA
HEPARYNY MAŁOCZĄSTECZKOWE
HEPARYNOIDY
HEPARYNA:
•
sulfonowany glikozoaminoglikan
•
kofaktor
antytrombiny III, która hamuje czynnik II, IX, X, XI, XII,
•
otrzymywana z tkanki płucnej bydła lub z błony śluzowej nabłonka jelit świń
•
zbudowana z frakcji α i β; aktywność przeciwkrzepliwą wykazuje tylko heparyna α, frakcję β można
przekształcić w heparynę aktywną przez sulfonowanie
•
aktywność określana w jednostkach międzynarodowych
•
podawana podskórnie lub dożylnie
•
działa krótko, zwykle 2-4 godziny
•
zwiększa we krwi aktywności antytrombiny III
•
hamuje aktywność czynnika Xa
•
hamuje w mniejszym stopniu aktywność czynników VIIa, IXa, XIa, XIIa i kalikreiny
•
hamuje agregację płytek krwi
•
zastosowanie:
o
w zapobieganiu powstawania zakrzepów w tętnicach i żyłach przed zabiegami chirurgicznymi i po
ich wykonaniu
o
przy wykonywaniu plazmaferezy
(wymiana części białkowych)
o
w ostrej fazie zawału mięśnia sercowego
o
w dializie przy użyciu sztucznej nerki
o
można stosować w ciąży, brak przenikania do mleka podczas laktacji
•
działania niepożądane
o
krwawienia
o
trombocytopenia
(bo zmniejsza ilość płytek krwi)
:
−
trombocytopenia wczesna, występująca w 3-5 dniu po podaniu (nasila działanie
heparyny)
−
trombocytopenia późna, występująca po około 8 dniach stosowania (polega na
wytwarzaniu przeciwciał przeciwpłytkowych, powodujących agregację płytek krwi i
powstawanie zakrzepicy)
o
niewydolność nadnerczy
(wylewy do nadnerczy)
o
hipoaldosteronizm (Na, K)
powoduje hiperkaliemię dlatego nie można stosować leków
zatrzymujących potas
o
osteoporoza
o
łysienie
Heparyna dużo cząsteczkowa a małocząsteczkowa
Różnica w:
•
budowie
•
lepsza biodostępność drobnocząsteczkowej
•
wzmagają hamowanie czynnika X (?)
!!!!!!!!! chyba zmniejszają bardzo ale w tych notatkach poniżej nie jest
to jednoznacznie określone dlatego proszę o potwierdzenie tej informacji!!! :D
HEPARYNY MAŁOCZĄSTECZKOWE
•
otrzymywane przez chemiczną lub enzymatyczną degradację heparyny otrzymanej z tkanek zwierzęcych
•
hamują aktywność czynnika Xa
•
zwiększają aktywność antytrombiny III i inaktywują aktywną trombinę (słabiej niż heparyna)
•
hamują agregację płytek krwi (słabiej niż heparyna)
•
stosowane w zapobieganiu powstawaniu zakrzepów
w stanach zatorowo-zakrzepowych oraz przed zabiegami chirurgicznymi i po nich
•
wywołują trombocytopenię
•
podawane podskórnie
•
główna różnica między heparynami to t
0,5
Enoksaparyna - otrzymywana przez alkaliczną degradację estrów benzylowych heparyny z błony
śluzowej jelit świń; czas połowicznej eliminacji z krwi wynosi 4,4 godziny
Nadroparyna - otrzymywana przez degradację kwasem azotawym heparyny
z błony śluzowej jelit świń, działanie utrzymuje się przez 18 godzin
Rewiparyna - otrzymywana przez degradację kwasem azotawym heparyny z błony śluzowej jelit świń
Dalteparyna - otrzymywana przez degradację kwasem azotawym heparyny z błony śluzowej jelit świń,
półokres eliminacji z krwi 2 godziny
Parnaparyna - otrzymywana przez degradację nadtlenkiem wodoru i octanem miedzi heparyny
z błony śluzowej jelit świń
Tinzaparyna - otrzymywana przez enzymatyczną degradację heparyny z błon śluzowych jelit świń
Fondaparinuks - otrzymany metodą syntezy chemicznej o właściwościach zbliżonych do heparyn
małocząsteczkowych; wiąże się selektywnie z AT III i około 300 razy nasila naturalną inaktywację
czynnika Xa przez AT III; nie inaktywuje trombiny i nie ma wpływu na czynność płytek; może
powodować wystąpienie krwawień
; Przygotowanie do ablacji pacjenta, żeby nie doszło do
zaczopowania
Czas kaolinowo-kefalinowy wydłużenie czasu podawania tradycyjnych heparyn (nie dotyczy
drobnocząsteczkowych)
HEPARYNOIDY
•
związki o budowie zbliżonej do glikozoaminoglikanów
•
mają podobne właściwości do heparyn małocząsteczkowych i mogą zapobiegać powstawaniu zakrzepów
krwi przez hamowanie aktywności czynnika Xa
Sulodeksyd - podawany doustnie, dożylnie lub domięśniowo
Danaparoid
2.
Leki hamujące aktywność trombiny
ANTYTROMBINA III
ARGATROBAN
BIWALIRUDYNA
LEPIRUDYNA
ANTYTROMBINA III
•
otrzymywana z krwi ludzkiej i mianowana w jednostkach międzynarodowych
•
otrzymywana w wątrobie i wydzielana do krwi, izolowana z osocza
•
hamuje aktywność czynnika IIa (trombiny) oraz czynnika Xa, w mniejszym zaś stopniu czynników IXa, XIa i
XIIa
•
podawana dożylnie
•
czas połowicznej eliminacji z krwi wynosi 3 doby
•
może wywołać działanie moczopędne, spadek ciśnienia krwi, zaburzenia oddechu
•
Przy szybkim wlewie powoduje:
o
Krwawienia
o
Zatrzymanie oddechu
o
Zapaść
ARGATROBAN
•
całkowicie syntetyczny
•
odwracalnie wiąże się z trombiną i hamuje aktywność tego enzymu
(niezależnie od antytrombiny III)
•
jest podawany dożylnie
•
W Polsce nie jest zarejestrowany
•
jest stosowany do zapobiegania agregacji płytek krwi przed wykonywaniem plastyki naczyń wieńcowych
•
może powodować występowanie:
o
skazy krwotocznej
o
duszności
o
częstoskurczu komorowego
o
migotania przedsionków
o
zatrzymanie akcji serca
o
zatrzymanie rytmu serca przedsionkowe i komorowe
o
udaru mózgu
HIRUDYNY
•
otrzymywane z pijawek gat. Hirudomedicinalis
•
zastosowanie pijawek jest p/zakrzepowe; hirudyny znajdują się w ślinie pijawek
•
zastosowanie:
o
żylaki
o
zakrzepica
o
choroba niedokrwienna serca
o
przyspieszenie gojenia się ran
o
choroby reumatyczne
o
przyczyniają się do leczenia bezpłodności ☺
Hirudyny a heparyna:
Hirudyna nie wywołuje trombocytopenii i spadków ciśnienia krwi dlatego często wykorzystywana jest w
trombocytopenii po heparynach
BIWALIRUDYNA
•
syntetyczny peptyd
•
hamuje aktywność trombiny występującej we krwi krążącej, a także trombiny związanej ze skrzepem
•
stosowana u pacjentów poddawanych angioplastyce
•
po podaniu dożylnym działanie występuje prawie natychmiast i ustępuje po l godzinie od przerwania
podawania
•
działania niepożądane:
o
krwawienie
o
nudności
o
ból głowy
o
obniżenie ciśnienia krwi
LEPIRUDYNA
•
rekombinowana hirudyna
•
hamuje aktywność trombiny
•
stosowana w zakrzepowej trombocytopenii wywołanej heparyną
3. Leki hamujące agregację płytek krwi
Leki tej grupy stosowane są przede wszystkim do zapobiegania występowaniu i nawrotom zawału mięśnia
sercowego, do zapobiegania udarom mózgu, a także do leczenia zaburzeń ukrwienia kończyn na tle zmian
miażdżycowych oraz w celu utrzymania drożności przeszczepów naczyniowych
Mechanizm działania:
•
na receptory wiązanie się do śródbłonka
•
hamowanie GPIIb/IIIa
•
hamowanie wyrzutu:
o
ADP, który ma receptory na płytce zmiana konformacji płytki zwiększenie ilości rec. GPIIb/IIIa
o
Kwas arachidonowy
Prostaglandyny – działanie:
PGH2 i PGE2
………….
PGI2 i tromboksan p/agregacyjnie + prostacyklina rozszerza naczynia krwionośne
a. Leki hamujące aktywność cyklooksygenazy w płytkach krwi
KWAS ACETYLOSALICYLOWY
•
hamuje cyklooksygenazę płytek krwi, łącząc się z nią nieodwracalnie
(prowadzi to do śmierci komórki )
i powoduje zablokowanie wytwarzania w płytkach tromboksanu i PGE2
dlatego bierzemy codziennie
•
działanie antyagregacyjne występuje już po podaniu 75 mg i utrzymuje się przez cały okres życia płytki (około
8-12 dni).
!!!Wszystko zależy od dawki!!!
mała dawka powoduje zahamowanie COX! Natomiast nie następuje zahamowanie PGI2
Inne NLPZy działają odwracalnie czyli musiała by być podawana większa i częstsza dawka co kłóci się z
compliance ☺
b. Leki hamujące agregację płytek krwi przez ADP
ADP inicjuje i nasila agregację płytek krwi w wyniku pobudzania receptorów płytkowych dla ADP. Aktywacja tych
receptorów prowadzi do zmiany kształtu płytki i zwiększenia wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia, a w efekcie
końcowym - do ekspresji GP Ilb/IIIa.
Leki z grupy tienopirydyny hamują agregację przez blokowanie receptorów ADP na powierzchni płytek; blokując
receptory ADP, zapobiegają powstającej przy udziale ADP ekspresji glikoproteinowego receptora IIb/IIIa, wiążącego
fibrynogen i powodującego agregację płytek krwi
TIKLOPIDYNA
•
dobrze wchłania się po podaniu doustnym
•
działanie przeciwagregacyjne występuje po 4 dniach przyjmowania leku, zaś jego maksimum po 8-11 dniach
•
działania niepożądane:
•
zmiany hematologiczne (agranulocytoza, neutropenia, trombocytopenia i niedokrwistość
aplastyczna)
•
podawana 2 razy dziennie w dawce 250 mg
•
jest to alternatywa dla pacjentów nie mogących stosować aspiryny
•
pacjenci długo stosujący mają mimo wszystko owrzodzenia (chociaż teoretycznie nie powinni), dodatkowo:
biegunki, zapalenie wątroby, silne objawy alergii
KLOPIDOGREL
•
o niego bój w Ministerstwie ☺
•
działa silniej niż tiklopidyna
i efektywniej
•
maksymalne działanie występuje po 3-7 dniach stosowania i ustępuje po 5 dniach od zakończenia
podawania leku
•
może być podawany raz na dobę
•
stosowanie kwasu acetylosalicylowego nie modyfikuje przeciwagregacyjnego działania klopidogrelu
•
działania niepożądane:
•
uszkodzenie układu krwiotwórczego
•
wysypka skórna
•
krwawienia z przewodu pokarmowego
•
zaburzenia żołądkowo-jelitowe
c. Leki inaktywujące glikoproteinowe receptory IIb/IIIa
Glikoproteinowe receptory IIb/IIIa występują wyłącznie w płytkach krwi. Pod wpływem aktywatorów, przy adhezji
płytek do uszkodzonego śródbłonka naczyń krwionośnych, ulegają zmianom konformacyjnym, przechodząc w stan
aktywny, w którym wiążą fibrynogen i czynnik von Willebranda. Dzięki tej reakcji dochodzi do agregacji płytek,
prowadzącej do zapoczątkowania wytwarzania skrzepu.
Antagoniści receptorów płytkowych GP IIb/IIIa wiążą się konkurencyjnie z receptorem, uniemożliwiając przyłączenie
fibrynogenu, a w konsekwencji agregację płytek krwi.
Leki bardzo dobre ale drogie bo są to przeciwciała monoklonalne.
ABCIKSIMAB
•
monoklonalne przeciwciało inaktywujące receptory IIb/IIIa
•
stosowany do zapobiegania występowaniu zakrzepów przy wykonywaniu angioplastyki naczyń wieńcowych
•
działania niepożądane:
o
krwawienie utrzymujące się do 36 godzin od podania
o
podciśnienie
o
nudności, wymioty
o
gorączka
•
wzbudza odpowiedź immunologiczną organizmu
silne reakcje alergiczne!
EPTIFIBATID
•
cykliczny peptyd składający się z 8 aminokwasów połączonych mostkiem disiarczkowym
•
wiąże się nietrwale z receptorem IIb/IIIa
•
podawany dożylnie w odpowiedniej dawce, może po jednorazowym podaniu całkowicie zahamować
agregację płytek krwi
TIROFIBAN
•
lek niepeptydowy
(przez to z nich najbardziej bezpieczny)
, podawany we wlewie
•
przy przedawkowaniu mogą wystąpić krwawienia z błon śluzowych
•
działanie leku jest odwracalne po jego odstawieniu ( w ciągu 4-8 godzin)
*Leki o innych mechanizmach działania przeciwagregacyjnego
EPOPROSTENOL
•
syntetycznie otrzymana prostaglandyna
•
hamuje agregację płytek krwi oraz rozszerza naczynia krwionośne
•
stosowana w:
o
zaburzeniach krążenia obwodowego
o
nadciśnieniu płucnym
o
do zapobiegania krzepnięciu krwi w naczyniach i przewodach krążenia pozaustrojowego
•
podawany w infuzji dożylnej
•
działania niepożądane
o
powoduje krwawienie, suchość w jamie ustnej
o
swędzenie
o
zaburzenia żołądkowo-jelitowe,
o
drgawki
o
bóle w klatce piersiowej
•
czas biologicznego półtrwania 2-3 min.
ILOPROST
•
bardziej stabilny analog epoprostenolu
•
stosowany z tych samych wskazań, co epoprostanol
4. Leki hamujące wytwarzanie płytek krwi:
ANAGRELID
•
zmniejsza liczbę płytek krwi przez hamowanie dojrzewania megakariocytów
•
wchłania się z przewodu pokarmowego w około 70%
•
liczba płytek krwi zaczyna się zmniejszać po 7-14 dniach
•
stosowany u osób z nadpłytkowością
•
działania niepożądane:
o
działanie inotropowe (+)
o
tachykardia
o
rozszerzenie naczyń krwionośnych i zaburzenia krążenia
o
bóle głowy
o
biegunka
o
obrzęki
o
bóle brzucha
o
wysypki skórne
o
bóle w klatce piersiowej
o
jadłowstręt
5. Antagoniści witaminy K
Pod wpływem witaminy K w powstających w wątrobie czynnikach krzepnięcia krwi, w protrombinie, prokonwertynie,
czynniku Christmasa oraz w czynniku Stuarta-Prowera wytwarzany jest kwas y-karboksyglutaminowy - jego
wytworzenie umożliwia wiązanie Ca2+ i aktywowanie procesu krzepnięcia krwi.
W przypadku braku witaminy K lub przy zablokowaniu jej działania przez związki antagonistyczne,
powstające czynniki są niepełnowartościowe, nie aktywują procesu krzepnięcia krwi i występuje skaza
krwotoczna
Czyli ogólnie Wit. K działa na czynniki II, VII, IX, X (w ich skład wchodzi kwas glutaminowy)
mechanizm:
czynnik obróbka dołączenie grupy –COOH aktywacja czynnika
Stosowane są:
pochodne 4-hydroksykumaryny:
DIKUMAROL
WARFARYNA
ACENOKUMAROL
indan-l,3-dionu
•
antagoniści witaminy K dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego i są stosowane doustnie
•
pełne działanie występuje po upływie 2-4 dni
•
zaburzają proces krzepnięcia, powodując powstawanie niepełnowartościowych czynników krzepnięcia: II,VII, IX,X
•
metabolizowane przez system cytochromów P-450
6. Leki defibrylujące
ANKROD
•
enzym otrzymywany z jadu węża malajskiego Agkistrodon rhodostoma
•
po podaniu dożylnym rozkłada fibrynogen na mniejsze cząsteczki, które nie tworzą wiązań krzyżowych
BATROKSOBINA
•
Enzym z jadu węża południowoamerykańskiego Bothrops atrox (żararaka lancetowata)
•
powoduje odłączenie od fibrynogenu monomeru fibryny
•
lek stosowany dożylnie, domięśniowo lub podskórnie
LEKI TROMBOLITYCZNE
Działanie leków trombolitycznych polega na enzymatycznej aktywacji endogennego układu rozpuszczającego skrzep.
Powodują one przemianę nieaktywnego plazminogenu w aktywną plazminę, która rozkłada włóknik występujący
w skrzepie i powoduje rozpuszczenie tego skrzepu.
Przydatne, kiedy mamy skrzep!!! A to może spowodować zator ”czas to mięsień” ☺ im szybciej działamy tym
blizna po zawale jest mniejsza dlatego stosujemy:
•
angioplastyka
•
leki trombolityczne (fibrynolityczne)
leki fibrynolityczne – powinowactwo do każdej w organizmie fibryny (również tej osoczowej)
trombolityczne – powinowactwo tylko do skrzepu
UROKINAZA
(l. fibrynolityczny)
•
jest enzymem otrzymywanym z moczu ludzkiego
•
działa trombolityczne w wyniku aktywacji plazminogenu
•
nie powoduje uczulenia
STREPTOKINAZA
(l. fibrynolityczny)
•
białko wyizolowane z hodowli paciorkowców β-hemolizujących
(S.pyogenes, S.pneumoniae)
•
po podaniu dożylnym łączy się z plazminogenem i powoduje jego przekształcenie w plazminę
•
lek może powodować występowanie reakcji uczuleniowej
, ponieważ jest to białko (wstrząs anafilaktyczny)
•
nie jest to lek wybiórczy
ANISTREPLAZA
•
acylowany kompleks streptokinazy i Lys-plazminogenu
•
po podaniu dożylnym następuje powolne odłączenie grup acetylowych i uaktywnienie kompleksu: Lys-
plazminogen ułatwia wiązanie do włókien skrzepu,
a streptokinaza aktywuje przemianę plazminogenu w plazminę
TKANKOWY AKTYWATOR PLAZMINOGENU
•
tożsamy z naturalnie występującą w organizmie glikoproteiną
•
przechodzi w formę aktywną po związaniu się z włóknami skrzepu
Rekombinowane:
I generacja:
ALTEPLAZA i RETEPLAZA
•
są rekombinowanymi tkankowymi aktywatorami plazminogenu
•
wykazują większą aktywność w stosunku do plazminogenu związanego z fibryną
•
leki podawane dożylnie
II generacja:
LANOTEPLAZA
•
może dodatkowo rozpuszczać skrzepy starsze
**PROTEAZY HAMUJĄCE KRZEPNIĘCIE KRWI STOSOWANE W POSOCZNICY:
DROTREKOGIN α
•
ludzkie białko C otrzymane metodą inżynierii genetycznej
•
działa: przeciwkrzepliwie (hamuje tworzenie kompleksu czynnika VIIIa z czynnikiem
Va, co uniemożliwia przekształcenie protrombiny w trombinę), profibrynolitycznie, przeciwzapalnie
•
lek wskazany w stanach niedoboru białka C oraz w zapobieganiu zakrzepom u pacjentów z ciężką
posocznicą (związaną z ostrą niewydolnością narządową), u których istnieje duże ryzyko zgonu
•
białko S to kofaktor białka C
** ŚRODKI HAMUJĄCE KRZEPNIĘCIE KRWI STOSOWANE IN VITRO
krzepnięcie krwi in vitro można zahamować przez wytrącenie lub związanie Ca
2+
stosuje się:
- 3,8% cytrynian sodu
- 0,1% roztwór szczawianu sodu
- 0,4-3% fluorek sodu
- sól disodowa EDTA
LEKI ZWIĘKSZAJĄCE KRZEPLIWOSC KRWI
Upośledzenie procesu krzepnięcia krwi może być wynikiem:
•
niedoboru czynników krzepnięcia krwi
•
zmniejszenia liczby płytek krwi (trombocytopenii) lub wadliwego ich funkcjonowania (trombopatii)
•
przyspieszenia procesów rozpuszczania skrzepów krwi
•
podział:
I.
Leki działające ogólnie
a. Środki stosowane w pierwotnym niedoborze czynników krzepnięcia krwi
b. Środki stosowane we wtórnym niedoborze czynników krzepnięcia krwi
II.
Leki działające miejscowo
Ia. Środki stosowane w pierwotnym niedoborze czynników krzepnięcia krwi
Pierwotny niedobór czynników krzepnięcia krwi powoduje występowanie hemofilii, która jest wynikiem braku
jednego czynnika, a niekiedy kilku czynników krzepnięcia krwi.
hemofilia A - powodowana niedoborem czynnika VIII:C
choroba von Willebranda, brak czynnika VIII:WF
hemofilia B, wywołana niedoborem czynnika IX
hemofilia C - wywołana niedoborem czynnika XI
Środki stosowane w pierwotnym niedoborze czynników krzepnięcia krwi
•
Koncentrat czynnika VII – prokonwertyny
•
Koncentrat czynnika VIII
•
Koncentrat czynnika IX
•
Koncentraty czynników zespołu protrombiny (zawierają czynniki, których synteza jest uwarunkowana
witaminą K, tj. czynnik II, czynnik VII, czynnik IX i czynnik X)
•
Aktywowane czynniki zespołu protrombinowego (podaje się je chorym na hemofilię A, u których
występują przeciwciała przeciwko czynnikowi VIII)
•
Koncentrat czynnika I - fibrynogenu
•
Osocze grupowe świeżo mrożone
Ib. Środki stosowane we wtórnym niedoborze czynników krzepnięcia krwi
•
witamina K
•
osocze grupowe świeżo mrożone
•
preparaty stosowane w leczeniu hemofilii
•
Leki hamujące fibrynolizę
•
Proces fibrynolizy można zatrzymać, hamując proces przekształcenia plazminogenu
w plazminę albo hamując jej aktywność.
Leki hamujące fibrynolizę
KWAS EPISLON – AMINOKAPRONOWY
•
hamuje wytwarzanie plazminy, a w większych dawkach również jej aktywność
•
stosowany w:
o
zapobieganiu i leczeniu krwawień spowodowanych nasiloną fibrynolizą w niektórych powikłaniach
położniczych
o
po operacjach na gruczole krokowym i po wycięciu migdałków
o
w nadmiernych krwawieniach miesiączkowych
o
w przypadku krwawień z błon śluzowych nosa lub dziąseł u chorych z wrodzoną skazą krwotoczną
o
jako lek pomocniczy przed ekstrakcją zęba u chorych na hemofilię
•
działania niepożądane:
o
obniżenie ciśnienia krwi
o
swędzenie skóry, pokrzywka
o
podrażnienie spojówek oczu i błon śluzowych nosa
o
zwiększona diureza
o
zaburzenia żołądkowo-jelitowe
o
uszkodzenie mięśni szkieletowych
KWAS TRANEKSAMOWY
•
działa 10 razy silniej niż kwas aminokapronowy
•
jest lepiej tolerowany
•
stosowany w tych samych wskazaniach ,co kwas aminokapronowy
APROTININA
•
hamuje aktywność plazminy i kalikreiny
•
hamuje wolną plazminę i aktywne kompleksy plazmina-streptokinaza
II. Leki działające miejscowo
TROMBINA
•
otrzymywana z osocza zwierzęcego, a niekiedy ludzkiego
•
stosowana jest miejscowo w laryngologii, stomatologii, ginekologii i chirurgii w postaci zasypek, gąbek i błon
fibrynowych lub roztworów nawilżających
7. LEKI STOSOWANE W NIEDOKRWISTOŚCI
Stan chorobowy, w którym występuje obniżenie stężenia hemoglobiny (Hb) i hematokrytu (Ht) i/lub, ale
nie musi, erytrocytów w porównaniu z normami.
o
Hemoglobina – czerwony barwnik przenoszący tlen, składa się z 4 podjednostek zawierających
rodnik hemowy.
Dolna granica poziomu normy hemoglobiny ok. 10-11 g/dl [gram/ decylitr]
(kobiety w ciąży 11-12 g/dl)
o
Erytrocyty – powstają w wyniku erytropoezy.
(Dostarczają tlen do tkanek i usuwają CO₂ . Za mało erytrocytów → niedotlenienie )
Erytropeza:
Komórka macierzysta szpiku (kom. pnia)
↓
erytropoetyna
proerytroblasty
↓
erytroblast zasadochłonny
↓
erytroblast polichromatyczny
↓
erytroblasty kwasochłonny
↓
retykulocyt (już bez jądra)
(zanik mitochondriów)
↓
erytrocyt
Prawidłowe „parametry” krwi:
•
Krwinki czerwone (Red Blood Cell – RBC): 4,0 -4,5 mln/mm3
•
Hematokryt (Ht) – V erytrocytów/ V całej krwi]
kobiety 37%- 47%, mężczyźni 42%-52%
•
MCV – średnia objętość erytrocytów: 82- 92 fl (femtolitr)
•
MCH – średnia masa hemoglobiny w erytrocycie: 27-31 pg
•
MCHC – średnie stężenie hemoglobiny w erytrocycie (czy jest odpowiednia barwa): 30-34 g/dl
Klasyfikacja stopnia ciężkości niedokrwistości:
(zależna od stężenia Hb)
•
łagodna > 10 g/dl
•
średnia 8-9,9 g/dl
•
ciężka 6,5-7,9 g/dl
•
groźna dla życia < 6,5 g/dl
PODZIAŁ NIEDOKRWISTOŚCI :
•
morfologiczny
o
MCV
1.
mikrocytarna MCV< 82 fl
niedobór Fe, talasemie, zatrucie Pb, przewlekłe stany zapalne
2.
normocyt arna MCV 82- 92 fl
hemolizy wrodzone i nabyte
3.
makrocytarna MCV> 92fl
→
z megaloblastozą szpiku
niedobór B12, kw. foliowego, witaminy B6 ;
→
bez megaloblastozy szpiku
niedoczynność tarczycy, choroby wątroby
o
MCHC (oceniamy kolor)
1.
niedobarwliwa (hipochromiczna) MCHC <30 g/ dl
niedobór Fe, przewlekłe zatrucia, talasemie-choroba genetyczna-niedokrwistość tarczowato
krwinkowa
2.
normobarwliwa (normochromiczna) MCHC 30-34 g/dl
szybka utrata krwi, choroby przewlekłe, choroby nerek i wątroby
3.
nadbarwliwa (hiperchromiczna) MCHC > 34 g/dl
niedobór Wit B12 i kw. Foliowego
Zazwyczaj razem: mikrocyt arna + niedobarwliwa
makrocytarna + nadbarwliwa
•
patogenetyczny
Przyczyny:
−
Utrata krwi (pokrwotoczne)
−
Zaburzenia w wytwarzaniu erytrocytów i hemoglobiny (niedoborowe, hipoplastyczne, aplastyczne z
niedoboru erytropoetyny)
−
Zwiększony rozpad erytrocytów (hemolityczne) –normalnie erytrocyty żyją 100-120 dni
Wspólne objawy niedokrwistości:
•
osłabienie i łatwa męczliwość
•
upośledzenie koncentracji i uwagi (bo niedotleniony mozg)
•
ból i zawroty głowy
•
tachykardia (niedotlenienie mięśnia sercowego, uczucie kołatania, bóle zamostkowe)
•
bladość skóry i błon śluzowych
Diagnostyka niedokrwistości – pytania:
•
charakter objawów początkowych (początek nagły czy powolny)
•
wielkość erytrocytów, produkcja erytrocytów, wybarwienie erytrocytów
NIEDOKRWISTOŚĆ MIKROCYTOWA
•
niedokrwistość z niedoboru Fe – niskie stężenie ferrytyny w surowicy i brak zapasów Fe w szpiku
•
niedokrwistość chorób przewlekłych – w ysokie stężenie ferrytyny w surowicy i Fe w szpiku- zaburzenie
reutylizacji Fe
NIEDOKRWISTOŚĆ MAKROCYTOWA
•
zaburzenie syntezy DNA i dojrzewania komórek układu czerwonokrwinkowego
•
↑ liczby retykulocytów – hemoliza lub krwawienia
•
↓ liczby retykulocytów – niedobór witaminy B12 lub kw. foliowego
NIEDOKRWISTOŚCI NIEDOBOROWE
•
niedobór Fe, kw. foliowego, B12, B2, B6, PP, C
•
niedobór pierwiastków śladowych: Cu, Mg, Zn
•
niedobory niektórych aminokwasów potrzebnych do erytropoezy
NIEDOKRWISTOŚĆ Z NIEDOBORU Fe
•
Rola Fe w organizmie:
−
przenoszenie tlenu
−
składnik ferro protein łańucha oddechowego, cytochromów, katalaz peroksydaz
−
składnik mioglobiny
−
reguluje syntezę DNA
•
Objawy niedoboru Fe:
−
spaczony, wybiórczy apetyt (na glinę, kredę, lizanie ścian, krochmal)
−
ból/ pieczenie/ wygładzenie języka
−
suchość skóry
−
pęknięcia kącików ust
−
włosy cienkie, łamliwe
−
paznokcie blade z podłużnym prążkowaniem i rowkami
•
Przyczyny niedokrwistości z niedoboru Fe:
1.
niedostateczne zaopatrzenie w żelazo:
−
niedostateczna podaż Fe
−
zaburzone wchłanianie (przewlekłe biegunki; celiakia- nietolerancja glutenu, uszkodzenie
kosmków jelitowych; nieprawidłowość anatomiczna jelit)
2.
mniejsze zapasy z życia płodowego
−
wcześniaki, bliźnięta, noworodki z matek anemicznych, noworodki z ciąży mnogiej
3.
nadmierne straty Fe:
−
krwawienia
−
przetoczenia (niższy hematokryt)
−
pasożyty
4.
zwiększone zapotrzebowanie:
−
wcześniaki
−
dojrzewanie
−
ciąża
•
Leczenie :
−
leczenie przyczynowe (dieta)
−
preparaty Fe (doustne – preparaty Fe
2+
lepiej się wchłaniają, zwłaszcza na czczo lub między
posiłkami. Gdy zawodzi to stosuje się podanie drogą pozajelitową i są to preparaty Fe
3+
→
bardziej toksyczne)
−
↑ wchłaniania Fe : wit C, B6, fruktoza
−
↓ wchłaniania Fe: szczawiany, fosforany, fityniany (mleko, kasza, węglowodany, mąka), białka
jaj, antybiotyki, kawa, herbata
−
dieta …….
•
Zalecana dawka: 150- 200 mg Fe/ 24h dorośli
6 mg Fe/ kg m. c. /24h dzieci
Po 7 dniach leczenia wzrasta liczba retykulocytów
Po 3 tyg wzrasta stężenie Hb (o 2 g/dl)
Poprawa po 2-3 miesiącach- leczenie należy kontynuować przez kolejne 6 m-cy by uzupełnić rezerwy
tkankowe
•
Objawy niepożądane:
o
po doustnym podawaniu Fe;
-utrata łaknienia
-bole brzucha
-nudności
-biegunki/zaparcia
-czarne stolce (to norma przy doustnym podawaniu Fe)
o
przy podawaniu preparatów pozajelitowym
(wymagane powolne wstrzykiwanie, stopniowe zwiększanie dawek od 1/3 – 1/4)
a)
i.m. (domięśniowo):
-nacieki i ból w miejscu podania
-przebarwienia skory w miejscu podania
-powiększenie węzłów chłonnych
b)
i.v. (dożylnie):
-bóle i zawroty głowy
-zaczerwienienie skóry
-↓ ciśnienia krwi
-przyspieszenie czynności serca
-wymioty, bóle brzucha
NIEDOKRWISTOŚĆ Z NIEDOBORU WIT. B12 LUB KWASU FOLIOWEGO
(NIEDOKRWISTOŚĆ MEGALOBLASTYCZNA)
-Wit. B12 i kw. Foliowy = czynniki niezbędne do prawidłowej syntezy kwasów nukleinowych w jądrze kom.
-Wit. B12 musi być dostarczona z pożywieniem (wątroba, przetwory mleczne, jaja, ryby).
-Do jej wchłonięcia w jelicie cienkim potrzebna jest glikoproteina wydzielana przez kom. okładzinowe dna i
trzonu żołądka; tzw. Czynnik wewnętrzny Castle’a
-5-10 µg pokrywa dzienne zapotrzebowanie (w diecie jest 10-20 µg, ale nie wegatarian). Rezerwa tkankowa
5 mg głownie w wątrobie( na około 3 lata)
•
Objawy niedoboru Wit. B12 (cyjanokobalamina)
1)
Ze strony ukł. pokarmowego:
-utrata uczucia smaku
-pieczenie języka, zapalenie języka („język bawoli”)
-utrata łaknienia
-nudności
2) Neurologiczne:
-parastezje rąk, stóp
-kłucie opuszek palców
-objaw Lhermitte’a (uczucie przechodzenia prądu po kręgosłupie przy pochylaniu głowy,
związane z demielinizacją włókien części szyjnej rdzenia kręgowego)
-drętwienie kończyn
-niestabilność chodu
-zaburzenia mikcji
-zaburzenia pamięci, wzroku
-otępienie
-osłabienie odruchów i hipotonia mięśni
-halucynacje
-przedwczesne siwienie
-cytrynowy odczyn skóry
-stany depresyjne
-powiększenie wątroby, śledziony
•
Przyczyny:
-niedostateczna podaż (dieta wegetariańska, bruzdogłowiec, nieprawidłowa flora
bakteryjna)
-zaburzenia wchłaniania
-niedokrwistość Adolisona Bermera (zaburzenia wchł. –są przeciwciała przeciw
czynnikowi Castle’a
-stan po resekcji jelita krętego
-choroba Leśniewskiego Crohna
NIEDOKRWISTOŚĆ ZŁOŚLIWA = NIEDOKRWISTOŚĆ ADOLISONA I BERMERA
-Przeciwciała przeciwko czynnikowi wewn. Castle’a
-immunologiczna
-nabyta autoagresja, najczęściej zaburzenia wchłaniania B12 spowodowane autoprzeciwciałami i
zanikowym zapaleniem bł. Śluzowych żołądka, ale można mieć również wrodzony niedobór czynnika
Castle’a (choroba Crohna)
•
Leczenie:
-początkowo duże dawki Wit. B12 i.m. s.c. (następnie mniejsze dawki przez długi czas; gdy
brak czynnika castle’a → do końca życia
-preparaty doustne z małymi dawkami B12 w celu uzupełnienia niedoborów dla wegetarian
NIEDOKRWISTOŚĆ Z NIEDOBORU KWASU FOLIOWEGO
•
Przyczyny:
-mała podaż (np. dieta wegetariańska)
-zaburzone wchłanianie jelitowe
-zwiększona utrata
-zwiększone zapotrzebowanie
-wrodzone zaburzenia metabolizmu kw. koliowego
-zaburza: metotreksat, fenobarbital, trimetopril
•
Zapotrzebowanie:
-dzienne ok. 100 µg (w diecie zazwyczaj 300-400 µg)
-↑ zapotrzebowania w ciąży, w trakcie karmienia, w zwiększonej i nieefektywnej
erytropoezie
-rezerwy tkankowe w wątrobie ok. 5-10 mg
•
Leczenie:
-kw. Foliowy 5-15 mg kilka tygodni
NIEDOKRWISTOŚĆ CHOROB PRZEWLEKŁYCH (normocytarna, normobarwliwa)
•
Przyczyny:
-nowotwory
-zakażenia
- przewlekłe stany zapalne
-krwinki czerwone (normocyty lub mikrocyty- albo krwinki ok., albo mniejsze i
niedobarwliwe)
- ↓ Hb, lub w normie
-↓ poziom całkowity Fe
-↓ erytropoetyna
- ↑ lub prawidłowy poziom ferrytyny
NIEDOKRWISTOŚĆ SYDEROBLASTYCZNA
•
Przyczyny:
- wywołana zaburzeniami syntezy hemu- hipochromiczne erytrocyty
-Fe gromadzi się w szpiku w mitochondriach tworzących pierścienie wokół jąder
erytroblastów → tzw. syderoblasty pierścieniowate
•
Postacie:
-wrodzone (mutacje genowe)
-nabyte
*przewlekła białaczka → erytrocyty makrocytarne
*polekowe: izoniazyd, cykloseryna, chloramfenikol
*niedobór Cu
*zatrucie Pb lub Zn
*alkoholizm
•
Objawy:
-przeładowanie ustroju żelazem
-powiększenie wątroby, śledziony
•
Leczenie:
-leki czerwonokrwinkowe w ciężkich postaciach KKCz
-leki chelatujące metale: DEFEROKSAMINA (Fe, Al) (III) (3+)
*DEFEROKSAMINA- w postaci soli z metanosulfonianem- dobrze rozp. w wodzie; chelatuje wybiorczo III-
wartościowe Fe, Al (związek kompleksu z metalem ma czerwone zabarwienie = czerwone zabarwienie
płynów ustrojowych)
Wskazania:
-niedokrwistość syderoblastyczna
-zatrucie Fe
Działania niepożądane:
-przejściowe zahamowanie diurezy
-bolesne skurcze kończyn
- ↑ czynności serca
- niezborność ruchowa
ERYTROPOETYNA- glikoproteina o wł. hormonu (165 aa + łańcuchy wielocukrowe z resztami kwasu
sialowego).
* W życiu płodowym produkowana w wątrobie i śledzionie, u dorosłych w 90 % w nerkach, w wątrobie i
przez makrofagi 10 % .
*Stężenie u dorosłych: 6- 32 µg/ Ml
*Choroby nerek → niedobór erytropoetyny
*W warunkach fizjologicznych niedotlenienie krwi jest głównym czynnikiem zwiększającym wytwarzanie
erytropoetyny.
*W niedokrwistości wcześniaków, chorobach przewlekłych, niewydolności serca, chorobach
nowotworowych- jest zmniejszona produkcja erytropoetyny.
EPOETYNA- syntetyczna erytropoetyna; otrzymywana metodą inżynierii genetycznej.
Pobudza wytwarzanie erytrocytów i ułatwia syntezę hemoglobiny.
*Stosujemy:
-w niedokrwistości normocytarnej, normobarwliwej
-w niewydolności nerek, u osób dializowanych
-po chemioterapii
-przeszczepie szpiku
-u osób z HIV
*NIE stosujemy;
-w niedokrwistości hemolitycznej
*Podajemy:
-głownie dożylnie, podskórnie (+ Fe, zapewniamy podaż Fe żeby była właściwa synteza hemoglobiny)
LEKI STOSOWANE W NADCZYNNOŚCI I NIEDOCZYNNOŚCI GRUCZOŁU TARCZOWEGO
Fizjologia
Tyreotropina, hormon tyreotropowy TSH – U człowieka powoduje zwiększenie masy tarczycy, zwiększenie
przepływu krwi przez ten narząd oraz nasilenie produkcji i wydzielania hormonów tarczycy – tyroksyny i
trójjodotyroniny. Wydzielana jest przez tyreotrofy (komórki zasadochłonne b2), które są wielościenne i
zawierają ziarna o średnicy 140–200 nm; w ziarnach tych zmagazynowana jest tyreotropina
Tyreoliberyna TRH – hormon wydzielany przez podwzgórze do naczyń przysadki podbudzający przysadkę do
produkcji tyreotropiny (TRH)
Hormon tyreotropowy TSH jest wytwarzany w przysadcze i pobudza gruczoł tarczowy do wydzielania
trójjodotyroniny (T
3
) i tyroksyny (T
4
) .
Hormony gruczołu tarczowego – trójjodotyronina i tyroksyna pobudzają w organizmie przebieg procesów
metabolicznych. Oprócz T
3
i T
4
, w tarczycy wytwarzana jest kalcytonina. Wydzielanie hormony
tyreotropowego (TSH) przez przysadkę zależy od wydzielanego z podwzgórza TRH, który pobydza przysadkę do
wydzielania TSH. Wydzielanie TRH przez podwzgórze, TSH przez przysadkę oraz trójjodotyroniny i tyroksyny
przez gruczoł taczowy jest sprzężone zwrotnym układem autoregulacji. W układzie tym zwiększenie stężenia T
3
i T
4
we krwi hamuje wydzielanie TSH i TRH (sprzężenie zwrotne długie), zwiększenie wydzielania TSH hamuje
wydzielanie TRH (srzężenie zwrotne krótkie), zwiększenie wydzielania TRH hamuje pobudzenie podwzgórza
przez o.u.n do wydzielania TRH (sprzężenie zwrotne ultrakrótkie). Przt zmiejszeniu stężenia T
3
i T
4
TSH lub TRH
układ autoregulacji działa w kierunku odwrotnym. U kobiet ciężarnych, poza przysadką, substancje o działaniu
tyreotropowym wydziela łożysko. Łożyskowa tyreotropina HCT ma budowę zbliżoną do TSH a jej zawartość w
łożysku ulega dużym zmianom.
Niedoczynność tarczycy
W wyniku różnych przczyn chorobowych, może dojść w gruczole tarczowym do upośledzenia wytwarzania
trójjodotyroniny i tyroksyny. Brak ich u noworodka hamuje rozwój o.u.n i prowadzi do kretynizmu. Podział
niedoczynności gruczołu tarczowego, zaburzenia wydzielania TRH i TSH, trójjodotyroniny i tyroksyny:
Niedoczynność może być nabyta lub wrodzona. Wrodzona spowodowana brakiem T3 i T4 powoduje
kretynizm. Nabyta może być pierwotna lub wtórna. Pierwotna niedoczynność tarczycy jest związana z brakiem
wytwarzania T3 i T4, którego przyczynami mogą być:
1.
Wole obojętne – niedoczynność
2.
Wole endemiczne – brak jodu
3.
Choroba hasimoto – autoimmunizacja
4.
Chorba riedla – zmiany zapalne i włókniste
5.
Choroba de Quervaina – zmiany zapalne olbrzymiokomórkowe
6.
Niedoczyność – operacyjna, polekowa, zmiany gruźlicze
Wtórna niedoczynność tarczycy jest spowodowana brakiem wytwarzania THS i TRH co powoduje niedobór
T3 i T4. Przyczyną tego stanu jest uszkodzenie przysadki lub podwzgórza.
Niedoczynność gruczołu tarczowego dawniej była leczona organoterapią (wysuszana tarczyca zwierząt) ,
obecnie syntetycznymi T3 i T4 a niekiedy również związkami jodu.
Nadczynność gruczołu tarczowego
Nadmierne wytwarzanie T3 i T4, prowadz do nadczynności tarczycy (hipertyreozy), powodując
wyniszczenie organizmu na skutek przyspieszonej przemiany materii. W leczeniu nadczynności są
stosowane leki hamujące wytwarzanie T3 i T4 w gruczole tarczowym, a w razie konieczności zabieg
operacyjny usunięcia znacznej części gruczołu tarczowego. Przyczyną nadczynności może być nadmierne
wytwarzanie T3 i T4 w gruczole tarczowym przez gruczolaka (nadczynność pierwotna), nadmierne
wytwarzanie TSH przez niektóre nowotwory np. rak oskrzeli(wytwarzanie ektopowe) przedawkowanie
hormonu tarczowego lub wytwarzanie LATS (nadczynność wtórna).
Podział nadczynności gruczołu tarczowego na nadczynność pierwotną i wtórną. Pierwotna jest związana z
nadmiaremierne wytwarzanie przez tarczycę T3 i T4 co hamuje wytwarzanie TSH w przysadce. Przyczyną
jest wole guzkowe nadczynne – choroba Plummera). Wtórna nadczynność gruczołu tarczowego związana
jest z nadmiernym wydzielaniem TSH spowodowanym gruczolakiem przysadki. Nadmierne pobudzenie
tarczycy przez TSH do produkcji T3 i T4. Drugim schorzeniem powodującym wtórną nadczynność tarczycy
jest choroba Gravesa – Basedowa związana jest z wytwarzaniem LATS i LATS ochraniacza. LATS (long acting
thyroid stymulator) – długo działający stymulator gruczołu tarczowego powstaje poza przysadką. Obecnie
przyjmuje się że LATS jest przeciwciałem powstałym w uczulonych limfocytach pod wpływem
nieokreślonego jeszcze antygenu pochodzącego z gruczołu tarczowego. LATS zidentyfikowano jako
immunoglobuliną G (7S- gamma-globulina)
Właściwości pobudzania czynności gruczołu taczowego przez LATS różnią się od pobudzania tego gruczołu
przez TSH. Maksymalne pobudzenie czynności gruczołu tarczowego po dożylnym podaniu LATS następuje
po ok. 9 godzinach, natomiast po podaniu TSH po dwóch godzinach. Duże stężenie T3 i T4 nie hamuje
wydzielania LATS. Wpływ tego czynnika na tarczycę jest podobny do TSH. Innym czynnikiem patologicznym
mogącym pobudzać czynność gruczołu tarczowego jest tzw. Ochraniacz LATS (LATS protector) czynnik ten
zidentyfikowano we frakcji gamma-globulin surowicy chorych z chorobą Gravesa i Basedowa. Hamuje on
inaktywację i przedłuża działanie LATS.
Hormon tyreotropowy
Hormon tyreotropowy jest glikoproteiną. Hormon ten jest wytwarzany przez komórki zasadochłonne
przedniego płata przysadki. Wydzielanie dopowe TSH wynosi 165-479 µj USP. Średnie stężęnie w surowicy
ludzi wynosi ok 2 µj USP. Okres półtrwania w surowicy wynosi ok. 20 – 50 min.
Głównym narządem, na który działa TSH jest tarczyca. Brak tego hormonu znacznie upośledza jego
czynność, a nawet prowadzi do zaniku. Pod wpływem TSH zwiększa się masa i unaczynienie tarczycy,
powiększają się komórki nabłonka pęcherzyków, zwiększa aparak Golgiego i ilość tyreoglobuliny.
Jednocześnie wywołuje on zmiany metaboliczne w tkance tarczycy, wzmagając gromadzenie się jodu oraz
synteże i uwalnianie hormonów tarczycy. Pobudza on wszystkie etapy syntezy hormonów.
Mechanizm pobudzającego działaniaTSH na czynność gruczołu tarczowego nie jest znany. Przepuszczalnie
łączy się ze swoistym receptorem na błonie komórkowej o właściwościach represora. Po połączeniu się z
receptorem następuje odblokowanie syntezy RNA warunkującego syntezę enzymów wytwarzających
hormony tarczycy. W mechanizmie tym biorą też udział cAMP i PGE
1
Przy niedoborze TSH występuje niedoczynność gruczołu tarczowego, natomiast wydzielanie TSH
doprowadza do nadczynności gruczołu tarczowego. TSH pochodzenia zwierzęcego działa pobudzająco na
tarczycę ludzką i stosuje się go do celów leczeniczych. Siłę działania TSH pochodzenia zwierzęcego określa
się w jednostkach. Jedna jednosta USP odpowada 20 mg TSH wg. Standardu farmakopei USA. Stosowanie
TSH pochodznia zwierzęcego u ludzi jest ograniczone ze względu na powastawanie przeciwciał
unieczynniających lek.
TSH stosuje się jedynie w pojedynczych wstrzyknięciach w badaniach diagnostycznych gruczołu tarczowego
oraz niekiedy w celu zwiększenia jodochwytności tarczycy w leczeniu raka ratczycy jodem radioaktywnym.
Działania niepożądane: ból głowy, pokrzywka, objawy tyreotoksykozy, niekiedy ciężkie odczyny w postaci
zapalania tarczycy.
Trijodotyronina (T3) i Tyroksyna (T4)
fizjologia
Są to hormony gruczołu tarczowego pobudzającymi przemiany metaboliczne organizmu. Są wytwarzane w
komórkach pęcherzyków tarczycy. Synteza tych hormonów odbywa się przy udziale swoistego białka –
tyreoglobuliny. Tyreoglobulina jest glikoproteiną zawierającą 4 łańcuchy polipeptydowe. Synteza jej
rozpoczyna się w rybosomach komórek nabłonka pęcherzykowatego. W jednej cząsteczce tyreoglobuliny
znajduje się ok 120 grup tyrozynowych, które mogą ulegać jodowaniu i w ten sposób tworzyć hormony
gruczołu tarczowego. Wytwardzanie ich odbywa się w kilku etapach.
1.
Wytworzenie wolnego jodu w skutek utleniania jodków przez peroksydazę.
2.
Wbudowywanie jodu do tyrozyny znajdującej się w tyreoglobulinie, przy udziale jodotyrozynazy. W
procesie tym powstaje 3-jodotyrozyna (MIT) i 3,5-dijodotyrozyna (DIT)
3.
W tym etapie zachodzi tzw reakcja sprzęgania (reakacja Harringtona) w której następuje połączenie 1
cząsteczki MIT z jedną cząsteczką DIT i powstaje 3,5,3’-trijodotyronina (T3) lub z połączenia dwóch
cząsteczek DIT powstaje 3,5,3’,5’ – tetrajodotyronina (T4)
Wytworzone T3 i T4 mają konfigurację L. Konfiguracja D jest pozbawiona aktywności typowej dla
hormonów tarczycy.
4.
W ostatnim etapie T3 i T4 połączone z tyreoglobuliną przemieszczają się do koloidu znajdującego się
wewnątrz pęcherzyków tarczycy i naskutek proteolizy tyreoglobuliny następuje ich odłączenie i
przedostanie się T3 i T4 do krwi. W procesie tym odłącza się pewna ilość MIT i DIT które ulegają
odjodowaniu.
T3 ma znacznie większą aktywność biologiczną niż T4. W tkankach od T4 może być odłączony jod w pozycji
5’ i hormon ten przeszkałca się w T3 (3,5,3’-trijodotyroninę). W ten sposób powstaje dwukrotnie więcej T3
niż dobowe wytwarzanie przez tarczycę.
Na skutek zaburzeń enzymatyczych w tkankach od T4 może być odłączony jod w pozycji 5 a nie 5’ przez co
postaje 3,3’,5’- trijodotyronina (reverse T3 – rT3) która nie ma aktywności biologicznej i może być
przyczyną osłabienia działania hormonów tarczycy na tkanki.
Biologiczna inaktywacja polega na odjodowaniu. Hormony te mogą tworzyć estry z kwasem siarkowym i
glukuronowym, które to powstają w wątrobie i nerkach – mogą być wydalane z moczem lub żółcią. W
jelicie estry T4 mogą ulegać rozszczepieniu przez glukoronidazę i uledz ponownemu wchłonięciu.
Transport we krwi
T3 i T4 po przedostaniu się do krwi łączą się z białkowymi nośnikami. Tylko nieliczna ich część występuje w
stanie wolnym. Wiązanie T3 i T4 z nośnikami białowymi ma podstawowe znaczenie farmakologiczne.
Hormony te tylko w formie wolnej są dostępne dla tkanek i wykazują działanie biologiczne. W surowicy są
wiązane za pomocą TBG (thyroxine bilding globulin) oraz nośnik prealbumin TBPA oraz albumin TBA.
Zmiejszenie pojemności nośników białkowych dla T3 i T4 nasila działanie biologiczne tych hormonów i
przyspiesza ich metabolizm. Natomiast zwiększenie może doprowadzić do osłabienia działąnia i zwalniania
szybkości ich eliminacji.Zmniejszenie stężenia TBG może nastąpić w przypadku uszkodzenia wątroby (w
niej są syntezowane) a także pod wpływem niedoborów białkowych, ciężkich zakażeń (sepsa), kwasicy,
niektórych chorób nowotworowych, akromegalii, zespołu Cushinga, w nerczycy, po stosowaniu dużych
dawek salicylanów, glikokortykosteroidów, androgenów, anabolików, pochodnych hydantoiny.
Zmniejszenie TBPA może nastąpić po stosowaniu dinitrofenolu, po leczeniu salicylanami, pod wpływem
ciężkich chorób i urazów.
Pojemność nośnikowa może się zmienić po przetoczeniu krwi lub płynów.
Działanie T3 i T4
Receptory dla tych hormonów (TR) występują w jądrze komórkowym. Są kodowane przez dwa geny i
rozróżniamy receptory dla TRα i TRβ. Receptory do pełnej aktywacji wymagają obecności receptora
steoidowego dla kwasu 9-cis-retinowego – receptora RTR
Tyroksyna działa 4-krotnie słabiej niż trijodotyronina. Poza tym są biologicznie równoważne. W dawkach
fizjologicznych zwiększają zużycie tlenu w tkankach, zwłaszcza w wątrobie, mięśniach szkieletowych,
mięśniu sercowym, nerkach, śliniankach. Pobudzają podstawową przemianę materii i ilość wytwarzanego
ciepła przez organizm poprzez wpływ na procesy fosforylacji oksydacyjnej. Pod ich wpływem zwiększa się
reaktywność polimerazy RNA oraz synteza białek enzymatycznych. Przyspieszają syntezę matryc
fosfolipidowych i syntezę fosfolipidów błon komórkowych. W mechanizmie działania bierze udział cAMP.
T3 i T4 przyspieszają ropad białek, pobudzają metabolizm wapnia, fosforu i magnezu oraz potasu, nasilają
zużycie witamin, pobudzają rozpad tkanki tłuszczowej i wzmagają proces spalania kwasów tłuszczowych.
Zwiększają tempo syntezy cholesterolu i procesów przemiany jego do kwasów żółciowych. Pobudzją one
również węglowodanów. Zapasy bogatoenergetycznych związków (ATP) w organizmie się zmiejszczają.
Uczulają one tkanki na presyjne i metaboliczne działanie amin katecholowych.
Nadmierne stężenie wolnych T4 i T3 we krwi nasila aktywność procesów metabolicznych pobudzanych
przez te hormony oraz prowadzi do rozkojarzenia procesów fosforylacji co daje obraz tyreotoksykozy,
występującej w nadczynności tarczycy.
Niedobór hormonów tarczycy u dziecka zwłaszcza w przeciągu pierwszego okresu po urodzeniu prowadzi
do niedorozwoju o.u.n i kretynizmu. Zmian tych nie daje się odwrócić przez późniejsze stosowanie
hormonów tarczycy, dlatego określenie wydzielanie ich w pierwszym okresie po urodzeniu ma ogromne
znaczenie. Niedobór w późniejszym okresie prowadzi do niedoczynności gruczołu. Stosowane są głównie
w lecznieniu substytucyjnym przy upośledzeniu lub braku wytwarzania hormonów tarczycy.
LEKI:
1.
Lewotyroksyna w postaci soli sodowej - najczęściej stosowana
2.
Liotyronina (sól sodowa) w preparatach złożonych wraz z lewotyroksyną
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE:
Przyspieszenie metabolizmu, przyspiesznie akcji serca, podwyższenie ciśnienia, zwiększenie uwalniania
wolnych kwasów tuszczowych. W dużych dawkach tyreotoksykozę z objawami podniecenia, bezsensości,
pocenia się, drżenia rąk, zaostrzenia niewydolności wieńcowej, zaburzenia miesiączki, bóle mięśni,
migotanie przedsionków
Leki hamujące wytwarzanie trijodotyroniny i tyroksyny.
1.
Inhibitory wychwytu jodu
•
Nadchloran potasu i rodanki sodu oraz potasu
Hamują one wbudowywanie jodu do gruczołu tarczowego oraz usuwają jodki z niego, które nie
zostały zużyte do jodowania tyrozyny w tyreoglobulinie. Mechanizm działania nadchloranu potasu
związany jest z anionem nadchloranowym o masie cząsteczkowej zbliżone do masy cząsteczkowej
jodków. Konkuruje on w tarczycy z jodkami i hamuje ich wychwytywanie przez tarczycą. Podobnie
zachowują się inne aniony: nadrenianowy (ReO4-) rodankowy (SCN-) iraz nadtechnecjanowy (TCO4-
). Wbudowywanie TcO4- do tarczycy zamiast jodu zostało wykorzystane w izotopowej diagnostyce
schorzeń gruczołu tarczowego ze zwzględu na właściwości izotopu
99m
Tc, który ma krótki okres
półtrwania – 6 h i dostateczną do pomiaru energię promieniowania.
W lecznicetw stosuje się głównie nadchloran potasu, zwłaszcza u ludzi, którzy nie mogli przyjmować
innych leków hamujących czynność tarczycy.
Jod osłabia działanie nadchloranu.
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE: niedokrwistość aplastyczna, zaburzenia żołądkowo – jelitowe, wysypki i
granulocytopenia.
•
Pochodne tiouracylu
Pochodne tiouracylu – metylotiouracyl oraz propylotiouracyl hamują wytwarzanie T# i T4 w
tarczycy poprzez hamowanie enzymów warunkujących jodowanie tyrozyny w tyreoglobulinie.
Leki tej grupy dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego i osiągają maksimum stężenia po 2
h, które zmniejsza się przez 6 h. Związki te przedostają się do tarczycy i ich dziaanie utrzymuje się
po jednorazowej dawce ok. 24 godzin. Leki te stosuje się długotrwale. Mogą one powodować
powstanie wola, na skutek przerostu unaczynienia tarczycy. Do zapobiegania tworzenia się wola
wraz z nimi stosuje się jod. Połączeniem jodu i tiouracylu jest 5-jodo-2-tiouracyl – Instrumil.
PRZECIWSKAZANIA:
Choroby wątroby i nerek, skazy krwotoczne, wole guzowate
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE:
Przerost tarczycy, skórne odczyny uczuleniowe, łysienie, zaburzenie czynności układu
pokarmowego, leukopenia, agranulocytoza, koagulopatia, uszkodzenie wątroby, nerek, zapalenia
wielonerwowe
•
Pochodne tioimidazolu
Tiamazol, karbimazol – hamują wydzielanie T3 i T4 popraz gruczoł tarczowy na skutek hamowania
enzymów odpowiedzialnych za jodowanie grup tyrozynowych w tyreoglobulinie oraz hamowanie
reakcji Harringtona – kondensacji MIT z DIT. Są związkami mniej toksycznymi od pochodnych
tiouracylu i znalazły szerokie zastosowanie. Pochodne tioimidazolu dobrze wchłaniają się z
przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w surowicy po 1 godzinie. Leki gromadzą się w
gruczole tarczowym i ich działanie utrzymuje się do 24 godzin. Poza tarczycą gromadzą się w
nadnerczach. Są mało toksyczne. Stosowane długotrwale mogą doprowadzić do przerostu
ukrwienia tarczycy. Łatwo przechodzą przez łożysko i do mleka matki.
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE:
Niekiedy nudności, wymioty, bóle głowy, wysypka, rzadziej trombocytopenia, agranulocytoza,
niedokrwistość aplastyczna, łysienie.
•
Preparaty jodu
Dobowe zapotrzebowanie człowieka na jod wynosi 0,1 – 0,2 mg. Jest on niezbędny do wytwarzania
hormonów tarczycy a jego niedobór prowadzi do wystąpienia wola. Na terenach podgórskich
występowało wole endemiczne w celu zapobieżenia temu stosuje się jodowaną sól kuchenną.
W małych dawkach jod pobudza wytwarzanie hormonów T3 i T4, natomiast w dużych dawkach
powodujących zwiększenie stężenia jodu we krwi powyżej 2µmol/l doprowadza do inwolucji
rozrośniętego gruczołu tarczowego oraz hamuje wytwarzaine T3 i T4. Ten paradoksalny efekt
dużych dawek jodu określa się jako efekt Wolffa i Chaikoffa. Jod hamuje również w pewnym
stopniu wytwarzanie hormonów przez gruczoł tarczowy pobudzany przez LATS. Tarczyca bez
nadczynności wykazuje (w eutyreozie) wykazuje słabą reaktywność na jod.
Mechanizm działania jodu na nadczynny gruczoł jest związany z hamowaniem hydrolizy
tyreoglobuliny i hamowanie działania TSH.
Jod podaje się doustnie, w przygotowaniu do operacji przez 3 – 5 dni, 2 – 3 razy dziennie po 10
kropli płynu lugola.
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE:
Jodzica, nadczynność gruczołu tarczowego (tzw jod – basedowa) podrażnienie błony śluzowej nosa,
gardzieli, ostre objawy zaburzeń przewodu pokarmowego.
•
Jod promieniotwórczy
Właściwości gruczołu tarczowego wbudowywania jodu do T3 i T4 zostały wykorzystane do oceny
czynności tego narządu przez zastosowanie jodu promieniotwórczego. Ponadto jest on
wykorzystywany do leczenia nadczynności gruczołu tarczowego na tle zmian nowotworowych,
zwłaszcza przy isnieniu nieoperacyjnych przerzutów. Stosuje się Na
131
I i można oznaczać po 24 h
ilość wbudowanego jodu przez tarczycę (jodowchytność gruczołu). U osób z eutyrozą zazwyczaj
wbudowuje się 42 – 48 % izotopu. U ludzi z nadczynnością do 75% a zniedoczynością do 35 %. Tą
drogą możemy też oznaczać jodochwytność po zastoswaniu TSH lub T3 a także nadchloranu potasu
oraz ocenić możliwość pobudzenia i hamowania czynności gruczołu tarczowego. W leczeniu
nieoperacyjnych guzów tarczycy jod promieniotwórczy można stosować w tych przypadkach gdy
tarczyca wbudowuje jod. Zwykle stosujemy 131I co powoduje zniszcze ognisk nowotworowych po 3
miesiącach. W celu zwiększenia jodochwytności stosuje się dawki 5 - 8 krotnie większe.
9. TARCZYCA
Tarczyca:
•
gruczoł wydzielania zewnętrznego zbudowany z dwóch płatów i cieśni
•
najważniejszy i główny wydzielany hormon – tyroksyna (T4), zawartej w tyreoglobulinie i anionów jodu
Tyroksyna:
•
powstaje z tyrozyny (tyreoglobuliny i anionów jodu)
•
aniony jodu utleniają się do jodu atomowego, który utlenia tyrozynę, powstaje tetrajodotyronina
•
w tarczycy połączona jest z białkami – tyreoglobuliną
•
w tkankach następuje odłączenie jednego atomu jodu z pozycji 5 i powstaje trijodotyronina (T4)
odpowiednio działająca na tkanki (wywołuje działanie wewnątrzkomórkowe)
•
tyroksyna i trijodotyronina są deaminowane i wydalane z moczem i żółcią
Działanie tarczycy jest regulowane na kilku poziomach:
•
podwzgórze
•
tyreoliberyna (pobudza)
•
tyreostatyna (hamuje)
•
przysadka mózgowa
•
TSH – hormon tyreotropowy (pobudza do produkcji tyroksyny)
Wzrost stężenia TSH hamuje wydzielanie TRH.
Wzrost stężenia T3 I T4 hamuje wydzielanie TSH.
Działanie hormonów tarczycy:
•
↑ przemiany metabolicznej, przyspieszenie spalania i zwiększenie zużycia tlenu
•
↑ temperaturę ciała
•
↑ poziomu glukozy we krwi
•
↑ stęż. WKT we krwi
•
↑ pojemności wyrzutowej serca
•
↑ szybkości krążenia
•
↑ czynności serca i zwiększenie zużycia tlenu przez serce
•
↑ napięcia układu współczulnego, np. rozszerzenie źrenicy
•
↑ przesączania kłębuszkowego, ↑ wydzielania z moczu
•
rozszerzenie naczyń krwionośnych skóry
•
↓ stęż. cholesterolu (hormony tarczycy przyspieszają jego przemianę do kwasów tłuszczowych)
•
↓ stęż. fosfolipidów, trójglicerydów we krwi
•
mają również wpływ na OUN i czynności psychiczne mózgu
NIEDOCZYNNOŚC TARCZYCY:
Objawy:
•
wole
•
obrzęki np. kolan
•
sucha, szorstka, napięta skóra
•
obrzęk śluzowaty: (występuję przede wszystkim u dorosłych)
−
uogólniony obrzęk wielu stawów
−
sucha, gruba skóra, łamliwość paznokci, wypadanie włosów, brwi
−
spowolnienie fizyczne i umysłowe
−
możliwy brak miesiączki
−
podskórne złogi śluzowate zawierające kwas hialuronowy i mukopolisacharyd
•
Jeśli brak jodu w okresie prenatalnym – możliwy rozwój kretynizmu (zahamowany rozwój fizyczny i
umysłowy, karłowatość, nadęta twarz, gruby i twardy język, sucha skóra)
•
Leczenie preparatami zawierającymi hormony tarczycy:
TYROIDNA
LEWOTYROKSYNA
LIOTYRONINA
hormony naturalne:
TYROIDYNA
•
suszona tarczyca bydła, owiec, świń
hormony syntetyczne:
LEWOTYROKSYNA (Euthyrox, Eferox, Eltroxin)
•
standard w leczeniu niedoczynności
•
syntetyczny odpowiednik naturalnego hormonu, jest lewoskrętnym aminokwasem zawierającym
jod
•
wchłania się z przewodu pokarmowego, krąży po organizmie związana z białkami
•
w tkankach docelowych zostaje przekształcona do trijodotyroniny
•
działanie terapeutyczne występuje po 1-2 tyg. leczenia, utrzymuje się 1-3 tyg. po odstawieniu
LIOTYRONINA
•
syntetyczny odpowiednik naturalnej trójjodotyroniny
•
działa silniej i szybciej ale krócej niż tyroksyna (bo nie musi się przekształcać)
•
wchłania się z przewodu pokarmowego
Oba leki podawane są rano i na czczo.
Zastosowanie preparatów zawierających hormony tarczycy:
•
niedoczynność gruczołu tarczycy
•
wole (również przy prawidłowym działaniu tarczycy = eutyreozie)
np. przy nadmiernym stężeniu TSH
•
powiększenie tarczycy
•
obrzęk śluzowaty
•
kretynizm
•
stany po operacyjnym usunięciu tarczycy
•
choroba Hashimoto
rodzaj niedoczynności tarczycy gdzie przyczyną jest zapalenie tarczycy
Działania niepożądane:
•
dawki lecznicze niekiedy powodują:
−
bóle dusznicowe
−
kołatanie serca
−
bóle mięśni szkieletowych
−
biegunki
•
duże dawki powodują:
−
chudnięcie
−
niepokój
−
cukromocz
−
bezsenność
objawy przyspieszonego metabolimzu
−
wzrost ciśnienia tętniczego krwi
−
zaostrzenie niewydolności wieńcowej
−
zaburzenia miesiączkowania
Leczenie:
od małej dawki do dawki terapeutycznej
Przeciwwskazania:
•
nadczynność tarczycy
•
zawał, zapalenie mięśnia sercowego
•
choroba niedokrwienna serca
•
niewydolność wieńcowa
•
zaburzenia rytmu serca
•
cukrzyca
Interakcje:
•
w cukrzycy:
−
↓ działania insuliny
−
↓ działania leków p-cukrzycowych
•
wzrost działania pochodnych kumaryny
•
salicylany, furosemid mogą wypierać tyroksynę z jej połączeń z białkiem i nasilać jej działanie
•
nasilają działanie sympatykomimetyków
•
nasilają działanie TLPD
NADCZYNNOŚC TARCZYCY:
Objawy:
•
zmiany metaboliczne takie jak przy dużych dawkach hormonów tarczycy
•
chudnięcie
•
cukromocz
•
nadmierna potliwość
•
drżenia mięśniowe
•
nadmierna pobudliwość nerwowa
•
wytrzeszcz oczu
•
obrzęk przedgoleniowy
•
problemy z sercem
bóle dusznicowe
Leczenie głównie operacyjne ponieważ nadczynność najczęściej wywołana jest guzem. Wycinamy: guz,
fragment tarczycy. W czasie oczekiwania podajemy leki.
Leki:
•
hamują syntezę hormonów tarczycy stosowane w nadczynności tarczycy, w chorobie Gravesa –
Basedowa
w surowicy wykazano czynnik pozaprzysadkowy pobudzający tarczycę LATS
•
zmniejszają stężenie tyroksyny, co wpływa na zwiększenie wydzielania TSH (na drodze sprzężenia
zwrotnego) i wywołuje przerost tarczycy
•
podział:
a)
tioamidy
b)
pochodne imidazolu
TIOAMIDY:
PROPYLOURACYL
BENZOTIOURACYL
METYLOTIOURACYL
•
hamują syntezę T3 i T4, także przekształcanie się T4 i T3 poprzez hamowanie wbudowywania się jodu
w reszty tyrozolowe tyreoglobuliny i zapobieganie łączeniu się jodowanych tyrozyn w jodotyroniny
(działanie tkankowe)
PROPYLOTIOURACYL
•
najczęściej stosowany, doustnie 100mg co 8h
•
efekt po kilku tygodniach (gdy przestaną działać hormony już wytworzone)
•
działania niepożądane tioamidów:
−
alergie
−
bóle stawów
−
zapalenie wielostawowe
−
gorączka
−
nudności, wymioty
−
zaburzenia wątroby
−
powiększenie gruczołu tarczowego
POCHODNE IMIDAZOLU:
TIAMAZOL (prep. Metizol)
•
najczęściej stosowany
•
wykazuje silne i długotrwałe działanie p-tarczycowe
•
hamuje wytwarzanie tyroksyny poprzez
hamowanie utleniania jodków do jodu i jodowanie
tyreoglobuliny
•
ponadto hamuje syntezę monojodotyrozyny (MIT) i dijodotyrozyny (DIT) oraz sprzęganie MIT I DIT
•
działanie podobne do tiamidów, ale silniejsze
•
doustnie 30-60 mg/24 h, po uzyskaniu poprawy dawkę zmniejsza się
•
niski poziom jodu nasila działanie, wysoki osłabia
•
działania niepożądane:
−
leukopenie
−
gorączka
−
wysypka, świąd, pokrzywka
−
agranulocytoza
−
nudności, wymioty
−
bóle głowy
−
zaburzenia smaku
−
możliwe działanie teratogenne – przeciwwskazany w ciąży
−
może prowadzić do niedoczynności i przerostu wielołuskowego tarczycy
−
w bardzo dużych dawkach wzrost masy ciała (bo zahamowanie metabolizmu)
* JOD
•
niezbędny składnik potrzebny do syntezy hormonów tarczycy oraz prawidłowego funkcjonowania
gruczołu tarczowego
•
u osób dorosłych dobowe zapotrzebowanie wynosi 150-300
µ
g
•
w przewodzie pokarmowym jodki wchłaniają się na całej długości jelit, ale przede wszystkim w jelicie
cienkim, stąd w ciągu 2h rozprowadzą się w przestrzeni pozakomórkowej
•
biologiczna dostępność KI wynosi praktycznie 100%
•
około 75% zasobów ustrojowego jodu znajduje się w tarczycy, niewielkie ilości gromadzą się w
nerkach, żołądku, gruczołach sutkowych i ślinowych
•
zastosowanie:
o
zapobieganie powstawania wola z niedoboru jodu, zwłaszcza w okresie zwiększonego
zapotrzebowania (ciąża, laktacja)
o
zapobieganie nawrotowi wola po leczeniu farmakologicznym lub operacyjnym wola zależnego
od niedoboru jodu
o
leczenie wola zależnego od niedoboru jodu i leczenie niedoczynności tarczycy wywołanej
niedoborem lub zaburzeniami przemiany jodowej
Jod promieniotwórczy:
•
Stosuje się w:
o
celu zniszczenia komórek nowotworowych w obrębie szyi a także całego ciała
o
nadczynności tarczycy
o
w diagnostyce
•
działa wolno – jest wbudowywany do aminokwasów, następnie wolno uwalniany, działa niszcząco na
gruczoł tarczycy przez promieniowanie
•
J131 t
0,5
=8 dni (długi czas)
o
leczenie uzupełniające jodem promieniotwórczym dotyczy chorych operowanych radykalnie, u
których po przeprowadzonym leczeniu operacyjnym nie stwierdzono choroby nowotworowej
o
celem leczenia jest ablacja resztkowych komórek tarczycy pozostałych po leczeniu operacyjnym,
sterylizacja centralnych ognisk
o
po terapii antykoncepcja jest konieczna przez 6-12 miesięcy u kobiet i przez 4-6 miesięcy u
mężczyzn
•
J132 t0,5=2 h
o
w diagnostyce
LEKI STOSOWANE W LECZENIU CUKRZYCY
Cukrzyca (diabetes mellitus) jest przewlekłą chorobą w której na skutek niedoboru insuliny,
wadliwej budowy insuliny lub niewrażliwości tkanek na insulinę, występuje zwiększone stężenie
glukozy we krwi (hiperglikemia), wydzielanie glukozy do moczu (gukozuria) oraz zaburzenie
przemiany węglowodanów, lipidów i białek.
W zależności od rodzaju występujących zaburzeń może wystąpić
1.
Cukrzyca insulinozależna I typu – dotyczy osób młodych i związana jest z
autoimmunologicznym zniszczeniem komórek beta wyspek Langerhansa w trzustce. Ta
postać cukrzycy wymaga bezwzględnego leczenia insuliną i odpowiedniej diety.
Cukrzyca LADA – utajona autoimmunologiczna cukrzyca dorosłych. Proces niszczenia
komórek beta jest u dorosłych procesem utajonym niedającym objawów tak szybko jak
to ma miejsce w przypadku dzieci.
2.
Cukrzyca insulinoniezależna II typu – dotyczy osób w podeszłym wieku. Początkowo
objawia się zwiększonym stężeniem insuliny we krwi. Później może dochodzić do
niedoboru insuliny spowodowanego hiperstymulacją trzustki. W leczeniu tej postaci
cukrzycy stosujemy leki doustne przeciwcukrzycowe, a dopiero później gdy wystąpi taka
potrzeba insuliną. Jest spowodowana niewrażliwością komórek na insulinę.
3.
Cukrzyca ciężarnych – jawna i nieprawidłowa tolerancja glukozy, pojawiająca się poraz
pierwszy podczas ciąży. Najczęściej ustępują po ciąży jednak zwiększaja
prawdopodobieństwo zapadnięcia na cukrzycę (najczęściej typu 2) w późniejszym
okresie życia. Leczenie tylko i wyłącznie insuliną.
4.
Cukrzyca typu MRDM – spowodowana jest wadliwym odżywianiem, powstaje na skutek
nadmiernego spożycia węglowodanów i powoduje wyczerpanie zapasów insuliny. W jej
leczeniu stosujemy doustne leki przeciwcukrzycowe i dietę
Insulina
Jest to polipeptyd zbudowany z 84 aminokwasów. Produkowany jest z proinsuliny w komórkach
beta wysp trzustkowych. Składa się z dwóch łańcuchów A ( 21 aminokwasó) B (30
aminokwasów) połączonych dwoma mostkami siarczkowymi. Bodźcem do uwolnienia insuliny z
ziarnistości komórek beta jest stężenie glukozy we krwi powyżej 5,6 mmol/l. Wydzielanie
insuliny hamuje magnez, niedobór wapnia, potasu, pobudzanie recetorów beta układu
współczulnego. U ludzi zdrowych wydzielanych jest 2mg insuliny na dobę.
Oddziałuje ona na komórki za pomocą receptora insulinowego, występują one na powierzchni
wszystkich komórek, różnią się jedynie ilością receptorów na poszczególnych komórkach.
Receptor insulinowy jest glikoproteiną zbudowaną z dwóch podjednostek alfa i dwóch
podjednostek beta, które są połączone ze sobą za pomocą mostków siarczkowych. Podjednostki
alfa służą do wiązania insuliny i znajdują się na powierzchni błony komórkowej, skolei
podjednostki beta przenikają przez błonę do wnętrza komórki i wykazują aktywność kinaz
tyrozynowych, które uruchamiają szerek procesów metabolicznych komórki związanych z
przemianą glukozy w organizmie.
W przypadku niedoboru insuliny lub upośledzenia działania insuliny i receptorów insulinowych
(mutacja genów powodująca wadliwą budowę insuliny lub receptorów insulinowych – cukrzyca
typu II, nadmierna spożycie węglowdanów, tłuszczów może uszkodzić receptory insulinowe)
dochodzić może do zaburzeń przemiany węglowodanowej, białkowej i lipidowej powodując
zmiany w naczyniach, uszkodzenie przewodnictwa nerwowego, zmian miażdżycowcych. Na
skutek osterego niedoboru insuliny dochodzi do zahamowania glikolizy, zmniejszenia
wytwarzania kwasu szczawiooctowego co prowadzi do przemiany acetylo-CoA który nie może
być włączony do cyklu krebsa i ulega przemianie do związków ketonowych. Związki ketonowe
uszkadzają o.u.n i prowadzą do śpiączki
Preparaty insuliny:
Insuliny zwierzęce:
•
Insulina wieprzowa – różni się od ludzkiej tylko jednym aminokwasem w łańcuchu B
•
Insulina wołowa - różni się od ludzkiej tym samym aminokwasem co wieprzowa w
łańcuchu B a także dwoma dodatkowymi w łańcuchu A
Obecnie się stosuje się je bardzo żadko. Dawniej trzeba było je po ekstrakcji z trzustek tych
zwierząt poddać krystalizacji, po krystalizacji składały się z 3 frakcji oraz dodatkowo glukagon
somastatyny i aktywne peptydy naczyniowe – nie dało się oddzielić ich od insuliny w procesie
filtracji. Obecnie oczyszcza się je za pomocą chromatografii jonowymiennej i otrzymujemy
insuliny wysokooczyszczone oraz insuliny jednoskładnikowe – są to ChO-insuliny nie mogą one
zawierać więcej niż 10ppm proinsuliny.
Stosuje się również insuliny zwane insulinami ludzkimi (skład aminokwasó mają taki sam jak
insulina ludzka) otrzymywane są w wielu różnych procesach:
•
Enzymatyczna modyfikacja insuliny wieprzowej – półsyntetyczna insulina
•
Modyfikacje chemiczne insuliny wieprzowej – insulina dealaninowa (odłączenie alaniny)
insulina defalanowa (odłączenie fenyloalaniny)
Insuliny otrzymywane drogą rekombinacji genetycznych – insuliny rekombinowane lub
biosyntetyczne insuliny ludzkie
•
Insulina ludzka crb – otrzymane osobno łańcuchy A i B z rekombinowanych bakterii
łączone są chemicznie
•
Inulina ludzka prb – otrzymana proinsulina z rekombinowanych bakterii po
przekształceniu chemicznym w insulinę
•
Insulina ludzka pyr – otrzymywana na drodze rekombinacji genetycznej z prekursora
insuliny otrzymanego z wieloryba.
Podział insuliny ze względu na jej postać:
•
Krystaliczna – rozpuszczalna
•
Regularna – niemodyfikowana
•
Modyfikowana – połączenie insuliny z białkami zasadowymi (protamina, globina,
salmina) i z cynkiem – mają na celu wydłużenie czasu działania insuliny
Podział insuliny ze względu na czas jej działania:
•
Krótko działające – 5 -16h
•
O przedłużonym działaniu do 24 h
•
Działające powyżej 24h do 36h.
Siłę działania mierzy się w jednostkach międzynarodowych (I. U) odpowiadających 0,03891 mg
pierwszego międzynarodowego standardu insuliny wołowej lub 0,03846 mg insuliny
wieprzowej lub tej samej ilość insuliny ludzkiej
Działania nieporządane:
Lipodystrofia – zanik tkanki tłuszczowej w miejscu podania, uczulenie na insulinę w postaci
wczesnej lub opóźnionej. Insulinooporność na skutek występowania przeciwciał przeciwko jej
lub niewrażliwości komórek. Przy przedawkowaniu – śpiączka hipoglikemiczna.
Doustne leki przeciwcukrzycowe
1.
Pochodne biguanidu
W lecznictwie znalazły zastosowanie pochodne biguanidu takie jak metformina, fenformina i
buformina. Obecnie stosuje się tylko metformię. Metformina wchłania się w 50-60% z jelita,
okres półtrwania wynosi 2 - 3 h.
Mechanizm działania tych pochodnych jest niedokońca poznany. W ich działaniu wskazuje
się na hamowanie wchłaniania jelitowego glukozy, aminokwasów i innych składników
pożywienia, hamowanie nowotworzenia się glukozy w wątrobie oraz zwiększenie
tkankowego zużycia glukozy. Leki te zmniejszają stężenie lipidów w surowicy, nasilają
fibrynolizę oraz zwiększają wrażliwość tkanek na insulinę. Metformina hamuje wytwarzanie
glukozy w wątrobie. Pochodne biguanidu powodują zmiejszenie stężenia cholesterolu i
triglicerydów w surowicy, aktywację plazminogenu oraz umiarkowany ubytek masy ciała,
zwłaszcza w początkowym okresie leczenia.
Metformina nie ulega żadnym przemianą w organizmie nie wiąże się z biakami osocza. Jest
szybko wydalana z moczem oraz w 1/3 z kałem.
WSKAZANIA:
Lekki niedobór insuliny połączony z otyłością oraz leczenie skojarzone z pochodnymi
sulfonylomocznika z insuliną.
PRZECIWWSKAZANIA:
Lek przeciwwskazany u chorych na cukrzycę typu 2 z niewydolnością nerek, wątroby, u
kobiet w ciąży, u chorych z zwałaem serca, niewydolnością krążenia, niedrożnością tętnic
kończyn dolnych, z niewydolnością oddechową, u osób powyżej 70 roku życia, u chorych z
białaczką i nadużywających alkoholu.
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE:
Zabudzenia czynności przewodu pokarmowego – biegunki wymioty bóle brzucha.
Zaburzenia te spowodowane są gromadzeniem się leku w jelicie i ścianie jelita oraz
fermetancją glukozy. Groźne zaburzenia metaboliczne – ketozy i kwasica mleczanowa
2.
Pochodne sulfonylomocznika
MECHANIZM DZIAŁANIA:
Wyróżniamy trzustkowy i pozatrzustkowy mechanizm działania pochodnych
sulfonylomocznika, poprzez które zmniejszają one stężenie glukozy we krwi. W trzustce
wszystkie pochodne sulfonylomocznika pobudzają komóreki beta do zwiększenia
wydzielania insuliny w mechanizmie receptorowym. Łączą się z receptorem SUR-1
zlokalizowanym na powierzchni tych komórek w pobliżu kanału potasowego zależnego od
ATP powodują jego zamknięcie. Dochodzi do depolaryzacji błony komórkowej, otwarcia
kanałów wapniowych, napływ jonów wapnia do komórki powoduje wyrzut insuliny.
Czas i siła działania hipoglikemizującego zależy od różnic w powinowactwie i kinetyce
wiązania z receptorem SUR-1 pochodnych sulfonylomocznika. Receptory
sulfonylomocznikowe występują też poza trzustką na powierzchni kardiomiocytów,
komórek mięśni gładkich ścian naczyń (SUR-2A) komórek nerwowych (SUR-2B) a także w
błonie mitochondrialnej. Te pochodne które nie zamykają kanałów potasowych zależnych
od ATP poprzez powinowactwo do receptora SUR-2A nie zaburzają protekcyjnego
hartowania serca niedotlenieniem. Są to glimepiryd i gliklazid. Są one polecane chorym na
cukrzycę z współistniejącą chorobą niedokrwienną serca. Glikazyd wywiera również
dodatkowe plejotropowe: antyagregacyjne, fibrynolityczne i antyoksydacyjne działnie.
LEKI:
I generacja :
•
Tolbutamid
•
Chlorpropamid
II generacja:
•
Glibenklamid
•
Glipizyd
•
Gliklazyd
•
Glikwidon
III generacja:
•
Glimepiryd
Aktywność terapeutyczna pochodnych II i III generacji, badana określeniem stałej wiązania z
receptorem jest 1000 razy większa niż pochodnych I generacji. Pozwala to na stosowanie
mniejszych dawek leków nowszych generacji. Dzięki temu jest mniejsze prawdopodobieństwo
wystąpienia działań niepożądanych i interakcji.
Wszystkie pochodne sulfonylomocznika wchłanianią się szybko z przewodu pokarmowego za
wyjątkiem glibenklamidu. Pochodne II generacji w 100% wiążą się z białkami krwi, eliminowane
są w wątrobie i nerkach i wydalane z moczem za wyjątkiem glikwidonu który wydalany jest z
żółcią.
WSKAZANIA:
Nie zmiejszają one glikemii, są skuteczne tylko w tej postaci cukrzycy w której czynność
wydzielania insuliny z trzustki jest w pewnym stopniu zachowana. Wskazania do stosowania –
cukrzyca typu 2.
PRZECIWSKAZANIA:
Cukrzyca typu 1, cukrzyca typu 2 wyrówana za pomocą samej diety, lub metforminy albo
inhibiotrem alfa-glukozydazy jelitowej (akarbozą), cukrzyca z deficytem insuliny, ciąża, ostre
zakażenie, nieczulenie ogólne, nefropatii cukrzycowej – za wyjątkiem glikwidon (wydalany z
żółcią), nadwrażliwością na pochodne sulfonylomocznika.
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE:
Najczęstszym działaniem niepożądanym jest hipoglikemia. Zwłaszcza przy stosowaniu
pochodnych silnie zmiejszająchych glikemię (glibenklamid) lub o przedłużonym działaniu
(chlorpropamid). Uczulenia mogące przybierać postać osutki, rumienia guzowatego pkrzywki.
Alkohol powoduje hipoglikemię. Po przyjęciu dużej ilości chory może mieć zaczerwienioną twrz.
Duszności, kołatanie serca.
3.
Niesulfonylomocznikowe leki zwiększające wydzielanie insuliny – GLINIDY
Jest to nieliczna grupa związków powodujące szybkie i krótkotrwałe wydzienie insuliny.
Repaglimid – jest to pochodna kwasu karamoilobenzoesowego zbliżony jest budową do rodnika
R1 – glibenklamidu
Nateglinid – jest z kolei pochodną D- fenyloalaniny
MECHANIZM DZIAŁANIA:
Mechanizm analogiczny do mechanizmu działania pochodnych sulfonylomocznika jednakże
różnią się miejscem wiązania z receptorem SUR-1 na powierzchni błony komórkowej komórek
beta wysp trzustkowych.
WSKAZANIA:
Leki te zwiększają wydzielanie endogennej insuliny są wskazane do stosowania u chorych na
cukrzycę typu 2. Są lekami kontrolującymi poposiłkowe stężenie glukozy. Bardzo szybko
działają.
PRZECIWSKAZANIA:
Nie wolno ich stosować w cukrzycy typu 1, kwasicy ketonowej, innych stanach śpiączkowych, w
przebiegu ciąży i laktacji, a także we współistniejącymi chorobami nerek i wątroby.
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE:
Głównym działaniem niepożądanym jest umiarkowany na ogół stan hipoglikamii, występujący
gdy chory nie spożyje posiłku przed przyjęciem leku, pominie dawkę leku lub przyjmie dawki w
zbyt dużych odstępach czasu.
4.
Inhibitory alfa – glukozydazy
Przedstawicielem tej grupy jest akarboza. Źródłem akarbozy są drobnoustroje z rodziny
Actinoplanes. Jest to polisacharych złożony z maltozy i pseudomaltozy – akarwiozyny.
MECHANIZM DZIAŁANIA:
Dzięki podobieństwu akarbozy do naturalnych disacharydów łączy się za pośrednictwem
akarwiozyny z aktywnym centrym alfa – glukozydazy znajdującym się w rąbku szczoteczkowym
błony komórkowej enterocytów. Staje się ono niedostępne dla spożywanych węglowodanów
(sacharoza, maltoza). Przez co zostaje zahamowana ich hydroliza i wchłanianie glukozy. W
następstwie zmiejsza się glikemia poposiłkowa i towarzyszący jej wyrzut endogennej insuliny.
Nie wpływa ona na przyswajanie glukozy, fruktozy, laktozy a także białek i tłuszczów. Nie
powoduje znaczącego ubytku masy, ale zapobiega tyciu.
WSKAZANIA:
Cukrzyca typu 2 we wczesnej fazie choroby jako lek wyłączny, jeżeli zawodzi dieta, oraz w
skojarzeniu z lekami pobudzjącymi wydzielanie insuliny lub insuliną w późniejszym etapie
choroby. Szczególnie korzystne wyniki osiąga się stosując ją u chorych otyłych z
hipertriglicerydemią. Można stosować u chorych na cukrzycę typu 1 wraz z insuliną.
PRZECIWSKAZANIA:
Dzieci i młodzież do 18 rż, kobiety w ciąży i karmiące, u chorych na cukrzycę ze
współistniejącymi zaburzeniami trawienia, wchłaniania, zwężeniem jelita, duże przepukliny.
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE:
Są następstwem zwiększonej fermentacji bakteryjnej w jelicie grubym nastrawionych
węglowodanów. Ich nasilenie zależy do skłonności osobniczej i od dużej zawartości sacharozyw
diecie. Są to wzdęcia, niekiedy powodujące bóle brzucha, nadmierne oddawanie gazów, rzadko
biegunka, które występują na początku stosowania a potem słabną i ustępuja. Nie wywołuje
ona objawów toksycznych.
5.
Leki zwiększające wrażliwość na insulinę – GLITAZONY
Są to niedawno wprowadzone leki do leczenia cukrzcy, których wpływ metaboliczny wynika z
przezwyciężania insulinooporności i które z tego powodu określa się mianem leków
zwiększających insulinowrażliwość. Stosuje się obecnie TROGLITAZON, PIOGLITAZON,
ROZIGLITAZON – obecnie zaleca się tylko te dwa ostatnie – w polsce dostępny jest tylko
roziglitazon.
MECHANIZM DZIAŁANIA:
Aktywacja przez te leki receptorów jądrowych funkcjonujących jako czynniki transkrypcji DNA.
Wiąże się z recetorem aktywowanym przez poliferatowy peroksysomów (PPARs), sprzężonym w
postaci dimeru z innym receptorem jądrowym (receptorem X kwasu retinoidowego) powodują
aktywację tego kompleksu, który po zmianie konformacyjnej wchodzi w interakcję z określonym
odcinkiem DNA genów kodujących syntezę białek i enzymów podlegających kontroli insuliny. W
tkance tłuszczowej ma miejsce pobudzenia PPAR-ɣ2 dojrzewania preadipocytó w dojrzałe
komórki tłuszczowe poprzez pobireanie kwasów tłuszczowych i spichrzanie trójglicerydów, co
zapobiega ich odkładaniu się w wątrobie i mieśniach i tym samym poprawia metabolizm
glukozy. Aktywacja PPAR-ɣ mięśniach i wątrobie powoduje zwiększenie utleniania kwasów
tłuszczowych i zmniejsza biosyntezę triglicerydów w wątrobie. Poprawia to działanie insuliny.
WSKAZANIA:
Cukrzyca typu 2 z wyraźną insulinoopornością i zwiększonym stężeniem jej we krwi. Najlepszymi
kandydatami do leczenia tymi lekami są chorzy otyli z pełnym obrazem zespołu metabolicznego.
Podejmowane są próby leczenia insulinooporności np. w zespole policystycznych jajników
PRZECIWSKAZANIA:
Nie należy ich podawać dzieciom, kobietom w ciąży i karmiącym. Chorym z uszkodzeniem
wątroby, zastoinową niewydolnością krążenia i zmianami hematologicznymi.
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE:
W przebiegu monoterapii glitazonami nie występuje hipoglikemia, która może pojawić się
podczas leczenia skojarzonego z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną. Do niegroźnych i
przemijających działań niepożądanych zaliczamy zmniejszenie liczy erytrocytów, hemoglobiny,
hematokrytu i białych krwinek. Troglitazon wycofano bo powodował uszkodzenia wątroby.
Można spożywać małe ilości alkoholu nie powoduje to hipoglikemii.
1
Antybiotyki
Chemioterapeutyki to związki obce organizmowi człowieka lub zwierzęcia, uszkadzające lub niszczące
drobnoustroje (bakterie,grzyby,wirusy), pasożyty lub komórki nowotworowe.
Antybiotyk- z organizmów pozyskane, biologiczne pochodzenie (bakterie,grzyby –wytwarzaja)
Chemioterapeutyki obejmują
- antybiotyki (współcześnie stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych)
-leki syntetyczne np. sulfonamidy
Działanie chemioterapeutyku ocenia się charakteryzując jego:
-zakres
-typ
-siłę
-mechanizm
Zakres działania= hipotetyczna wartość mówiąca o skuteczności terapeutycznej chemioterapeutyku w
zakażeniach bakteryjnych (określana In vitro)
Wąski-lepszy lub szeroki-np. tetracykliny, makrolidy
Oporność drobnoustrojów- mówimy o niej ,gdy średnie stężenia hamujące populację drobnoustrojów In vitro są
większe niż In vivo.
Oporność naturalna- niewrażliwość danego gatunku na chemioterapeutyk
Oporność nabyta
•
Pierwotna
- powstaje na skutek spontanicznej mutacji
- może się pojawić bez kontaktu z chemioterapeutykiem(przed rozpoczęciem leczenia,przypadkiem)
- zakodowana genetycznie w chromosomach(oporność chromosomalna)
- nie jest przekazywana na inne gatunki
-występuje stosunkowo rzadko
- nasz układ immunologiczny dobrze sobie radzi z tym typem oporności
•
Wtórna
-rozwija się zawsze w warunkach kontaktu drobnoustroju z chemioterapeutykiem
-mechanizmy mają 2 składowe:
Genetyczną (przeniesienie oporności0
Biochemiczną (sposoby jej realizowania)
- mechanizm genetyczny ma charakter pozachromosomalny (oporność pozachromosomalna)
Plazmidy(episomy)
Transposomy
- przekazywanie plazmidów odbywa się głownie na drodze koniugacji ( u G(-)najczęściej i transdukcji
(pośrednio przez fagi)
Mechanizmy biochemiczne (świadczą o tym jak oporność jest realizowana)
-enzymatyczne unieczynnienie chemioterapeutyków np. wytwarzanie B-laktamaz,wytwarzanie enzymów
unieczynniających typu acetylacja
- spadek przenikania chemioterapeutyku przez błonę kom. Mikroorganizmu
- zmiany w ilości lub konformacji receptora chemioterapeutyku (a także jego otocznienia)
- wady układów enzymatycznych kom. Bakteryjnych ( np. antybiotyk zadziała ale kom. Bakteryjna nie ulegnie
lizie)
-czynne „wypompowywanie” chemioterapeutyku z kom. Bakteryjnej tzw. efflux
2
W zależności od szybkości rozwoju oporności wyróżnia się typy:
1.
Jednostopniowy- oporność przy 1 ekspozycji na antybiotyk
np. na Streptomycynę czyli
typ streptomycyn
owy
2.
Wielostopniowy- powoli rozwija się oporność po wielokrotnej ekspozycji czyli typ penicylinowy
(ogólnie
gdy osoba faszerowana jest jednym typem antybiotyku)
Oporność krzyżowa- chemioterapeutyk może powodować oporność na inne chemioterapeutyki tej samej grupy.
Typy:
•
Częściowa (tylko na niektóre chemioterapeutyki w obrębie danej grupy)
•
Całkowita (na wszystkie w obrębie danej grupy)
Oporność równoległa- chemioterapeutyk może powodować oporność na chemioterapeutyki o zbliżonym
mechanizmie działania
Oporność bierze się z nadużywania antybiotyków (prócz 1-stopniowej)
Stale rośnie liczba szczepów opornych na antybiotyki:
•
MRSA szczepy S.aureus oporne na metycylinę
•
PRSP pneumokoki oporne na penicylinę
•
VRE enterokoki oporne na wankomycynę
•
GISA szczepy gronkowca złocistego o pośredniej oporności na antybiotyki glikopeptydowe
(wankomycyna/teikoplanina)
•
VISA szczepy gronkowca złocistego o pośredniej oporności na wankomycynę
•
VRSA gronkowiec złocisty oporny na wankomycynę
Przetrwalność drobnoustrojów –drobnoustrój, który generalnie jest wrażliwy na chemioterapeutyk, nie jest
niszczony w wyniku terapii, bo jest w stanie uśpienia, a taki zastosowany antybiotyk działa na fazę wzrostu.
Biofilm- rodzaj oporności wytwarzanej przez drobnoustroje.Lepka, śluzowata struktura wytwarzana prze
drobnoustroje, polisacharydy+ białka. Sztuczne zastawki serca- na nich bakterie mogą tworzyć biofilm, a tam do
wnętrza nie dotrze antybiotyk.
Siła działania: najmniejsze stężenie hamujące (MIC) lub najmniejsze stężenie bakteriobójcze (MBC)
MIC
Okiem nieuzbrojonym nie stwierdza się jeszcze wzrostu bakterii.Najmniejsze stężenie w serii kolejnych
rozcieńczeń chemioterapeutyku, w którym okiem nieuzbrojonym nie stwierdza się jeszcze wzrostu bakterii
MBC
Najmniejsze stężenie chemioterapeutyku przy którym dochodzi do lizy komórek bakteryjnych.
Typy działań p/bakteryjnego In vivo:
Bakteriostatyczne- nie działa na bakterie w fazie spoczynku
Bakteriobójcze- niszczy drobnoustroje ,działa w fazie namnażania i w fazie spoczynku
Efekt poantybiotykowy (PAE)- działanie p/bakteryjne utrzymuje się przez określony, charakterystyczny dla
danego leku czas, pomimo braku mierzalnych jego stężeń w surowicy krwi ( lub miejscu działania).
Za PAE odpowiedzialnyu jest wzór aktywności żernej leukocytów pod wpływem chemioterapeutyku
Względnie długi PAE: aminoglikozydy, fluorochinolony= mniejszcze dawki, rzadsze podania
! mechanizm działania i podział antybiotyków:
3
•
Hamujące budowę ściany kom.: B-laktamy, bacytracyna, cykloseryna, wankomycyna, tejkolpanina
•
Hamujące czynność błony kom. : polimyksyny, niektóre amino glikozydy, niektóre p/grzybicze
(nystatyna, amfoteryczna B)
•
Hamujące biosyntezę białek: amino glikozydy, makrolity, tetracykliny, chloramfenikol, linkozamidy,
gryzeofulwina, niektóre antyb. p/nowotworowe
(działanie zachodzi na różnych etapach syntezy)
•
Hamujace biosyntezę kw. Nukleinowych (więc i białek) : rifamycyny ( gł. Są p/gruźlicze),Sulfonamidy
Farmakokinetyka
•
Antybiotyk stosowany ogólnie musi się dobrze wchłaniać z przewodu pokarmowego , im antybiotyk
gorzej się wchłania, tym bardziej niszczy bakterie saprofityczne
•
Antybiotyk stosowany miejscowo ma się źle wchłaniać np. nystatyna
•
Gdy zapalenie opon mózgowych- chcemy by antybiotyk przechodził do płynu mózgowo-rdzeniowego
(być może iniekcja)
•
NIE w czopkach doodbytniczych, bo trudne ustalenie dawki (u niektórych będzie za mało- opornośc)
Działania niepożądane
•
Zależne od budowy chemicznej i zakresu działania
•
Niezależne od dawki reakcje nadwrażliwości i uczuleniowe
•
Zależne od dawki objawy toksyczne (uszkodzenia szpiku po chloramfenikolu, słuchu po
aminoglikozydach, nefro- i neurotoksyczne polimyksyny
•
Następstwa zmiany flory bakteryjnej ( zwłaszcza przy stosowaniu antybiotyków o szerokim spektrum
działania, zwłaszcza te działające na bakterie beztlenowe wymagające uzupełnienia flory)
•
Następstwa uwalniania dużej ilości toksyn z rozpadających się bakterii (odczyn Herxheimera)
! postać leku ma znaczenie
Estolan erytromycyny może powodować żółtaczkę cholestatyczną (zastoinową)i uszkodzenie wątroby a
sama erytromycyna generalnie ok.
Gdy zniszczymy florę saprofityczną, to nadważenia najczęściej grzybicze p. pokarmowego i moczowo-
płciowego układu, rzekomo błoniaste zapalenie jelita grubego- Clostridium difficile rozwija się w sposób
uprzywilejowany, niekontrolowany;często po klindamycynie; również po tetracyklinie,ampicylinie
(rzadko tu)
,cefalosporynie,amoksycylinie.
Odczyn Herxheimera- dotyczy danej bakterii(nie antybiotyku) np. przy leczeniu kiły, duru brzusznego,
chloramfenikol, benzylopenicylina w kile.
Zachodzi, kiedy z zabitych antybiotykiem bakterii zostaje wydzielona toksyna. Toksyna jest stopniowo
wydalana przez wątrobę lub nerki, a objawy reakcji Herxheimera pojawiają się, gdy narządy nie nadążają
z wydaleniem toksyny. Objawami reakcji może być gorączka, bóle głowy, dreszcze, bóle mięśniowe i
kostne ,świąd, nudności i wymioty oraz wysypki skórne.
Ogólne zasady chemioterapii:
•
Stosowanie chemioterapii ukierunkowanej (wybiórczej) tj. podanie chemioterapeutyku o udowodnionej
skuteczności na podsta. Antybiogram; swoiście skierowanego przeciwko wywołującemu zakażenie
drobnoustrojowi. Chemioterapeutyk można stosować tylko w przypadku istniejących dlań wskazań (nie
dla chorób wirusowych!!!)
ewentualnie przy nagłym zachorowaniu podajemy chemioterapeutyk „na
czuja”
•
Należy konsekwentnie przeprowadzać chemioterapię (długo!) (wykonać antybiogram)
•
Stosować aktualnie najskuteczniejszy i najkorzystniejszy w danej chorobie ( tzw. Lek z wyboru albo z
pierwszego wyboru)
4
•
Chemioterapeutyk musi być odpowiednio dawkowany, a czas jego stosowania powinien być
odpowiednio długi
•
Lek musi być podawany odpowiednia drogą
•
Stosowanie chemioterapeutyków w celach profilaktycznych jest dopuszczalne tylko w wyjątkowych
przypadkach
Zapobieganie rozwojowi zapalenia opn mózgowych u dzieci (gdy znaleziono w przedszkolu 1
przypadek)
Płonica
Gruźlica (gdy mamy w rodzinie 1 osobę prątkującą)
Zimnica-prze wyjazdem do krajów gdzie występuje malaria (doksycyklina)
Zapobieganie nawrotowi: np. choroba reumatyczna wywołana przez paciorkowce
???
, po ich
wybiciu jeszcze profilaktycznie
Odmiedniczkowe zapalenie nerek
Gruźlicę leczymy do 2-chlat, nawet gdy nie ma już
Przed operacja w obrębie serca, jamy brzusznej
•
Skojarzone podawanie chemioterapeutyków należy ograniczyć do wyjątkowych przypadków
By zapobiec oporności przy długim leczeniu np. w gruźlicy
W ciężkich zapaleniach trudno poddających się leczeniu np. zapalenie wsierdzia
Wymiana na antybiotyk równie skuteczny a mniej toksyczny
Gdy nie mamy jeszcze wyników antybiogramu, asekuracyjnie
W zakażeniach mieszaną florą bakteryjną np. zapalenie otrzewnej po zabiegu chirurgicznym
Przy zmieniającym się patogenie np. rany parzone
Skojarzone antybiotyki powinny działać synergicznie, tj. mieś: ten sam typ działania (oba bakteriobójcze)
lub ten sam skutek , przy różnych typach działania (1 na 50s, 2 na 30 s)
W Anginie najlepsza jest specyficzna: benzylopenicylina podawana w iniekcjach
Synergizm, brak wpływu, względnie antagonizm pomiędzy dwoma chemioterapeutykami –oceniamy przy
pomocy dwóch metod:
1.
Wskaźnik FIC
2.
Porównanie szybkości występowania działania bakteriobójczego
-jeśli skojarzenie działa szybciej niż każdy z leków osobno to występuje synergizm
NIE należy kojarzyć chemioterapeutyków:
-Na które występuje oporność krzyżowa
- o zbliżonych obawach toksycznych (na ten sam narząd)
-wykonujących antagonizm (bakteriobójcze i statyczne) np. B-laktamowe i chemioter. Bakteriostatyczne
Następstwa nieprzestrzegania ogólnych zasad chemioterapii:
•
Szybki wzrost oporności pierwotnej i wtórnej
•
Powstawanie u chorych uczuleń uniemożliwiających dalsze stosowanie leku
•
Groźne i niekiedy trudno poddające się leczeniu nadważenia
5
•
Maskowanie zakażeń niebezpiecznych dla chorego, a prze to utrudnienia ustalenia rozpoznania i
stosowania celowanej i wybiórczej terapii
•
Ryzyko uszkodzenia (nieodwracalnego) narządów lub tkanek w skutek toksycznego działania
chemioterapeutyku
ANTYBIOTYKI β-LAKTAMOWE
1.
PENICYLINY
2.
CEFALOSPORYNY
3.
KARBAPENEMY
4.
MONOBAKTAMY
Mechanizm działania B-laktamów
Kwas N-acetylomuraminowy
+
N-acetyloglukozamoina
antybiotyki B-laktamowe
Transpeptydaza
Muramina
-Plusy-
- B-laktamy unieczynniają transpeptydazę
-zmieniają aktywność co najmniej dwóch innych enzymów: karboksypeptydazy, endopeptydazy
-unieczynniają inhibitory hydrolaz
- szybko zabijają, rozkład kom. Bakteryjnych
-minus-
Jak dużo to może dojść do zatrucia tymi rozpadniętymi bakteriami
Oporność
B-laktamazy
•
Penicylinazy
•
Cefalosporynazy produkują te enzymy-specyficzne rozłożenie pierśnienia b-
l laktamowego
•
Karbapenamazy
•
B-laktamazy o rozszerzonym zakresie destrukcyjnego działania (tzw. ESBL)
Antybiotyki
1.Penicyliny
6
2. Cefalosporyny
3. Karbapenemy
4. Monobaktamy
Penicyliny
W 1959 r. wyizolowano kwas 6-aminopenicylinowy (6-APK, 6-APA)
Sam kwas nie ma działania p/bakteryjnego dopiero jego pochodne a na ogół trudno rozpuszczlane w wodzie.
Dobrze rozpuszczalne są sole sodowe, potasowe, sole organiczne. Sole organiczne o złożonej budowie słabo się
rozpuszczają.
Podział:
1.
Benzylopenicylina
2.
Penicyliny podawane doustnie o zakresie działania zbliżonym do benzylopenicyliny
3.
Penicyliny oporne na penicylinazy gronkowcowe
4.
Penicyliny o poszerzonym zakresie działania
5.
Penicyliny działające na pałeczkę ropy błękitnej
6.
Penicyliny oporne na B-laktamazy wytwarzane przez bakterie G(-)
Ad 1.Benzylopenicylina
- penicylina naturalna, nie toksyczna
, duża skuteczność
- bakterie G(+) niezbyt szeroki zakres działania
Gronkowce (za wyjątkiem wytwarzających penicylinazę)
Paciorkowce (z wyjątkiem enterokoków-S.faecalis, S. faecium)
Dwoinki zapalenia płuc (S. peneumoniae)
Maczugowiec błonicy (Corynebacterium diphthariae)
Laseczka wąglika ( Bacillus anthracis)
Laseczka tężca ( Clostridium tetani)
- Bakterie G(-)
Dwoinka zapalenia opon mózgowych (neissera meningitidis)
Dwoinka rzeżączki (Neissera gonorhoeae)
- Inne
Krętek blady (Treponema pallidum)
Oporność Benzylopenicyliny
2 mechanizmy
•
Enzymatyczny rozkład penicyliny przez penicylinazy wytwarzane przez bakterie G(+) (głównie
gronkowce) lub G(-) np. Proteus
•
Wada enzymów autolitycznych (gdy zmienią swoją budowę to antybiotyk nie może ich unieczynnić)
Gronkowce są łatwo unieczynnione
Paciorkowce całkiem wrażliwe
Farmakokinetyka
-podanie tylko pozajelitowe
-biologiczny okres póltrwania w surowicy wynosi ok. 40 min.
- po podaniu domięśniowym max. Stęż. W surowicy występuje po 30-60 min. od podania
- źle przenika do kości, stawów, tkanki mięśniowej, do jamy opłucnej i osierdzia
-źle przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego (ale w zapaleniu opon mózgowych bardzo małe stężenie w
płynie tych bakterii- duże stężenie antybiotyku dożylnie się podaje)
-przenikanie do krążenia płodowego i wód płodowych jest ograniczone (ok. 25% stęż. W surowicy matki)
-znacznie lepiej przenika do nerek ,wątroby, płuc,skóry i błon śluzowych
-w minimalnym stopniu metabolizowane
7
-wydalana niemal w całości przez nerki
Działania niepożadane:
•
drgawki
Gdy duże dawki dożylnie lub przy podaniu dokanałowym, bo hamowanie przekaźnictwa GABA-ergicznego w
OUN. Wystepuje rzadko , u osób z obniżonym progiem drgawkowym p/wskazane w padaczce i przy
niewydolności nerek- bo kumulacja leków w organizmie.
•
hiperkaliemia
Stosowana w postaci soli potasowej, dlatego Działanie Niepożądane. Stosujemy sól sodową lub mieszanine
sodowej i potasowej- w celu zmniejszenia ryzyka.
•
nadwrażliwość
Może być wstrząs anafilaktyczny ( śmiertelność 10%). Śmierć po 15 do 30 min, po podaniu antybiotyku.
Sam
wstrząs występuje u
0,00015%
czyli bardzo mało.
Benzylopenicylina jest stosowana raczej przez szpitale. Aby uniknąć reakcji nadwrażliwości stosujemy próbę
nadwrażliwości na benzylopenicylię test-arpen (pochodna lizynowa benzylopenicyliny lub benzylopenicylina
krystaliczna. Gdy w rodzinie występowały objawy alergii to wykonujemy test na podstawie wywiadu.
Reakcja nadwrażliwości zależy od drogi podania – bardzo silnie uczula przy podaniu na skórę (dlatego nie
stosujemy w tej formie).
Benzylopenicylina może być podawana w postaci prokainowej, aby przedłużyć czas jej działania. Sama
prokaina jako lek miejscowo znieczula, przy czym sama w sobie również może dawać uczulnia, dlatego należy
wykonywać testy.
•
Odczyn Herxheimera
wydzielanie toksyn przy lizie bakterii. Gorączka, wstrząs.
Wynika z mechanizmu działania np. w kile.
•
Zespół Hoigone’a
po zastosowaniu benzylopenicyliny prokainowej(domięśniowo). Skutkiem jest powstawanie
mikrokatorów w naczyniach włosowatych- głównie tętniczych płuc, czasem mózgu. Jak trafi do
krążenia ogólnego - wytrącają się kryształki- mikro zaburzenia widzenia, szum w uszach, omamy, lęk
przed śmiercią, splątanie- mózg ; ból, kołatanie serca.
Na ogół objawy ustępują samorzutnie po 1-1,5h
•
Zespół Nicolai
Po zastosowaniu benzylopenicyliny prokainowej u niemowląt i małych dzieci- dlatego niepowinno się
jej stosować
(w wielu krajach zakazane)
. Może się dostać do drobnych tętnic w kończynach dolnych
i
powodować
zatory
w naczyniach
, rozerwanie mięśnia
przy szybkim podaniu domięśniowym
.
Benzylopenicyline można dożylnie, ale prokainową tylko domięśniowo!
Benzylopenicylina prokainowa ma słupkowaty kształt-łatwość trafienia w mięsień i rozerwanie go, rozerwanie
naczyń etc.
Gdy wolno wstrzykujemy może zatkać się igła i jak wtedy popchamy to można do tętnicy-zgorzel mnogi.
Dawokowanie:
Dawka w jednostkach międzynarodowych (j.m)
1j.m= 0,6 mikrogram soli sodowej penicyliny benzylopenicylinowej
1µg soli sodowej benzylopenicyliny=1,67 j.m
4-100 mln j.m/dobę- dorośli (dawki podzielone co 4-6h)
Krótkotrwałe wlewy dożyle benzylopenicyliny. Albo domięśniowo preparaty o przedłużonym działaniu np.
Benzylopenicylina prokainowa (max. Odstępu miedzy dawkami [h] – 24)
Benzylopenicylina klenizolowa (72)
Benzylopenicylina benzatynow ( 2-4tyg.) (kiła, rzeżączka)
Ad.2 Penicylinapodawana doustnie o zakresie działąnia zbliżonym do benzylopenicylina.
-Fenoksymetylopenicylina
-propicylina
-cyklocylina
8
-azidocylina
oporność krzyżowa z benzylopenicyliną wykazują częściowa
-femetycylina oporność krzyżowa z amino penicylinami
Muszą być podawane na czczo bo wchłanianie z przewodu pokarmowego 50-60%.
Zastosowanie:
Paciorkowce hemolizujące grupy β np.angina, ch. Reumatyczna, płonica i róża.
Lekiem z wyboru w tych anginach powinna być benzylopenicylina, ale jak są jakieś problemy w jej podawaniu to
wtedy fenoksymetylopenicylina. Lecznie przynajmniej 10 dni
aby skutecznie usunąć paciorkowce ponieważ:
•
Uszkadzają zastawki
•
Powodują zmiany w sercu
•
Uszkadzają stawy
Ad3. Penicyliny oporne na penicylinazy gronkowcowe.
Zakażenie gronkowcami wytwarzającymi penicylinazę stanowi również jedyne uzasadnienie wskazane kliniczne
dla tej grupy penicylin.
Słabiej od benzylopenicyliny.
Ja mam zdecydowanie silniej od BP.
-penicyliny izoksazolowe:
•
Kloksacylina
•
Oksacylina
•
Flukloksacylina
•
Dikloksacylina
Wady:
•
Są dużo mniej skuteczne przeciw innym bakteriom niż gronkowce.
•
Jest ograniczone wchłaniania przez pokarm więc lepiej na czczo. Nie później niż 1 h przed i 2 po.
•
Potrafią indukować wytwarzanie penicylinaz, przy czym jeżeli później zastosujemy inne antybiotyki to
mogą okazać się one nieskuteczne.
Działania niepożądane:
•
Preferowane podanie doustnie, ponieważ podanie:
o
pozajelitowe działa miejscowo drażniąco,
o
domięśniowo bolesne,
o
dożylne-zakrzepowe zapalenie żył.
•
Silnie łączą się z białkami więc wymagają dużych dawek.
•
Pełna oporność krzyżowa w obrębie grupy. W zakażeniach gronkowcami-oporność na wszystkie B-
laktamy.
Szczepy szpitalne a zwłaszcza s
zczepy MRSA- oporne na wszystkie antybiotyki β-laktamowe
czyli również na
izooksazolowe.
Działania niepożądane inne od innych:
•
Sporadyczne
szkodzenie szpiku,
•
Śródmiąższowe zapalenie nerek,
•
reakcje nadwrażliwości-rzadko
(lżejsze niż benzylopenicyliny)
Skuteczność:
•
w ciężkich zapaleniach gronkowcami,
•
posocznicach,
•
zapaleniach opon mózgowych.
Ad 4. Penicyliny o poszerzonym zakresie działania:
a)
aminopenicyliny
9
b)
amidynopenicyliny
c)
karboksypenicyliny
d)
ureidopenicyliny
Wszystkie mają ten sam zakres co benzylopenicylina ale rozszerzony o inne G(+) i G(-).
Ad a) Aminopenicyliny
•
Ampicylina
jedna z pierwszych i bardzo ważna
•
Amoksycylina
jedna z najczęściej stosowanych
Zakres działania:
Taki sam jak benzylopenicylina przy czym dodatkowo poszerzony u obu o:
•
G(+):
−
enterokoki,
•
G(-):
−
Salmonella,
−
Shigella,
−
E-coli,
−
H. influenzae!!!
−
Bordetella pertusis,
−
Proteus mirabilis.
Wrażliwe na H. influenzae
Szczepy oporne na Ampicylinę coraz częściej. Częściowa oporność krzyżowa z benzylopenicyliną i doustne o
zakresie benzylopenicyliny, z karboksypenicyliną i cefalosporynami.
Wszystkie bakterie wytwarzające penicylinazy-oporne na te antybiotyki.
Ampicylina
•
powoli wchłania się z p.pokarmowego, dużo lepiej wchłaniają się jej estry:
o
Bakampicylina,
o
Pifampicylina,
o
Talampicylina,
o
Lenampicylina.
Amoksycylina
•
lepiej wchłania się z p. pokarmowego
•
w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza.
•
czas połowicznego rozpadu 90min dlatego wystarczy 2x/dobę.
•
eliminacja głównie przez nerki, ale duże stężenie również stwierdza się w żółci (więcej niż we krwi).
•
część wchłaniana zwrotnie z jelit.
Wszystkie amino penicyliny są mało toksyczne.
Działania niepożądane:
•
Odczyny skórne,
•
nadkażania w obrębie p. pok.
•
Po pozajelitowym podaniu duże stęż w moczu, dlatego mogą być podawane w zakażeniach dróg
moczowych zwłaszcza wywołane przez E.coli, P. mirabilit, Enterokoki.
Wskazania:
•
również w ch. ukł. oddechowego.
•
szerokie spektrum działania więc stosowane w zakażeniach o nieznanej etiologii.
•
skuteczne także w H. pylori- terapia skojarzona.
10
Jedyne przeciwwskazanie: udowodnione uczulenie na penicylinę
Są Nielicznymi antybiotykami, które mogą być stosowane w ciąży (ale nie dotyczy to antybiotyków z kwasem
klawulonowym) Musi być czysta bez inhibitorów.
Ad b) Amidynopenicyliny
−
Mecillinam
−
Bakmecillinam
−
Piwmecillinam estry Mecillinamu
•
Są szczególnie aktywne przeciw E.coli.
•
Estry lepiej się wchłaniają niż mecylinam
Ogólnie grupa ta jest failowa i praktycznie nie spotykamy się z nią.
Ad. 5 Działające na pałeczkę ropy błękitnej
Należą także do penicylin o poszerzonym zakresie działania!
-karboksypenicyliny
-ureidopenicyliny
Karboksypenicyliny
•
Karbenicylina – nie wchłania się z p.pok.- podawana pozajelitowo
•
Karfecylina- ester, można doustnie
•
tikarcylina– nie wchłania się z p.pok.- podawana pozajelitowo
Zastosowanie ogranicza się do zakażeń wywołanych prze P. aeruginosa i gatunki Proteus, głównie w
zakażeniach dróg moczowych, rzadziej d. oddechowych, d. żółciowych, zapaleń opon mózgowych i posocznic.
Są to dość drogie antybiotyki,a na dodatek w zapaleniu opon mózgowych czy posocznicach potrzebne są duże
dawki.
Probenecit-zahamowanie kanalikowego przesączania.
Karbenicylinę można skojarzyć z gentamycyną.
Wydalane głównie przez nerki. Stęż. w moczu wielokrotnie większe niż we krwi.
Działania niepożądane:
•
Przy zastosowaniu dużych dawek lub przy niewydolności nerek:
o
trombocytopenia,
o
zaburzenia krzepliwości-skaza krwotoczna
o
hipernatremia- przy niewydolności nerek. Podaje się je co 6-8 h.
Ureidopenicyliny
•
Azlocylina
•
Mezlocylina
•
Pipercylina
Aktywne przeciwko:
•
Enterobacteriaceae,
•
beztlenowce
•
P. aeruginosa – skuteczniejsze od karboksypenicylin
Wrażliwość na Β-laktamazy:
11
•
Gronkowcowe – bardzo wrażliwe
•
G(-) nieco mniej
Nietrwałe w roztworach.
Bardzo wrażliwe na niskie pH, dlatego nie można stosować ich doustnie.
Podajemy pozajelitowo.
Zastosowanie:
•
Zakażenie P.aeruginosa,
•
zapalenie dróg oddechowych, żółciowych,moczowych,
•
zapalenie kości i tkanek miękkich,
•
posocznica-wywołane przez G(-) lub florę mieszaną.
Silne antybiotyki na poważne zakażenia.
Wskazane także w rzeżączce
opornej na BP i ampicylinę.
Przy ciężkich stanach łącznie z penicylinami izooksazolowymi lub amino glikozydami.
Działania niepożądane:
•
Odczyny skórne,
•
czasem nudności, wymioty,
•
leukocytopenia - rzadko
Najczęściej domięśniowe, dożylne-co 8h.
Ad.6 Penicyliny oporne na B-laktamy wytwarzane przez bakterie G(-)
•
Foramidocylina
•
Temocylina
Foramidocylina:
•
Nie działają na G(+) i beztlenowce.
•
Działają silniej na:
o
Enterobacteriaceae,
o
niefermentujące G(-) np. P.aeruginosa.
Oporne na B-laktamazy G(-) –Enterobacter kloacae, Klebsiella, P.aeriginosa.
Temocylina
•
pochodna Tikarcyliny
•
bardzo aktywna przeciwko :
o
Enterobacteriaceae,
o
H.influenzae,
o
Nisseria
o
Moraxella
•
Nie działa na
o
większość β-laktamaz
o
P. aeriginosa,
o
beztlenowce.
•
Temocylina nie wchłania się p. pok.
•
jest podawana najczęściej dożylnie lub domięśniowo.
•
Ma długo okres półtrwania-ok. 5h.
•
Wydalana głównie z moczem
•
Dobrze tolerowana w zwykle stosowanych dawkach.
Ad. Inne antybiotyki B-laktamowe
Same z siebie działają słabo przeciwbakteryjnie, dlatego łączone są z inhibitorami β-laktamaz:
12
Inhibitory B-laktamaz
o
kwas klawulonowy
o
kwas Halopenicylinowy
o
sulbatam
o
tazobaktam
Stosowane w połączeniu
-amionpenicylinami
-karboksypenicylinami
-ureidopenicylinami
Kwas klawulanowy
•
naturalny antybiotyk
•
od penicylin różni się atomem siarki (zamiast tlenu)
•
działa bardzo słabo przeciw bakteryjnie, dlatego sam nie wystarcza do działania klinicznego, natomiast jest
bardzo silnym inhibitorem β-laktamaz
•
bardzo dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego
•
wydala się w 40% w postaci niezmienionej
Działania niepożądane (rzadko)
•
zaburzenia żołądkowo-jelitowe
•
drożdżyca pochodzenia ????
•
żółtaczka cholestatyczna
•
uszkadza wątrobę
•
sporadyczne odczyny skórne i inne odczyny alergiczne
•
dodatni odczyn Coombsa
Sulbaktam
•
naturalny antybiotyk
•
jedyne jego samodzielne działanie przeciwko N.gonorhoae
•
nie wchłania się z przewodu pokarmowego, ale jego estry tak
13
CEFALOSPORYNY
Do tej grupy zalicza się:
•
cefalosporyny
•
cefamycyny
•
antybiotyki o zbliżonej budowie
Chemicznie są to pochodne kwasu 7-aminocefalosporanowego.
Zwyczajowo cefalosporyny dzieli się na 4 generacje. Różnią się one:
•
zakresem działania
•
właściwościami farmakokinetycznymi
•
działaniami niepożądanymi
•
przenikalnością do oun
•
opornością na β-laktamazy
•
drogą podania
•
działaniem na P.aeruginosa
Działanie
•
bakteriobójcze – mechanizm działania identyczny jak penicyliny – hamują syntezę ściany komórkowej
Oporność
•
większość cefalosporyn jest oporna na działanie β-laktamaz gronkowcowych
•
cefalosporyny są rozkładane przez β-laktamazy (cefalosporynazy) wytwarzane przez drobnoustroje gram –
•
rozwój oporności zachodzi dość wolno, występuje głównie u bakterii gram –
•
występuje częściowa oporność z aminopenicylinami i penicylinami izoksazolowymi
Działania niepożądane:
1.
uczulenia krzyżowe z penicylinami (ok. 10-20% uczuleń na penicyliny też wykazuje uczulenie na
cefalosporyn)
2.
uczulenia na cefalosporyny tak jak na penicyliny – objawy: stany gorączkowe, odczyny skórne, eozynofilia,
sporadycznie wstrząs anafilaktyczny
3.
dodatni odczyn Coombsa (zlepianie się krwinek czerwonych pod wpływem osocza krwi baraniej) – po
dużych dawkach antybiotyków lub przy niewydolności nerek może dojść do niedokrwistości hemolitycznej
4.
zaburzenia hematologiczne, np. neutropenia, trombocytopenia, agranulocytoza (rzadko)
5.
zaburzenia krzepnięcia – wydłużenie czasu krwawienia, czasu protrombinowego, np. po cefamandolu,
cefoperazonie
6.
przejściowe zwiększenie stężenia kreatyniny
7.
uszkodzenie nerek, np. u osób w wieku podeszłym przyjmujących leki nefrotoksyczne lub gdy występuje
uszkodzenie nerek
8.
objawy ośrodkowe – bóle, uczucie zmęczenia, zawroty głowy
9.
po podaniu dokanałowym – oczopląs, omamy, drgawki
10.
po podaniu domięśniowym – silny ból, powstawanie jałowych ropni
11.
po podaniu dożylnym – zakrzepowe zapalenie żył
12.
po podaniu do płynu mózgowo-rdzeniowego – uszkodzenie układu nerwowego
13.
po podaniu doustnym – objawy ze strony przewodu pokarmowego
14.
ze względu na dość szeroki zakres działania mogą powodować nadkażenia, objawy rzekomobłoniastego
zapalenia jelita grubego
15.
niektóre cefalosporyny mogą wywoływać ostrą nietolerancję alkoholu – reakcję disulfiramopodobną
(hamowanie metabolizmu alkoholu), np. cefoperazon i cefamandol, po których wskazana jest całkowita
abstynencja
14
I GENERACJA
a.
podawane wyłącznie pozajelitowo:
→
CEFAZOLINA
b.
podawane doustnie:
→
CEFALEKSYNA
→
CEFRADYNA
→
CEFADROKSYL
Zakres działania:
•
Gram+
•
skuteczne w zakażeniach pałeczkami zapalenia płuc (K. pneumoniae)
•
nieskuteczne w zakażeniach P. aeruginosa, indolo+ Proteus, Enterobacter (Aerobacter)
Wskazania:
•
zakażenia wywołane pałeczką zapalenia płuc (K. pneumoniae). W ciężkich zakażeniach są to leki z
wyboru w skojarzeniu z gentamycyną
•
w przypadku uczulenia na penicyliny lub zakażeń wywołanych drobnoustrojami wytwarzającymi
penicylinazy, opornymi na benzylopenicylinę i aminopenicylinę
II GENERACJA
a.
podawane wyłącznie pozajelitowo:
→
CEFUROKSYM
→
CEFAMANDOL
b.
podawane doustnie:
→
CEFAKLOR
→
AKSETIL CEFUROKSYMU
Zakres działania:
CEFAKLOR
•
pokrywa się z zakresem działania I generacji ale jest aktywniejszy
CEFUROKSYM, CEFAMANDOL
•
niemal równie skuteczne jak leki 1 generacji przeciwko ziarenkowcom G(+)
•
bardziej aktywne przeciwko E. coli, K. pneumoniae. Proteus mirabilis
•
skuteczne też przeciw wytwarzającym β-laktamazy szczepom H. influenzae, względnie opornym
szczepom Streptococcus pneumoniae
Wskazania:
CEFAKLOR, CEFUROKSYM
•
w przypadku uczulenia na penicyliny lub też zakażeń wywołanych drobnoustrojami wytwarzającymi
penicylinazy, opornymi na benzylopenicylinę i aminopenicylinę
•
cefuroksym (aksetil) przenika do oun
CEFAMANDOL
•
lek z wyboru w leczeniu zakażeń H.influenzae i innych zakażeniach dróg oddechowych wywołanych
drobnoustrojami opornymi na aminopenicyliny (również w zakażeniach wewnątrzszpitalnych)
•
w rzeżączce opornej na penicylinę
•
w zakażeniach nerek i dróg moczowych bakteriami Gram–, głównie indolo+ Proteus (również zamiast
antybiotyków aminoglikozydowych)
•
w innych ciężkich stanach zapalnych kości, wsierdzia, dróg rodnych kobiet
15
III GENERACJA
a.
podawane wyłącznie pozajelitowo:
→
CEFOPERAZON
→
CEFOTAKSYM
dobrze przenikają do oun, skuteczne w zapaleniach opon mózgowych i mózgu
→
CEFTAZIDIM
→
CEFTRIAKSON
b.
podawane doustnie:
→
CEFIKSYM
→
CEFTIBUTEN
Zakres działania:
•
mniejsza skuteczność niż I generacja przeciw Gram +
•
duża skuteczność przeciw pałeczkom Gram–, np. E. coli, Klebsiella spp., Proteus spp.
•
niepewna skuteczność przeciw P. aeruginosa, Serratia spp., Acinetobacter spp., Enterobacter spp.
•
ceftazidim i ceftizoksym działają silnie na P. aeruginosa
IV GENERACJA
a.
podawane wyłącznie pozajelitowo:
→
CEFEPIM
Zakres działania:
•
Gram–: Enterobacter spp., E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis, P. aeruginosa
•
Gram+: S. aureus (bez MRSA), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus
viridans
Wskazania:
•
silny antybiotyk, stosowany wyłącznie pozajelitowo w poważnych zakażeniach
•
odporny na B-laktamazy
16
17
KARBAPENEMY
-brak atomu siarki
-wszystkie podawane pozajelitowo
-praktycznie wszystkie odporne na podawanie β-laktamaz
1)
IMIPENEM
-Lek podstawowy
-Równie aktywny przeciw: Gram (+) i Gram (-), tlenowe, beztlenowe -Oporny na działanie β-laktamaz
-Nie wchłania się z przewodu pokarmowego
- t
1/2
= ok. 1h
-Metabolizm nerkowy → metabolity nefrotoksyczne
( W rąbku oskórkowym kanalika dalszego występuje dehydropeptydaza, która rozkłada imipenem- w
zakażeniach dróg moczowych musi być podawany inhibitor dehydropeptydazy= Cylastatyna →brak
nefrotoksycznych metabolitów)
Imipenem- drogi specyficzne, bardzo ciężkie zakażenia oporne na wszystko
Cylastatyna- jeszcze droższa
•
Zakres działania:
-Listeria
-Paciorkowce
-Enterobacteriaceae
-Pseudomonas (większość)
-Clostridium difficile
-B.fragilis
•
Działania niepożądane:
-Zapalenie żył w miejscu podania
-rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego
-zaburzenia krzepnięcia
-uczulenia
-nudności, wymioty
2)
MEROPENEM
-Odporny na działanie dehydropeptydazy → stosowany samodzielnie
ponieważ zawiera dodatkową grupę metylową, która chroni przed rozkładem przez dehydropeptydazę
-Odporny na działanie większości β-laktamaz
-Dodatkowo większa skuteczność przeciwko Pseudomonas aeruginosa
Skuteczny:
-przeciw beztlenowcom (tak samo jak imipenem)
-przeciw G(+) (nieco mniej skuteczny)
-przeciw drobnoustrojom, które wykazywały częściową oporność na Imipenem (skuteczniejszy)
3)
BIAPENEM
-Teoretycznie powinien być podobny do meropenemu ale nie jest
- Skuteczniejszy przeciw beztlenowcom (przeciwko Clostridium przewyższa działanie klindamycyny i
metronidazolu)
4)
DORIPENEM
-Jeden z najnowszych leków
-Odporny na dehydropeptydazę
-Bardziej skuteczny niż imipenem na te same drobnoustroje
- Dobry na Pseudomonas Aeruginosa (najbardziej skuteczny przeciwko P. aeruginosa)
18
- działa również na: H.influenzae, Moraxella , gronkowce (ale nie MRSA), paciorkowce
-Odporny na liczne β-laktamazy
-Może być stosowany w poważnych zakażeniach bakteryjnych
5)
ERTAPENEM
-Odporny na dehydropeptydazę
-W dużym stopniu odporny na β-laktamazy
-Bardzo szeroki zakres działania (Nieskuteczny na : Pseudomonas aeruginosa; szczepy MRSA)
-Może być stosowany w ciężkich zakażeniach drobnoustrojami wytwarzającymi ESβL (o poszerzonym
zakresie)
-Podawany we wlewie raz na dobę
•
Działania niepożądane:
-Bardzo podobne do Impipenemu (odczyny miejscowe, biegunki, bóle głowy, zaburzenia hematopoezy)
•
Interakcje:
-Może nasilać metabolizm Walproinianów = ↓stężenia = napad padaczkowy
•
Wskazania:
Zakażenia jamy brzusznej, dróg rodnych, zapalenie płuc
MONOBAKTAMY
1)
AZTREONAM
-Jeden z pierwszych
-Uzyskiwany syntetycznie
-Oporny na działanie β-laktamaz
-Podawany pozajelitowo ( nie wchłania się z przewodu pokarmowego)
•
Zakres działania:
-Bardzo silnie działa na Gram (-) np. Citrobacter, E.coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus, Salmonella
-Bardziej aktywny niż cefalosporyny, penicyliny, aminoglikozydy,
-Działa na Pseudomonas aeruginosa (równie silnie co aminoglikozydy), Schigella, Enterobacter
aerogenes i cloacae (to go wyróżnia od innych)
-Nie działa na : Gram (+), beztlenowce
•
Wskazania:
-Ciężkie zakażenia Gram (-) opornymi na inne antybiotyki
-Gdy nie można zastosować amino glikozydów
•
Działania niepożądane:
- Bolesność po domięśniowym podaniu w miejscu podania
-Uczulenia, Objawy skorne
-Krwawienia
-Zaburzenia hematopoezy
-Gorączka
2)
3)
KARUMONAM
-j.w
-Nowszy od Aztreonamu
-Podawany pozajelitowo (domięśniowo, dożylnie)
-Rzadziej działania niepożądane
19
4)
TIGEMONAM
-Może być podany doustnie
-Odporny na działanie większości β-laktamaz
•
Zakres działania:
-Na większość działa tak samo jak Aztreonam czyli Enterobacter, Neisseriae, H.influenzae
-Słabo działa na Citrobacter, Enterobacter
-Nie działa na Pseudomonas aeruginosa i bakterie beztlenowe
-Teoretycznie nie działa na Gram (+) ale jest wrażliwy na Streptococus pneumoniae , Streptoccocus
pyogenes
20
27
ANTYBIOTYKI AMINOGLIKOZYDOWE
•
posiadają w cząsteczce aminocukier
•
naturalne antybiotyki - uzyskiwane z grzybów rodzaju Streptomyces (streptomycyna, kanamycyna) albo
Microsporon (gentamycyna, sisomycyna)
•
antybiotyki syntetyczne uzyskiwane z antybiotyków naturalnych
•
w zależności od pochodzenia od Streptomyces lub Microsporon w rdzeniu nazwy używa się odpowiednio
litery „y” (np. kanamycyna wytwarzana przez Streptomyces) lub „i” (np. sisomicyna pochodząca od
Microsporon). Tylko nazwa amikacyna została utrzymana zwyczajowo.
•
mechanizm działania: bakteriobójczy, ma dwie składowe:
1.
hamują syntezę białek bakteryjnych wskutek nieodwracalnego wiązania z podjednostką 30S
rybosomu
2.
uszkadzają błonę cytoplazmatyczną
•
zakres działania: szeroki
−
bakterie G(-): Enterobacteriaceae (Escherichia, Klebsiella, Enterobacter, Proteus), Pseudomonas,
prątki gruźlicy
−
bakterie G(+): gronkowce, same nie działają przeciwpaciorkowcowo, ale wzmagają aktywność
przeciwpaciorkowcową β-laktamów (np. benzylopenicylina + gentamycyna)
•
rozwój oporności:
−
wytwarzanie enzymów unieczynniających antybiotyki aminoglikozydowe (acetylacja, adenylacja,
fosforylacja)
−
zmiana sekwencji aminokwasów bakteryjnych białek rybosomalnych, co hamuje łączenie
antybiotyku z podjednostką 30S
•
oporność na aminoglikozydy jest często przekazywana przez plazmidy
•
między antybiotykami aminoglikozydowymi występuje częściowa oporność krzyżowa
•
rozwój oporności jest powolny (z wyjątkiem streptomycyny)
•
wszystkie antybiotyki aminoglikozydowe obdarzone są tzw. efektem poantybiotykowym i dlatego mimo
krótkiego okresu półtrwania (2-2,5h) można je podawać w dużych odstępach czasu (1xdobę) !!!
•
farmakokinetyka:
−
wąska rozpiętość terapeutyczna
−
nie wchłaniają się z p. pokarmowego (paromomycyna, neomycyna stosowane są do wyjaławiania
przewodu pokarmowego), dobrze wchłaniają się po podaniu domięśniowym
−
z organizmu wydalane niemal w całości w postaci niezmienionej przez przesączanie kłębkowe
(wskazanie do leczenia zakażeń dróg moczowych; możliwa kumulacja u osób z uszkodzonymi
nerkami)
•
działania niepożądane:
−
odczyn uczuleniowy (maści, aerozole)
−
mocniejsze/słabsze działanie nefro- i ototoksyczne (działanie ototoksyczne – upośledzenie
słyszalności wysokich tonów, uszkodzenie słuchu u ludzi starszych)
−
działanie neurotoksyczne (hamują przewodnictwo nerwowo-mięśniowe)
28
NEOMYCYNA
PAROMOMYCYNA
silnie toksyczne, dlatego stosowane tylko miejscowo lub do wyjaławiania
FRAMYCETYNA
przewodu pokarmowego
I GENERACJA:
STREPTOMYCYNA
DIHYDROSTREPTOMYCYNA
KANAMYCYNA
SPEKTINOMYCYNA
STREPTOMYCYNA
•
czasem w leczeniu gruźlicy (zwłaszcza w krajach III świata)
•
cecha charakterystyczna – jednostopniowy rozwój oporności
•
w leczeniu chorób odzwierzęcych: dżumy, tularemii, brucelozy
DIHYDROSTREPTOMYCYNA
•
takie same wskazania jak streptomycyna
•
bardziej toksyczna
KANAMYCYNA
•
lek rezerwowy w gruźlicy i rzeżączce opornej na penicylinę
SPEKTINOMYCYNA
•
lek rezerwowy w leczeniu rzeżączki opornej na penicylinę (mniej toksyczna od kanamycyny)
II GENERACJA
– mniej nefro – i ototoksyczna
GENTAMICYNA
TOBRAMYCYNA w zakażeniach dróg moczowych, w zakażeniach Pseudomonas oraz w zakażeniach
SISOMICYNA
paciorkowcowych opornych na β-laktamy
NETILMICYNA
III GENERACJA
AMIKACYNA
stosujemy występuje oporność na aminoglikozydy II generacji, są bardziej oporne na rozkład
ISEPAMICYNA enzymatyczny (wytwarzają do 7 enzymów), tak samo toksyczne jak leki II generacji
29
TETRACYKLINY
•
mechanizm działania: antybiotyki bakteriostatyczne – hamują biosyntezę białek przez wiązanie się z
podjednostką 30S rybosomy (podobnie działa na kom ludzkie, ale kom drobnoustrojów są 100 razy bardziej
wrażliwe)
•
oporność: charakter krzyżowy – w wyniku zmian przepuszczalności błony komórkowej bakterii
- układ czynnego transportu wypompowującego antybiotyk z komórki (efflux) za pomocą specyficznego
biała transportowego zlokalizowanego w błonie cytoplazmatycznej
- oporność receptorowa – związana z obecnością białek chroniących rybosom przed przyłączeniem
antybiotyku, dzięki czemu synteza białka przebiega bez zakłóceń
- enzymy unieczynniające tetracykliny
Tetracykliny – zakres działania
Bakterie Gram (+)
Gronkowce, paciorkowce, dwoinki zapalenia
płuc (S. pneumoniae), maczugowce, Listeria,
Erysipelothrix (włoskowce np. różycy), Bacillus
anthracis, Clostridium, Nocardia
Bakterie Gram (-)
H. pylori, E. coli, Klebsiella, Enterobacter,
Shigella, N. meningitides, dwoinki rzeżączki,
Brucella, Pasteurella, Vibrio chlerae,
Haemophilus, B. pertussis, Actinobacillus mallei,
Bacterioides, Fusobacterium, Bartonella
Inne
Treponemataceae, Mycobacterium, Ricettsia,
Chlamydia, Mycoplasma, Actinomyces
Praktycznie nie działają
P. aeruginosa, Proteus, grzyby, pierwotniaki,
wirusy
Tetracykliny – wskazania
Leki z wyboru
Borrelia
- Borrelia burgdorferi (choroba z Lyme)
- Borrelia recurrentis (gorączka powrotna – dur
powrotny)
Mycolpasma – zapalenie płuc
Chlamydia
- C. trachomatis – zapalenie cewki, szyjki macicy,
najądrzy, także wtrętowe zapalenie spojówek u
dorosłych, jaglica (przewlekłe zapalenie rogówki
i spojówek)
- C. psittaci – choroba papuzia – bóle głowy,
stawów – zapalenie płuc
- C. pneumoniae i C. psittaci – zakażenia DDO
Riketsjozy – dur plamisty, gorączka Q, gorączka
gór skalistych itp.
Zakażenia przez:
- Calymatobacterium granulomatis – ziarniniak
pachwinowy
- Brucella – brucelozy
- V. cholerae – cholera
30
Leki rezerwowe
Gdy nie można zastosować β – laktamów lub
aminoglikozydów, zwłaszcza:
- zakażenia G(-) beztlenowcami
- zakażenia florą mieszaną
- ciężkie zakażenia o nieznanej etiologii
Dodatkowo
Boreliozy
Zapobieganie nawrotom H. pylori (już rzadko)
Zimnica (nie poddająca się innemu leczeniu;
profilaktyka przed wyjazdem w tropiki)
Leczenie trądziku (acne vilgaris, acne rosacea)
•
sposoby podania:
−
doustnie – preferowane; wchłanianie z p. p. jest hamowane przez treść pokarmową (nie wolno z Ca,
jonami metali dwuwartościowych, mlekiem i prod. mlecznymi!!!!!!!!!!!!!!!!!)
−
zewnętrznie (w maściach, aerozolach) – nie powinny być stosowane poza okulistyką (nie stosuje się
inaczej ze względu na oporność i uczulenia)
−
ich przechodzenie do płynu mózgowo – rdzeniowego jest lepsze w stanach zapalnych opon i mózgu
Łatwo przenikają przez łożysko!!
•
działania niepożądane:
−
mało toksyczne
−
najczęstsze objawy ze strony p. pokarmowego (nudności, wymioty, biegunka, bezpośrednio drażnią
błonę śluzową i dają nadkażenia bakteriami opornymi na tetracykliny (Pseudomonas lub gronkowce) lub
drożdżakami np. zapalenie błony śluzowej jamy ustnej z obrzękiem języka, drożdzyca)
−
odkładają się w zębach (
→
przebarwienia
→
niedorozwój szkliwa
→
próchnica), kościach i paznokciach
(tworzą kompleksy z Ca
2+
), dlatego nie powinny być stosowane u dzieci do 7 r. ż. i u kobiet w ciąży (II i III
trymestr)
−
mogą powodować fotouczulenia
−
przy podaniu dożylnym możliwe zakrzepowe zapalenie żył (tigecyklina)
−
po zażyciu preparatów przeterminowanych może wystąpić uszkodzenie nerek
−
uszkodzenie wątroby, niekiedy z towarzyszącym zapaleniem trzustki
−
u noworodków – podwyższenie ciśnienia śródgałkowego
−
u osób w podeszłym wieku – zaburzenia krzepnięcia krwi
−
kwasica, spadek [K+], wzrost cukru w moczu
zakłócenie badań
Podział tetracyklin:
1.
naturalne:
TETRACYKLINA
CHLOROTETRACYKLINA
słabo wchłaniają się z p. pokarmowego (w ok. 30%)
OKSYTETRACYKLINA (Oxycort)
2.
modyfikowane:
DOKSYCYKLINA
MINOCYKLINA
METACYKLINA
LIMECYKLINA – doustnie
ROLITETRACYKLINA – pozajelitowo
TIGECYKLINA – dożylnie
31
LIMECYKLINA (Tetracysal – lek przeciwtrądzikowy)
•
jedyna stosowana doustnie przy trądziku zwykłym i różowatym, w którym nie ma nadkażeń
bakteryjnych
•
ma dodatkowo działanie przeciwzapalne – unieczynnia enzym bakteryjny odpowiedzialny za produkcję
drażniących kwasów tłuszczowych
TIGECYKLINA – pozajelitowo
Działa na wiele opornych, m.in.: MRSA, VRSA, VRE
Nie do P. aeruginosa
Działania niepożądane głównie ze strony p. p.
Przeciwwskazania:
•
nużliwość mięśniowa
•
skłonność do alergii
•
ostrożnie u osób, u których łatwo dochodzi do nadkażeń (przy cytostatykach, glikokortykosteroidach
itp.)
Ogólna opinia o tetracyklinach: przestarzałe, zaleta
tanie, nie powinno się ich stosować w banalnych
przeziębieniach, można tylko stosować wtedy, pacjent leczony jest wieloma penicylinami
32
CHLORAMFENIKOL
•
wyizolowany ze Streptomyces venezuelae, obecnie otrzymywany wyłącznie syntetycznie
•
zakres działania: niemal identyczny z tetracyklinami, różnica – silnie działa na pałeczki duru brzusznego
(Salmonella typhi) i duru rzekomego (S. paratyphi)
•
mechanizm działania: bakteriostatycznie – hamuje syntezę białek poprzez wiązanie się z podjednostką
50S rybosomu
•
oporność: powolny rozwój, mechanizm – unieczynnienie enzymatyczne chloramfenikolu przez
acetylację
•
przechodzi przez łożysko
•
jego stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym w stanach zapalnych opon mózgowych sięga stężeń w
surowicy krwi (bez zapalenia opon do 50% stężęnia w surowicy)
•
zmiany metaboliczne zachodzą głównie w wątrobie przez sprzęganie z kwasem glukuronowym lub
redukcję grupy nitrowej
•
działania niepożądane:
−
baaaardzo toksyczny
−
uszkadza szpik:
a)
nieodwracalnie – zwykle kończy się śmiercią – w wyniku aplazji szpiku, niezależnie od dawki,
może ujawnić się po kilku miesiącach utajenia, przyczyny genetyczne lub uczuleniowe
b)
odwracalnie – zależnie od dawki, upośledzenie erytropoezy, zmniejszenie hematokrytu, wzrost
stężenia Fe we krwi
−
zespół szary u noworodków (objawy: wymioty, wzdęcia, sinica, zapaść krążeniowa), przyczyną jest
niedostateczne wykształcenie u dzieci mechanizmu sprzęgania z kwasem glukuronowym
−
reakcja Herxheimera – liza komórek bakteryjnych i wydzielenie toksyn
−
rzadko nadważenia
•
wskazania:
−
dur brzuszny i rzekomy
−
lek II wyboru w ciężkich zakażeniach drobnoustrojami, gdy nie można zastosować mniej toksycznego
chemioterapeutyku
−
zapaleniach opon mózgowych wywołanych przez nieznane drobnoustroje (gdy inne leki nie działają)
ANTYBIOTYKI POLIPEPTYDOWE
Są zbudowane z aminokwasów, w większości mają budowę cykliczną. Należą do nich:
1.
polimyksyny
2.
grupa peptydów stosowanych miejscowo
3.
peptydy o działaniu przeciwgruźliczym
Ad. 1. POLIMYKSYNY:
33
POLIMYKSYNA B
KOLISTYNA = polimyksyna E
•
mechanizm działania: działają bakteriobójczo przez uszkodzenie błony cytoplazmatycznej komórki
bakteryjnej, co prowadzi do jej lizy
•
zakres działania: podobny do aminoglikozydów
−
drobnoustroje G(-): Pseudomonas, E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Salmonella, Shigella, z
wyjątkiem: Proteus, N. gonorrhoeae, N. meningitidis
•
oporność występuje bardzo rzadko (czasem oporność krzyżowa pomiędzy polimyksyną B i kolistyną)
•
nie wchłaniają się z p. pokarmowego
→
podawać dożylnie
•
działania niepożądane:
−
neurotoksyczne nawet do 20% – uszkodzenie kanalików nerkowych
−
neurotoksyczne objawiające się zawrotami głowy, mrowieniem kończyn, oczopląsem
−
właściwości kurarynowe
•
zastosowanie:
−
jako antybiotyki zastępcze, stosowane głównie pozajelitowo w ciężkich zakażeniach pałeczką ropy
błękitnej opornej na aminoglikozydy i β-laktamy
−
w zakażeniach p. pokarmowego (E. coli, Salmonella)
−
w selektywnej dekontaminacji (wyjaławianiem) p.pokarmowego przed zabiegami chirurgicznymi
−
w kroplach do oczu, uszu
Ad.2. ANTYBIOTYKI PEPTYDOWE STOSOWANE MIEJSCOWO
TYROTRYCYNA
BACITRACYNA
AMFOMYCYNA
•
bardzo toksyczne
•
nie wchłaniają się ze skóry, błon śluzowych
•
działają bakteriobójczo na zasadzie różnych mechanizmów: tyrotrycyna uszkadza błonę komórkową, a
bacitracyna i amfomycyna hamują syntezę ściany komórkowej.
•
zakres działania: głównie na G(+)
•
działania niepożądane:
−
nefrotoksyczność
−
hepatotoksyczność
−
działanie hemolizujące
•
rzadko występuje oporność
•
zastosowanie:
−
zakażenia skóry, błon śluzowych (jama ustna, gardło) gronkowcami i paciorkowcami
−
bacytracyna przy gronkowcowym zapaleniu jelit (doustnie), także doopłucnowo i dostawowo w
zakażeniach G(+) drobnoustrojami
prowadzone są badania nad antybiotykami uszkadzającymi błonę komórkową:
ISEGANAN
stosowane miejscowo w zakażeniach bakteryjnych u chorych z mukowiscydozą,
DEMEGEN
Iseganan dodatkowo u chorych po radio- i chemioterapii
Ad. 3. ANTYBIOTYKI PEPTYDOWE O DZIAŁANIU PRZECIWGRUŹLICZYM:
34
KAPREOMYCYNA
leki II rzutu przy pełnej oporności na streptomycynę
WIOMYCYNA
•
kapreomycyna silniejsza i mniej toksyczna od wiomycyny
•
działania niepożądane:
−
podobne jak po aminoglikozydach
−
mogą uszkadzać wątrobę i nerki
•
nie wchłaniają się z jelit
→
stosowane pozajelitowo
LINKOSAMIDY
•
podobne do makrolidów, różnią się budową
•
mechanizm działania: działanie bakteriostatyczne – hamują biosyntezę białek przez wiązanie się z
podjednostką 50S rybosomy
•
zakres działania:
−
bakterie G(+) – podobnie do benzylopenicyliny
−
bakterie beztlenowe
•
zastosowanie:
−
z wyboru w zakażeniach beztlenowcami oraz w zakażeniach gronkowcami tkanki kostnej (bardzo dobrze
przenikają do kości)
−
leki rezerwowe w zakażeniach bakteriami G(+) w przypadku niemożności zastosowania antybiotyków
β-laktamowych lub tetracyklin
•
działania niepożądane:
−
rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego (objawy: biegunki, obecność krwi i śluzu w kale) wywołane
Clostridium difficile!!
→
należy natychmiast przerwać leczenie i podać metronidazol i wankomycynę
(zaniechanie lub zbyt późne rozpoczęcie leczenia prowadzi do zgonu w 80%)
LINKOMYCYNA – praktycznie nie wchłania się z p. pokarmowego
KLINDAMYCYNA – bardzo dobrze się wchłania, skuteczniejsza od linkomycyny
GLIKOPEPTYDY
WANKOMYCYNA
•
mechanizm działania: bakteriobójczo – hamuje syntezę ściany bakteryjnej przez tworzenie kompleksów
z fragmentem D-alanylo-D-alaninowym (inny mechanizm niż β-laktamów)
•
zakres działania:
−
bakterie G(+): gronkowce penicylinooporne, paciorkowce, enterokoki, pneumokoki
•
nie wchłania się z p. pokarmowego (bezpieczna)
•
podawana głównie dożylnie, podawana domięśniowo wywołuje ogromny ból i martwicę
35
•
oporność (zwłaszcza enterokoki – VRE): bakterie wytwarzają enzym, który zmienia budowę
glikopeptydu, że wankomycyna traci powinowactwo do fragmentu D-Ala-D-Ala. Oporność najczęściej
obserwuje u chorych hospitalizowanych. Wyróżniamy 3 typy oporności:
−
Van A: wysoki stopień oporności na wankomycynę i teikoplaninę
−
Van B: pośredni stopień oporności na wankomycynę
−
Van C: niski stopnień oporności na wankomycynę, małe znaczenie kliniczne
•
działania niepożądane:
−
tzw. zespół czerwonego człowieka (uwolnienie histaminy)
−
nefro- i ototokyczne
−
uszkodzenie szpiku
−
reakcje nadwrażliwości: wymioty, dreszcze, podwyższenie temperatury ciała
•
zastosowanie – ograniczone do minimum:
−
jako lek ostatniej szansy na oporne zakażenia gronkowcowe, eneterokokowe
−
rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego (doustnie – nie wchłania się)
TEIKOPLANINA
•
nowsza pochodna wankomycyny
•
mniej toksyczna i mniej skuteczna od wankomycyny
•
można stosować domięśniowo – nie daje martwicy, również stosowana dożylnie
•
stosowana, gdy występuje oporność na wankomycynę
INNE ANTYBIOTYKI GLIKOPEPTYDOWE
Poszukuje się antybiotyków skutecznych w zakażeniach szpitalnych i obarczonych mniejszymi działaniami
niepożądanymi od wankomycyna
•
mechanizm działania: identyczny jak wankomycyna i teikoplanina – hamują budowę ściany bakteryjnej
DALBAWANCYNA
•
skuteczna na wrażliwe i oporne na metycylinę szczepy gronkowca złocistego i paciorkowce
•
okres półtrwania 180h (podawana 1xtydzień)
•
podawana dożylnie
•
ma być stosowana wyłącznie w szpitalach
ORITAWANCYNA
•
okres półtrwania 360h
•
zakres podobny do dalbawancyny
TELAWANCYNA
•
hamuje nie tylko budowę ściany, ale zwiększa też przepuszczalność błony, prowadząc do zahamowania
syntezy lipidów i innych makrocząstek bakteryjnych
36
GLIKOLIPODEPSIPEPTYDY
•
mechanizm działania: bakteriobójcze - hamują glikolipotransferazy
RAMOPLANINA
•
zakres podobny do dalbawancyny
•
działa na większość bakterii G(+), w tym na szczepy oporne: VRE i MRSA
•
zakłada się w badaniach, że będzie stosowana w rzekomobłoniastym zapaleniu jelit
LIPOPEPTYDY
•
mechanizm działania: bakteriobójcze - wiążą się z błoną komórkową, co powoduje gwałtowną jej
polaryzację, zahamowanie syntezy kwasów nukleinowych, białek i śmierć komórki
•
zakres działania: oporne bakterie G(+): MRSA, VRSA, VRE
DAPTOMYCYNA
•
wywołuje ciężkie miopatie
•
pierwszy lipo peptyd zarejestrowany w USA
•
In vitro bardzo dobrze działa na MRSA
STREPTOGRAMINY
•
budową przypominają makrolidy
STREPTOGRAMINA A – działanie bakteriostatyczne
STREPTOGRAMINA B – działanie bakteriobójcze
ich połączenie działa synergistycznie, dlatego stosuje się łącznie, np. w postaci preparatu Synercid
•
zakres działania: bakterie G(+)
•
leki rezerwowe w zakażeniach opornych na inne antybiotyki
21
MAKROLIDY
Swoją nazwę zawdzięczają budowie chemicznej: aglikon stanowi 14- lub 16-członowy makrocykliczny pierścień
laktonowy z grupami ketonowymi.
Teoretycznie powinno się wyróżniać również mające 15-członowy pierścień azalidy, których przedstawicielem
jest azitromycyna.
Działają bakteriostatycznie, hamując syntezę białek bakteryjnych wskutek łączenia się z podjednostką 50S
rybosomu.
Zakres działania:
•
bakterie G(+)
−
gronkowce: obserwuje się szybki rozwój oporności przenoszonej plazmidowo
−
paciorkowce grupy A (makrolidy nie dorównują beta laktamom)
−
pneumokoki, legionelle, maczugowce, błonica, listerie
−
chlamydie: bardzo skuteczne w chlamydiozie, jednokrotne podanie dużej dawki zapobiega zakażeniom
płodu w chlamydiozie pochwy
−
mykoplazmy
−
krętki blade
•
bakterie G( –)
−
dwoinki: meningokoki (N. meningitidis), gonokoki (N. gonorrhoeae), Bordetella pertussis, w
ograniczonym stopniu H. influenzae
−
pałeczki (słabo): E. coli, Klebsiella, Enterobacter
Zakres działania wszystkich makrolidów jest taki sam. Makrolidy różnią się między sobą aktywnością i kinetyką.
Mechanizm oporności:
Kiedyś uważano, że oporność na erytromycynę występuje rzadko a rozwija się powoli. Obecnie wiadomo, że
przy częstym stosowaniu mamy 2 typy oporności drobnoustrojów G(+) na antybiotyki makrolidowe:
1.
krzyżowa oporność typu MLSB z linkosamidami i streptograminami (tzw. typ B) – związana z
wytworzeniem rybosomalnej metylazy (i metylacji miejsca docelowego w rybosomie), której działanie
powoduje zmianę powinowactwa makrolidów, linkosamidów i streptogramin do podjednostki 50S
rybosomu.
2.
typ oporności M – powstaje specyficzny układ wypompowujący z wnętrza komórki 14- i 15-członowe
makrolidy
3.
wytwarzanie enzymów rozkładających makrolidy, np. esterazy
Działania niepożądane:
•
mało toksyczne
•
wszystkie są metabolizowane w wątrobie i mogą ją uszkadzać (jedyny problem) – najmniej działań
niepożądanych na wątrobę wykazuje azitromycyna. Ponadto poważnym powikłaniem może być żółtaczka
zastoinowa (cholestatyczna)
•
rzadko uczulenia
•
rzadko zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, bóle brzucha)
•
bardzo rzadko zaburzenia rytmu serca, zwłaszcza po podaniu pozajelitowym
22
Wskazania:
•
zakażenia górnych dróg oddechowych
•
zakażenia atypowe o nieznanej etiologii – leki z wyboru, zwłaszcza u dzieci, gdy nie można stosować
tetracyklin i fluorochinolonów
•
zakażenia układu moczowo-płciowego (chlamydie, mykoplazmy) – objawami są zapalenia cewki moczowej,
macicy, przydatków; konsekwencją nieleczenia mogą być: bezpłodność, wcześniactwo, poronienia.
Natomiast u mężczyzn owe zakażenia mogą objawiać się jako: zapalenie cewki moczowej, gruczołu
krokowego, jąder, zespół Reitera, który wywołuje Chalmydia trachomatis (zapalenia spojówek, stawów,
zmiany zapalne śluzówkowo-skórne)
•
klarytromycyna może być stopniowo stosowana w eradykacji Helicobacter pylori
•
zakażenia skóry i tkanek miękkich: liszajec, róża, czyraki
•
leczenie trądziku młodzieńczego (erytromycyna)
Interakcje:
wynikają z metabolizowania makrolidów przez cytochrom CYP3A4 (cytochrom ten metabolizuje makrolidy do
nitrozoalkanów, które mogą łączyć się z jonem metalu w cytochromie i unieczynniać go. Następuje wzrost
stężenia innych leków metabolizowanych przez ten sam cytochrom – wzrost działania toksycznego)
•
duże powinowactwo do CYP3A4 ma erytromycyna:
↑ stęż we krwi: karbapenemów
alkaloidów sporyszowych
teofiliny
pochodnych kumaryn
•
mniejsze powinowactwo do CYP3A4 ma roxitromycyna i klaritromycyna – interakcje występują rzadziej
•
brak interakcji wykazują azitromycyna, spiromycyna, diritromycyna – nie są metabolizowane przez CYP3A4
Podział makrolidów:
•
14-o członowe
ERYTROMYCYNA
KLARITROMYCYNA
ROXITROMYCYNA
•
15-o członowe
AZITROMYCYNA
•
16-o członowe
SPIRAMYCYNA
JOSAMYCYNA
MIDEKAMYCYNA
ERYTROMYCYNA
•
lek modelowy, najstarszy
•
oporna na działanie kwasu solnego
•
najlepiej z przewodu pokarmowego wchłania się estolan erytromycyny (laurylosiarczan propionianu
erytromycyny ☺)
•
dobrze przenika do tkanek, powinna być stosowana w 3-4 dawkach dziennych
•
źle przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego
•
zastosowanie:
−
lek z wyboru w:
a)
w zapaleniu płuc wywołanym przez Mycoplasma pneumoniae (konkuruje z tetracyklinami)
b)
w chorobie legionistów wywołanej przez Legionella pneumophila (skutecznością przewyższa
inne chemioterapeutyki)
23
−
lek II wyboru w zakażeniach górnych dróg oddechowych, gdy nie można zastosować penicylin
−
błonica, krztusiec
−
chlamydioza żeńskich dróg rodnych (ponad 90% wyleczeń)
•
kilka form:
cykliczny 11,12-węglan erytromycyny – bardziej oporny na sok żołądkowy od erytromycyny (wolnej
zasady), ma 3-krotnie dłuższy biologiczny okres półtrwania i 2-krotnie większą aktywność przeciwko
gronkowcom niż antybiotyk macierzysty
estolan erytromycyny
laktobionian erytromycyny
KLARITROMYCYNA
•
okres półtrwania około 5h a jej metabolit (hydroksyklaritromycyna) ok 7h – może być podawana w
dużych odstępach czasu
•
stosowana w eradykacji H. pylori
•
przenika do migdałków, do tkanki płucnej
•
skuteczna w leczeniu zakażeń atypowymi prątkami gruźlicy
ROXITROMYCYNA
•
podobna do erytromycyny
•
wydala się głównie w postaci niezmienionej w ponad 50% z kałem i do 15% z wydalanym powietrzem
•
wskazania: zakażenia górnych i dolnych dróg oddechowych, skóry, tkanek miękkich i rzeżączkowego
zapalenia cewki moczowej
AZITROMYCYNA
•
azalid
•
stosowanie sugeruje się w zakażeniach przekazywanych drogą płciową (u osób z tzw. marginesu
społecznego – ze względu na długotrwałe działanie i możliwość jednorazowego podania)
•
wskazania – jak erytromycyna
•
okres półtrwania ok 10h – działa bardzo długo, maksymalne stężenie występuje po 6h. Wolno
rozmieszcza się w tkankach, stężenie utrzymuje się tam do 2-3 dni. Podawana 1 raz na dobę przez 3-
5dni (przez kilka kolejnych dni będzie utrzymywała stężenie)
•
możliwe uszkodzenie wątroby
SPIRAMYCYNA
•
lek „starej generacji”, 16-członowy pierścień
•
stosowana w toksoplazmozie (zwłaszcza u kobiet w ciąży ze względu na małą toksyczność)
JOSAMYCYNA
•
właściwości farmakokinetyczne, zakres działania są zbliżone do erytromycyny, jednak lek słabiej działa
na większość bakterii (bardzo podobna do erytromycyny, ale dużo droższa)
25
KETOLIDY
Chemicznie spokrewnione z makrolidami , różni je to, że w lekach tych grupa ketonowa zastąpiła cukier przy
pierścieniu laktonowym.
TELITROMYCYNA
(egzamin!)
•
wyprowadzona z erytromycyny
•
mechanizm i zakres działania odpowiada makrolidom, z tym że lek ten ma działać bakteriobójczo na
pneumokoki
•
wskazania:
−
zapalenia płuc (nabyte w warunkach pozaszpitalnych)
−
przewlekłe zapalenia oskrzeli wywołane przez bakterie G(+)
−
lek rezerwowy w zapaleniu migdałków podniebiennych wywołanych przez paciorkowce β-
hemolizujące z grupy A
•
działania niepożądane:
−
podobne jak po makrolidach, ale występują częściej
−
nudności, wymioty, bóle brzucha, biegunki
−
zaburzenia czynności wątroby (stosunkowo często – 12%) – w trakcie leczenia niezbędne jest
kontrolowanie poziomu aminotransferaz
−
nieostre widzenie (stosunkowo często – 0,6%)
−
może wydłużać odcinek QT w EKG, stąd nie powinna być kojarzona z lekami wywołującymi podobne
zjawisko, zwłaszcza z antagonistami receptora H1
−
hamuje aktywność cyt. CYP3A4 (hamuje też metabolizm i nasila działanie statyn)
•
interakcje:
−
wynikają z metabolizowania przez CYP3A4 i CYP2D6. Telitromycyna hamuje metabolizm i nasila
działanie statyn, np. simwastatyny. Stwarza to niebezpieczeństwo nasilenia działań niepożądanych
statyny, np. wystąpienia rabdomiolizy (uszkodzenia mięśni poprzecznie prążkowanych). Jest to
niebezpieczne ponieważ pojawienie się we krwi wolnej mioglobiny może prowadzić do ostrej
niewydolności nerek.
CETROMYCYNA
•
oczekuje na rejestrację
•
właściwości podobne do telitromycyny
35
RIFAMYCYNY
RIFAMPICYNA
RIFAPENTYNA
RIFABUTYNA
•
antybiotyki makrocykliczne
•
szeroki zakres działania: bakterie G(+) i G(-), prątki kwasoodporne
•
mechanizm działania: bakteriobójczo – hamują biosyntezę białek poprzez hamowanie polimerazy RNA
zależnej od DNA
•
mogą barwić mocz na czerwono (należy o tym uprzedzić pacjenta)
RIFAMPICYNA
•
dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego
•
dobrze rozmieszcza się w tkankach i płynie mózgowo-rdzeniowym
•
mało działań niepożądanych:
o
może upośledzać czynność wątroby
o
zaburzenia żołądkowo-jelitowe
o
u zwierząt działanie teratogenne
•
zastosowanie:
o
gruźlica (w leczeniu skojarzonym)
o
trądzik (razem z dapsonem)
o
sporadycznie w leczeniu zakażeń gronkowcowych (nie kojarzyć z β-laktamami!)
•
metabolizowana w wątrobie - może indukować enzymy mikrosomalne
RiFAPENTYNA
•
ten sam zakres działania
•
działa 10 razy silniej na Mycobacterium tuberculosis
•
indukuje enzymy mikrosomalne
RIFABUTYNA
•
ten sam zakres działania
•
skuteczniejsza przeciwko prątkom atypowym, zwłaszcza u chorych z HIV
•
lipofilna (stężenie w tkankach >>> stężenie w surowicy)
•
działania niepożądane:
o
upośledza czynność wąrtroby
o
zaburzenia żołądkowo-jelitowe
o
przy większych dawkach dobowych może dawać zapalenie błony maziowej, stawów, zaburzenia
widzenia
•
indukuje enzymy mikrosomalne
RIFAKSYMINA
•
zakres działania: bardzo silnie na Salmonella, Shigella, Yersinia, E. coli (nieco słabiej)
•
zastosowanie: do wyjaławiania przewodu pokarmowego
36
RIFALAZIL
•
II generacja
•
zastosowanie: w zakażeniach dróg moczowych przede wszystkim chlamydią oporną na makrolidy
•
podawany 1 raz dziennie
KWAS FUSYDOWY
•
jako nieliczny posiada budowę sterydową
•
zakres działania: G(+) – zwłaszcza gronkowce, dwoinki G(-)
•
mechanizm działania: bakteriostatycznie poprzez hamowanie biosyntezy białek
•
rzadko występuje oporność pierwotna, zwykle szybko rozwija się podczas leczenia oporność wtórna dlatego
łączymy z antybiotykami z innych grup
•
podawany doustnie, wchłania się powoli, dobrze przenika do tkanek, nie przenika do płynu mózgowo-
rdzeniowego
•
zastosowanie:
o
ciężkie zakażenia gronkowcowe (lek rezerwowy)
o
zapalenia płuc
o
zapalenia szpiku
o
posocznice
•
działania niepożądane:
o
przy podaniu doustnym – około 10% leczonych objawy ze strony układu p. pokarmowego
o
przy podaniu pozajelitowym – może dawać odczyny miejscowe
•
powinno się go kojarzyć z antybiotykami z innych grup ze względu na rozwijającą się szybko oporność
POCHODNE OKSAZOLIDYNONU
EPEREZOLID
LINEZOLID
•
mechanizm działania: bakteriostatycznie poprzez hamowanie inicjacji syntezy białek
•
zakres działania: bakterie G(+) - gronkowce (w tym szczepy MRSA), paciorkowce (w tym Streptococcus
pneumoniae opornego na inne antybiotyki), enterokoki (w tym szczepy VRE)
•
powinno się go stosować tylko w wyjątkowych sytuacjach, jako antybiotyk ostatniego rzutu, ponieważ
jest jeszcze skuteczny na szczepy oporne
•
może hamować aktywność MAO – interakcje z lekami przeciwdepresyjnymi i dopaminergicznymi
•
podany doustnie lub dożylnie (w ciężkich przypadkach)
•
działania niepożądane:
o
ze strony przewodu pokarmowego
o
objawy OUN: bóle, zawroty głowy, zaburzenia snu
o
zmiany skórne
o
zmiany w obrazie krwi
37
NOWOBIOCYNA
•
mechanizm działania: bakteriostatycznie poprzez hamowanie podjednostki B gyrazy DNA
•
zakres działania: G(+) i niektóre G(-) np. H. influenze, Proteus vulgaris
MUPIROCYNA (kwas pseudomonowy A)
•
stosowana wyłącznie zewnętrznie, w organizmie ulega przemianom metabolicznym do nieczynnego kwasu
moczowego
•
mechanizm działania: hamowanie syntezy DNA i białek bakteryjnych
•
zakres działania: gronkowiec złocisty i paciorkowce (ogólnie szeroki zakres działania oprócz beztlenowych
bakterii, ale inne drobnoustroje (np. H. influenzae, N. meningitidis) rzadko wywołują zakażenia skóry)
•
mocno nadużywana (w maści Bactroban)
SULFONAMIDY
•
jedne z pierwszych chemioterapeutyków syntetycznych
•
dziś nie odgrywają wielkiej roli
•
mechanizm działania: bakteriostatycznie poprzez hamowanie syntezy kwasu foliowego niezbędnego do
syntezy nukleotydów purynowych, antagoniści kwasu p-aminobenzoesowego (PABA)
•
zakres działania:
o
ziarenkowce G(+) i G(-) – paciorkowce, pneumokoki, gonokoki, meningokoki
o
pałeczki G(-) – Enterobacteriaceae, Pseudomonas
o
przecinkowiec cholery
o
niektóre Chlamydie
o
nokardie (grzyby atakujące płuca, owłosioną skórę, stopy, dłonie)
o
niektóre pierwotniaki
•
słabo wchłaniane z p. pokarmowego:
SUKCYNYLOSULFATIAZOL
SULFAGUANIDYNA – wycofana
SULFASALAZYNA (salazosulfapirydyna) – stosowana w RZS i we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego
•
dobrze wchłaniane z p. pokarmowego:
o
krótko działające – biologiczny okres półtrwania do 8 godzin
SULFAKARBAMID
o
o średnio długim działaniu – okres półtrwania 8 – 20 godzin
SULFADIAZYNA
o
o długim działaniu – okres półtrwania powyżej 30 godzin
SULFADIMETOKSYNA
•
mogą się dobrze wiązać z białkami 40-50% (stąd interakcje z lekami, które silnie wiążą się z białkami np.
salicylany, doustne leki przeciwcukrzycowe; stąd też przeciwwskazanie do stosowania u noworodków –
chemioterapeutyki te wypierają bilirubinę z połączeń z białkami, bilirubina może odkładać się w mózgu,
powodować żółtaczkę)
38
•
dobrze rozmieszczone w całym organizmie, najlepiej przenikają do tkanek zmienionych zapalnie, ale źle do
ognisk martwiczych, ich działanie znosi ropa
•
metabolizm zachodzi głównie w wątrobie i przebiega w postaci acetylacji, utlenienia i sprzężenia z kwasem
glukuronowym
•
wydalanie z organizmu zachodzi głównie z moczem (gorzej rozpuszczalne produkty acetylacji mogą
krystalizować w drogach moczowych i uszkadzać kanaliki nerkowe – dlatego należy alkalizować mocz i
odpowiednio go rozrzedzać)
•
działania niepożądane:
o
nudności, biegunki, wymioty
o
uszkodzenie nerek (krwiomocz, białkomocz, kolka nerkowa) – działanie metabolitów
o
objawy uczuleniowe, najczęściej skórne: zaczerwienienie, wysypka, obrzęki błon śluzowych, stawów,
węzłów chłonnych, nadwrażliwość na światło słoneczne, podwyższenie temp. ciała
o
objawy ze strony narządów wewnętrznych – stany zapalne nerek, wątroby, serca
o
zaburzenia układu krwiotwórczego: niewydolność hemolityczna, trombocytopenia,
granulocytopenia
o
zaburzenia układu nerwowego: bóle i zawroty głowy, po dużych dawkach bezsenność
o
niepożądane objawy uczuleniowe mogą poważny charakter np. Zespół Stevensa-Johnsona
(wysiękowe zapalenie skóry, występuje rzadko, zwykle u dzieci poniżej 15 roku życia, charakteryzuje
się dużą śmiertelnością)
•
przeciwwskazania:
o
uszkodzenie nerek, wątroby
o
niewydolność krążenia pochodzenia sercowego
o
u noworodków
o
u kobiet w ostatnim miesiącu ciąży
o
u kobiet karmiących
•
zastosowanie:
o
nie są wskazane jeśli można stosować inne antybiotyki
o
leki z wyboru w nokardiozie i wrzodzie miękkim
o
ostatecznie w ostrym zakażeniu dróg moczowych (E. coli, Klebsiellą)
TRIMETOPRIM
•
silne działanie przeciwbakteryjne
•
mechanizm działania: blokuje przemianę kwasu dihydrofoliowego (foliowego) w kwas tetrahydrofoliowy
(folinowy) wskutek hamowania odpowiedniej reduktazy dihydrofilanowej
•
zakres działania: ten sam jaki u sulfonamidów
•
działania niepożądane: takie same jak u sulfonamidów + dodatkowo upośledzenie hematopoezy
(odwracalne)
•
zastosowania i przeciwwskazania: takie same jak u sulfonamidów (przeciwwskazany w całym okresie ciąży)
•
skojarzenia z sulfonamidami:
o
kotrimoksazol (TMP + sulfametoksazol) – wskazany w zakażeniu dróg moczowych, w leczeniu duru
brzusznego (Bactrim)
o
kotrimaksyna
TERTROKSOPRIM – podobna budowa i działanie p-bakteryjne do TMP, ale krótszy czas działania
IKLAPRIM – nowy inhibitor reduktazy dihydrofilanowej (w badaniach), działa nawet na MRSA, VRSA
39
POCHODNE 4–CHINOLONU
KWAS NALIDYKSOWY i jego analogi:
KWAS PIPEMIDOWY – najważniejszy, jedyny zarejestrowany w Polsce
KWAS OKSOLINOWY
KWAS PIWOMIDOWY
ENOKSACYNA
CINOKSACYNA
ROZOKSACYNA
•
tzw. oksacyny o bardzo szerokim zastosowaniu klinicznym
•
mechanizm działania: są inhibitorami podjednostki A gyrazy DNA (prowadzi do zniesienia replikacji DNA –
nukleotydy nie są wbudowywane
•
zakres działania:
o
bakterie G(-), zwłaszcza Klebsiella, większość szczepów Proteus
o
tylko kwas pipemidowy działa na P.aeruginosa
•
dobrze i szybko wchłaniają się z p.pokarmowego
•
ulegają przemianom w wątrobie (oprócz kwasu pipemidowego, który jest metabolizowany w niewielkim
stopniu)
•
wydalają się głównie w postaci nieczynnych metabolitów (oprócz kwasu pipemidowego, który wydala się w
postaci czynnej, nie osiąga stężeń p-bakteryjnych we krwi i tkankach)
•
działania niepożądane:
o
nudności, wymioty, biegunki, bolesne skurcze jelit
o
nadwrażliwość na promienie UV
o
objawy uczuleniowe
o
uszkodzenie szpiku
o
różnego typu objawy ze strony OUN
•
przeciwwskazania:
o
uszkodzenie nerek, wątroby
o
u noworodków i u kobiet w ciąży
•
zastosowanie: ostre i przewlekłe stany zapalne dróg moczowych (we krwi i tkankach nie osiągają stężeń
maksymalnych)
POCHODNE FLUOROCHINOLONU
•
nie są zaliczane do antybiotyków
→
recepta ważna 30 dni a nie 7
•
„oksacyny” I generacji (stare, wszystkie zarejestrowane)
NORFLOKSACYNA
CIPROFLOKSACYNA
PEFLOKSACYNA – prolek
OFLOKSACYNA
•
II generacji
→
zwiększona aktywność przeciwko bakteriom G(+), dłuższy czas półtrwania w porównaniu z I
gen. (mogą być stosowane raz na dobę)
MOKSIFLOKSACYNA (zarejestrowana)
FLEROKSACYNA
SPARFLOKSACYNA
TROWAFLOKSACYNA
GATIFLOKSACYNA
GARENOKSACYNA
40
•
Zakres działania:
o
bakterie G(-), również P.aeruginosa (szczególnie ciprofloksacyna)
o
gronkowce (z wyjątkiem MRSA)
o
paciorkowce grupy A, B, C, D
o
Streptococcus pneumoniae (szczególnie II generacja)
o
Legionella, Moraxella
o
Chlamydie i mikoplazmy
o
M. tuberculosis, prątki atypowe (ciprofloksacyna)
o
Laseczka wąglika
o
nie działają na beztlenowce
→
możliwy rozwój Clostridium difficile i rozwój rzekomobłoniastego
jelita grubego
•
farmakokinetyka:
o
dobrze wchłaniają się z p.pokarmowego (leki zobojętniające oraz pokarm zwalniają wchłanianie)
o
przenikają do tkanek, kości, OUN (stężenia terapeutyczne uzyskiwane we wszystkich płynach
ustrojowych z wyjątkiem norfloksacyny, którą stosuje się tylko w zakażeniach dróg moczowych)
•
zastosowanie:
o
zakażenia dróg moczowych
o
dur brzuszny (zwalczanie nosicielstwa)
o
rzeżączka oporna na inne chemioterapeutyki
o
zapalenie opon mózgowych wywołane przez meningokoki i H.influenze
o
zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenia tkanek miękkich, zakażenia dróg rodnych oporne
na inne chemioterapeutyki
o
gruźlica
•
działają synergicznie z:
o
aminoglikozydami
o
β-laktamami
o
tetracyklinami
•
działania niepożądane: liczne i mogą być niebezpieczne dla życia
o
utrata łaknienia, zaburzenia smaku, nudności, wymioty, biegunka
o
odczyny uczuleniowe
o
fotodermatozy
o
rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego
o
uszkodzenia chrząstek i ścięgien
→
przeciwwskazane < 16 roku życia (po pefloksacynie nawet
przypadki pęknięcia ścięgna Achillesa)
o
zaburzenia ośrodkowe: bóle i zawroty głowy, zaburzenia snu, obniżenie progu drgawkowego,
splątanie
o
wydłużają odcinek QT w EKG i zwiększają zagrożenie zaburzeniami rytmu
•
interakcje: pochodne fluorochinolonu hamują metabolizm i nasilają toksyczność:
o
teofiliny (nasilenie toksyczności aż do drgawek)
o
digoksyny
o
leków przeciwzakrzepowych z grupy kumaryn
OGÓLNIE BARDZO DOBRE ☺
41
CHEMIOTERAPEUTYKI STOSOWANE W ZAKAŻENIACH DRÓG MOCZOWYCH
1.
Pochodne nitrofuranu
2.
Metenamina
Pochodne nitrofuranu :
•
stosowane ogólnie:
NITROFURANTOINA
FURAZIDYNA (furagina) – dostępna bez recepty
•
stosowane miejscowo: (nie nadają się do stosowania ogólnego, nie uzyskuje się stężeń maksymalnych we
krwi i w tkankach, jedynie w moczu)
NIFUROKSAZYD
NIFURATEL
NITROFURAL (nitrofurazon)
•
zakres działania:
o
przeciwbakteryjne [ bakterie G(+) i G(-) oprócz Pseudomonas i Proteus]
o
przeciwpierwotniakowe
o
przeciwgrzybiczne
•
działania niepożądane:
o
nudności, wymioty
o
odczyny uczuleniowe, głównie skórne
o
zapalenia wielonerwowe mogące prowadzić do nieodwracalnych porażeń !! (wystąpienie parestezji
podczas leczenia stanowi wskazanie do natychmiastowego odstawienia leku – należy o tym
informować, ponieważ leki te są dostępne bez recepty!)
o
działanie hepatotoksyczne i niedokrwistość hemolityczna u osób z niedoborem dehydrogenazy
glukozo-6-fosforanowej
o
zwłóknienie płuc
o
nitrofurantoina może barwić mocz na brunatno (należy uprzedzić chorego)
•
zastosowanie:
o
nitrofurantoina i furazidyna w zakażeniach dróg moczowych, zwłaszcza podostrych i przewlekłych
(zapobieganie nawrotom)
o
nifuroksazidon – doustnie w leczeniu bakteryjnych zakażen p. pokarmowego (biegunki bakteryjne)
o
nifuratel – w globulkach, tabletkach, maściach, stosowany w zakażeniach pochwy
o
nitrofural – stosowany m.in. na skórę
•
rzadko rozwija się oporność ☺
42
METENAMINA
•
często stosowany MIGDALAN METENAMINY (MANDELAMINA)
•
mechanizm działania: działa bakteriobójczo, hydrolizuje w kwaśnym moczu i uwalnia formaldehyd
•
zakres działania: liczne bakterie G(+) i G(+)
•
zastosowanie: zakażenia dróg moczowych, zwłaszcza przewlekłe; w leczeniu nadmiernej potliwości
(miejscowo)
•
w czasie leczenia należy zakwaszać mocz podając kwas askorbinowy (witamina C 3xdobę) !!
•
działania niepożądane :
o
zaburzenia żołądkowo-jelitowe
o
objawy podrażnienia pęcherza i dróg moczowych (możliwy białkomocz i krwiomocz)
o
skórne objawy uczuleniowe
•
przeciwwskazania:
o
niewydolność wątroby
o
stosowanie łącznie z sulfonamidami (strącają się precypitaty nierozpuszczalne w moczu)
47
GRUŹLICA
•
choroba zakaźna wywołana przez prątki kwasooporne Mycobacterium tuberculosis
•
obejmuje głównie płuca ale także inne narządy: nerki, mózg, kości, skórę
•
do zarażenia dochodzi głównie drogą kropelkową, ale też pokarmową (mleko zarażone prątkami,
nieprzegotowana woda) i przez skórę (osoby pracujące w rzeźniach, prosektorium)
•
szczepienia na gruźlicę wykonuje się u noworodków i w 7. r.ż
•
próba tuberkulinowa – sprawdzenie ilości przeciwciał przeciw gruźlicy we krwi (bąbel sprawdzamy po 3
dniach)
•
ok. 1/3 populacji nosi w sobie prątki gruźlicy ale dzięki szczepionkom nie oznacza to, że zachorujemy
Osoby szczególnie narażone:
•
prowadzące niehigieniczny tryb życia
•
z obniżoną odpornością
•
silny stres psychiczny
Objawy gruźlicy:
•
długotrwały kaszel, najpierw suchy a potem z odkrztuszaniem
•
senność, osłabienie
•
podwyższona temperatura i nocne poty
•
utrata apetytu
spadek wagi ciała
•
ból w klatce piersiowej
Cele leczenia:
•
szybkie zabicie prątków gruźlicy
•
zapobieganie rozwojowi oporności na leki
•
wyeliminowanie przetrwałych prątków
•
zapobieganie nawrotom i przenoszeniu choroby
UWAGA: w gruźlicy nigdy NIE stosujemy MONOTERAPII
wynika to z trudno dostępnego miejsca przebywania prątków (brak unaczynienia)
Leczenie gruźlicy – trwa 6 miesięcy
1.
faza początkowa
−
trwa 2 miesiące
−
powinno się kojarzyć co najmniej 3 leki: izoniazyd, rifampicynę, pyrazinamid
−
celem jest szybkie ograniczenie liczby prątków
2.
faza stabilizacyjna
−
trwa minimum 4 miesiące
−
stosuje się minimum 2 leki
Leki stosowane w terapii gruźlicy:
•
I rzutu: (najważniejsze)
→
leki syntetyczne: IZONIAZYD, ETAMBUTOL, PIRAZINAMID
→
leki będące antybiotykami: RIFAMPICYNA, STREPTOMYCYNA
48
•
II rzutu: (gdy wystąpi oporność na lek I rzutu)
→
RIFABUTYNA, RIFAPENTYNA, CYKLOSERYNA, KAPREOMYCYNA, ETIONAMID, KW. P-AMINOSALICYLOWY,
FLUOROCHINOLONY
LEKI I RZUTU:
IZONIAZYD
•
wiodący lek w leczeniu gruźlicy
•
działa bakteriobójczo przez hamowanie syntezy kwasu mikolowego wchodzącego w skład ściany kom.
prątka
•
zakres: M. tuberculosis i niektóre szczepy M,kansasi, nie działa na prątki atypowe
•
dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, dobrze przenika do wszystkich płynów ciała i tkanek,
przekracza barierę łożyskową, osiąga wysokie stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym
•
w dużym stopniu metabolizowany przez nerki i wydalany z moczem
•
główny metabolit
acetyloizoniazyd powstaje pod wpływem acetylotransferazy
•
działania niepożądane:
−
↑ aktywności aminotransferaz wątrobowych w pierwszych miesiącach leczenia u 10-20%
chorych, z czego 0,5-3,0% zapada na zapalenie wątroby, które może zakończyć się zgonem
−
zapalenie wielonerwowe, będące efektem hamowania przez izoniazyd fosforanu pirydoksalu
(witaminy B6) – bardziej prawdopodobne u wolno metabolizujących
−
skórne objawy nadwrażliwości
−
nieprawidłowy obraz kwi
•
przeciwwskazania:
−
zapalenie wątroby
−
choroby nerwów obwodowych
ETAMBUTOL
•
działa tuberkulostatycznie na dzielące się prątki (hamuje syntezę ściany komorkowej)
•
działa na prątki atypowe
•
dobrze wchłania się z p. pokarmowego, praktycznie nie ulega przemianom metabolicznym wydalając się
głównie przez nerki, źle przenika do płynu mózgowo rdzeniowego, brak przekraczania bariery
łożyskowej
•
działania niepożądane:
−
pozagałkowe zapalenie nerwu wzrokowego, objawiające się upośledzeniem odróżniania barw
zielonej i czerwonej (daltonizm) oraz zmniejszeniem ostrości widzenia !! odwracalne po
odstawieniu
−
odczyny uczuleniowe
−
zaburzenia żołądkowo-jelitowe
−
hiperurykemia
−
dna moczanowa
−
zapalenie wątroby
−
małopłytkowość
PYRAZINAMID
•
działa bakteriobójczo na prątki położone wewnątrzkomórkowo
•
jego działanie zależy od pH (im niższe tym działa lepiej) ponieważ przekształca się w kwas
niskie pH,
przy którym drobnoustroje nie mogą się namnażać
49
•
działania niepożądane:
−
hepatotoksyczność (ale rzadko bo monitorujemy)
−
hamowanie wydzielania kwasu moczowego (bóle stawowe, czasem ostre napady dny)
−
objawy uczulenia: gorączka, wysypki skórne, nadwrażliwość na promieniowanie UV
RIFAMPICYNA
•
półsyntetyczna pochodna rifampicyny B
•
mimo szerokiego zakresu działania jest zarezerwowana dla leczenia gruźlicy, aby zapobiec rozwojowi
oporności
•
działa bakteriobójczo przez hamowanie polimerazy RNA w kom. bakteryjnych
•
działania niepożądane:
−
zaburzenia żołądkowo-jelitowe
−
zapalenia wątroby
−
reakcja nadwrażliwości objawiająca się jako zespół grypopodobny (gorączka, dreszcze,
wzmożona męczliwość, bóle głowy)
−
rdzawo-brązowe, rdzawo-pomarańczowe zabarwienie łez, śliny i moczu
•
interakcje:
−
indukuje izoenzymy cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4) przyspieszając metabolizm
innych leków i zmniejszając ich skuteczność terapeutyczną.
−
Dotyczy to m.in. antybiotyków makrolidowych, benzodiazepin, antagonistów kanałów
wapniowych, estrogenów, pochodnych sulfonylomocznika, digoksyny, warfaryny
STREPTOMYCYNA
•
antybiotyk amino glikozydowy
•
hamuje biosyntezę białek komórki bakteryjnej
•
działa bakteriobójczo w środowisku zasadowym (nieaktywna wobec prątków wewnątrzkomórkowych –
w makrofagach)
•
wstrzyknięcie domięśniowe
•
działania niepożądane:
−
ototoksyczność
−
nefrotoksyczność
−
hamowanie przekaźnictwa nerwowo-mięśniowego
LEKI II RZUTU:
ETIONAMID
•
pochodna kwasu izonikotynowego aktywna tylko przeciw prątkom (zaburza syntezę peptydów)
•
dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, łatwo przenika do tkanek i płynów ciała
•
działania niepożądane:
−
uszkodzenie wątroby
−
zaburzenia żołądkowo-jelitowe
KWAS P-AMINOSALICYLOWY (PAS)
•
działa bakteriostatycznie przez hamowanie syntezy kwasu foliowego, zastępując w reakcjach prekursor
tego kwasu – kwas p-aminobenzoesowy
•
dobrze wchłania się z p.pokarmowego
50
•
acetylowany w wątrobie i błonie śluzowej jelit, produkty jego degradacji wydalane są przez nerki
•
podawany w bardzo dużych dawkach (10-12 g /24h)
•
działania niepożądane:
−
zaburzenia żołądkowo-jelitowe
−
odwracalny zespół tocznia rumieniowatego układowego
−
odczyny uczuleniowe
−
uszkodzenie nerek
−
hamowanie czynności tarczycy
FLUOROCHINOLONY
•
najczęściej stosowane: ofloksacyna, ciprofloksacyna
•
rzadziej stosowane: sparfloksacyna, lewofloksacyna, moksyfloksacyna
•
leki zastępcze
−
antybiotyki aminoglikozydowe: kanamycyna, amikacyna
oto- i nefrotoksyczne
−
antybiotyki polipeptydowe: kapreomycyna
•
działania niepożądane:
−
zaburzenia żołądkowo-jelitowe
−
nadwrażliwość na światło
−
reakcje uczuleniowe
−
objawy ze strony oun
KAPREOMYCYNA
•
antybiotyk polipeptydowy
•
działania niepożądane:
−
ototoksyczność
−
nefrotoksyczność
RIFABUTYNA
•
działa na prątki M. tuberculosis oporne na rifampicyna
•
ma długi biologiczny okres półtrwania, osiąga duże stężenia w tkankach
•
działania niepożądane:
−
hepatotoksyczność
−
reakcje uczuleniowe
−
niedokrwistość, leukopenia
Leczenie gruźlicy u kobiet w ciązy:
→
izoniazyd
→
etambutol
→
rifampicyna
→
pyrazinamid
43
LEKI PRZECIWPIERWOTNIAKOWE
Choroby wywołane przez pierwotniaki:
−
toksoplazmoza (Polska)
−
rzęsistkowica (Polska)
−
zimnica
−
śpiączka
−
leiszmanioza
Leki z wyboru (w rzęsistkowicy):
METRONIDAZOL!
TINIDAZOL!
(ORNIDAZOL)
(NIMORAZOL)
•
zakres działania:
o
silnie przeciwko rzęsistkom
o
słabiej przeciwko pełzakom czerwonki
o
przeciwko świdrowcom amerykańskim
o
bakterie beztlenowe, np. C. difficile
•
nie niszczą fizjologicznej flory pochwy (pałeczki kwasu mlekowego)
•
farmakokinetyka:
o
dobrze wchłaniają się z p. pokarmowego
o
skuteczne stężenie we krwi utrzymuje się co najmniej 12 godzin
o
łatwo przenikają do płynów tkankowych, tkanek, kości
o
przenikają przez łożysko oraz do mleka matki
o
wydalają się niemal w całości z moczem i mogą powodować jego ciemne zabarwienie
•
zastosowanie:
o
leki z wyboru w rzęsistkowicy, zakażeniach pełzakiem czerwonki
o
metronidazol również w rzekomobłoniastym zapaleniu jelita grubego (skuteczny w leczeniu
zakażeń beztlenowcami, np. Clostridium) oraz w zakażeniach H. Pylori, Bacteroides fragilis
o
metronidazol również przenika do kości (stomatologia)
•
działania niepożądane:
o
neurotoksyczne, mutagenne i rakotwórcze u zwierząt
o
u ludzi metronidazol uchodzi za względnie bezpieczny
o
uszkodzenia gonad u mężczyzn i bezpłodność
o
uszkodzenia nerwów obwodowych
o
objawy ze strony p. pokarmowego
o
metaliczny smak w ustach
o
bolesne zapalenie języka
przy dłuższym stosowaniu
o
objawy ze strony układu nerwowego: bóle i zawroty głowy,
mrowienia, sporadycznie ataksja
o
objawy hematologiczne
o
skórne objawy uczuleniowe (pokrzywka)
•
przeciwwskazania:
o
zaburzenia hematologiczne (leukopenia)
o
choroby układu nerwowego
o
I trymestr ciąży
o
Spożywanie napojów alkoholowych – możliwa ostra nietolerancja etanolu !!
44
45
LEKI PRZECIWROBACZE
•
przenikają do tkanek
•
nie działają na jaja i larwy robaków
Robaki ludzkie:
1.
płazińce: tasiemce i przywry
2.
obleńce: nicienie (glista ludzka, owsik, włosogłówka, włosień kręty, tęgoryjec dwunastniczy)
Środki stosowane w tasiemczycy:
NIKLOZAMID
PRAZIKWANTEL – również stosowany w leczeniu przywr
Środki stosowane w inwazji robakami obłymi:
PIRANTEL
•
mechanizm działania: porażenie mięśni pasożyta wskutek bloku depolaryzacyjnego
•
zakres działania:
o
glista ludzka, owsik – lek z wyboru
o
tęgoryjec
•
w małym stopniu wchłania się z p. pokarmowego
•
zaleta: jednorazowe zastosowanie leku w dawce 10mg/kg m.c (w przypadku owsicy leczenie należy
powtórzyć po 2 tygodniach)
•
działania niepożądane: (rzadko)
o
zaburzenia żołądkowo-jelitowe
o
bóle głowy
•
Przeciwwskazania:
o
u kobiet w ciąży
o
u niemowląt
MEBENDAZOL
•
mechanizm działania: nieodwracalnie hamuje pobieranie glukozy przez pasożyty
•
zakres działania:
o
owsik (wystarczy jednorazowe podanie, kuracje powtórzyć po 1-3 tyg.; zapobiegawczo
podawany osobom stykającym się z chorym)
o
glista ludzka
o
tęgoryjec
o
węgorek jelitowy
o
włosogłówka
•
lek bardzo skuteczny
•
w minimalnym stopniu wchłania się z p. pokarmowego
•
w całości wydala się z kałem w ciągu doby
•
działania niepożądane: bardzo rzadko – niekiedy bóle brzucha i nudności
46
TIABENDAZOL
•
wyparty z lecznictwa przez mebendazol
•
zakres działania:
o
ten sam co mebendazol plus dodatkowo:
o
włosień kręty
o
larwa wędrująca glisty psiej
•
niemal w całości wchłania się z p. pokarmowego
•
metabolizowany w wątrobie
•
wydala się w całości z moczem w postaci nieczynnych metabolitów
•
zastosowanie:
o
włośnica , węgorek jelitowy - lek z wyboru
•
częste działania niepożądane:
o
utrata łaknienia, nudności, wymioty
o
objawy ze strony układu nerwowego: zawroty i bóle głowy, uczucie oszołomienia, senność,
senność
o
możliwy spadek ciśnienia
o
objawy skórne
o
w przypadku glistnicy pasożyty mogą umiejscawiać się w miejscach nietypowych (nos, jama
ustna), aktywnie przemieszczając się do miejsc o mniejszym stężeniu
( fuuuuuuuuuuuuuuuuj,
ale nie mogłam się oprzeć niepodzieleniem się tym z Wami:D
)
•
przeciwwskazania:
o
u kobiet w ciąży
o
lek upośledza sprawność psychofizyczną (kierowcy)
51
LEKI PRZECIWWIRUSOWE
WIRUS GRYPY
Wirus grypy jest wirusem RNA. Istnieją trzy typy: A, B, C. Wirus grypy typu A najszybciej mutuje, a typu C jest
najmniej niebezpieczny.
Istnieją dwa typy mutacji:
•
drift
•
shift – duża mutacja, jest niebezpieczna, wywołuje pandemie i epidemnie, nie da się przewidzieć mutacji przez
co nie można wyprodukować szczepionek na ten typ grypy.
Wirus grypy wydziela dwa enzymy:
•
Neuraminidaza – enzym odpowiedzialny za rozkład kwasu sialowego, który umożliwia wirusom opuszczenie
komórek poprzez rozpad błony komórkowej zarażonej komórki. Enzym ten umożliwia także przyłączenie się
wirusa do błony komórkowej, co ułatwia proces wnikania do wnętrza komórki (neuraminidaza ma duże
powinowactwo do kwasu sialowego receptorów błonowych).
•
Hemaglutynina – glikoproteina o właściwościach antygenowych znajdująca się na powierzchni wirusów grypy (a
także innych bakterii i wirusów). Funkcją tego białka jest przyłączenie cząsteczki wirusa do powierzchni
infekowanej komórki.
Szczepionki:
•
zawierają dwa rodzaje wirusa typu A i jeden typu B, przygotowuje się je na podstawie ostatnich mutacji
•
dostępne są szczepionki typu:
o
split (rozszczepione)
o
sub-unit (podjednostkowe) – zawierają wyłącznie antygeny powierzchniowe wirusa grypy
(hemaglutyninę i neuraminidazę) dzięki czemu, przy porównywalnej skuteczności, są lepiej tolerowane
niż szczepionki przeciw grypie innych typów
•
szczepienie nie daje 100% pewności, że nie zachoruje się na grypę
•
szczepienie jest konieczne u osób o obniżonej odporności, u dzieci i ludzi starszych, wskazane jest dla służby
zdrowia
Leki przeciwgrypowe:
1.
Leki hamujące wnikanie wirusa do komórki
AMANTADYNA
•
lek na stosowany w chorobie Parkinsona,
•
drugorzędnym działaniem jest działanie przeciwwirusowe na wirusa grypy typu A (na wirusa grypy typu B
nie działa)
•
podnosi poziom dopaminy, czym wywołuje działania niepożądane: psychozy, halucynacje, nudności,
wymioty (działanie dopaminolityczne i cholinolityczne)
52
RIMANTADYNA
•
takie samo zastosowanie
•
częściej u starszych ludzi z niewydolnymi nerkami
2.
Leki hamujące uwalnianie wirusa z zakażonej komórki = inhibitory neuraminidazy:
ZANAMIVIR – podawany w formie areozolu
OSELTAMIVIR (TAMIFLU),
PERAMIWIR
•
leki stosowane w mutacjach typu Shift, ponieważ w tym miejscu praktycznie nie zachodzi mutaca
•
mechanizm działania: wirus nie może opuścić komórki ponieważ następuje hamowanie neuraminidazy,
która powoduje rozszczepienie kwasu sialowego.
•
Działania niepożądane:
o
Oseltawir – zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, objawy ze strony oun: pobudzenie,
majaczenie (może być przyczyną samobójstw)
•
leki przeciwwirusowe powinny być stosowane u pacjentów z grupy ryzyka – cukrzyków, osób z obniżoną
odpornością, problemami oskrzelowo-płucnymi, np. astmą. Zanamivir stosowany w areozolu powoduje
skurcz oskrzeli dlatego aby tego uniknąć (szczególnie przy astmie) należy stosować go z B-
adrenomimentykami (jeśli nie ma innego wyboru)
HERPESWIRUSY – wirusy DNA
Należą do nich:
•
Herpes simplex typu I i II (HSV typ I i II) – wywołujące odpowiednio opryszczkę wargową i opryszczkę narządów
płciowych. Wirus znajduje się w organizmie do końca życia, może być uaktywniony np. w wyniku zmian cyklu
miesięcznego, solarium, obniżenia odporności. HSV , szczególnie typ II przechodzi do łożyska, u małego dziecka
wywołuje objawy na całym ciele, może migrować do oun wywołując opryszczkowe zapalenie opon mógowych
•
Varicella zoster (VZV) – wirus wywołujący półpaśca i ospę wietrzną, osoby chorujące na ospę wietrzną mogą w
przyszłości zachorować na półpaśca.
•
Cytomegaliowirus (CMV) – wywołuje cytomegalię, u ludzi zdrowych brak objawów. U płodu może być przyczyną
jego śmierci lub powoduje upośledzenie umysłowe, głuchotę, uszkodzenia nerwu wzrokowego i inne wady
(choroba wtrętowa). U noworodków, pacjentów z AIDS i upośledzoną odpornością (po przeszczepach)
objawami są powiększone węzły chłonne i może powodować uszkodzenie nerwu wzrokowego.
•
Wirus Epsteina-Barr (EBV) – wywołuje mononukleozę zakaźną („choroba pocałunków”). Przypomina anginę,
charakteryzuje się wysoką gorączką, powiększeniem wątroby i śledziony. Bardzo długi okres rekonwalescecji do
6 miesięcy. Chory może zarażać nawet 18 miesięcy po chorobie.
53
Leki stosowane w leczeniu zakażeń herpeswirusami:
1.
Leki hamujące replikację wirusów wewnątrz komórek gospodarza
Analogi nukleozydów – są one prolekami które ulegają w organizmie fosforylacji, wbudowują się w łańcuch i
hamują replikację poprzez hamowanie polimeraz DNA i RNA oraz odwrotnej transkryptazy, blokują syntezę DNA.
ACYKLOWIR
•
działa na HSV I i II, VZV i EBV
•
nie działa na wirus cytomegalii
•
stosowany w postaci maści nie wchłania się – aby była skutaczna kuracja należy go stosować wewnętrznie
•
jest lekiem bezpiecznym, aczkolwiek zwiększa stężenie mocznika i kreatyniny, dlatego przy stosowaniu
acyklowiru musi być odpowiednie nawodnienie, aby uniknąć niewydolności nerek
WALACYKLOWIR
•
połączenie acyklowiru z L-waliną.
•
zastosowanie takie samo jak acyklowiru ale lepsza biodostępność
•
szybko usuwa ból w półpaścu
FAMCYKLOWIR
•
aktywnym metabolitem jest pencyklowir
•
stosowany w leczeniu chorób wywołanych przez wirusy typu Herpes oraz w WZW typu B
** Wirusowe zapalenie wątroby typu B – zakażenie następuje najczęściej przez krew, nie daje objawów ostrych,
żółtaczka występuje rzadko, często przechodzi w przewlekłe, po 15 latach dopiero może ujawnić się w postaci
nowotworu lub marskości wątroby.
GANCYKLOWIR
•
stosowany w leczeniu cyklomegalii, skuteczny również w leczeniu zakażeń wirusami HSV, VZV, EBV
•
nie wchłania się z przewodu pokarmowego, dlatego stosowany jest pozajelitowo
•
działania niepożądane:
o
zaburzenia przewodu pokarmowego
o
zaburzenia w obrazie krwi – spadek granulocytów obojętnochłonnych (neutropenia), gwałtowne
obniżenie odporności, uszkodzenia szpiku
o
zaburzenia ze strony O.U.N.
WALGANCYKLOWIR
•
połączenie gancyklowiru z waliną
•
to samo zastosowanie co gancyklowir
•
można stosować go doustnie, np. w kontynuacji leczenia
IDOKSURYDYNA
•
w zasadzie nie stosuje się go obecnie, jedynie miejscowo w leczeniu opryszczki
54
RIBAWIRYNA
•
lek o innym mechanizmie, nie wbudowuje się w łańcuch tylko bezpośrednio hamuje polimerę DNA i RNA
•
działa na wiele wirusów DNA i RNA
•
stosowany głównie w leczeniu chorób wywołanych RVS, wraz z interferonem w leczeniu WZW typu C (które
nieuchronnie prowadzi do nowotworu wątroby)
•
nie rozwija się oporność na niego
•
jest stosunkowo bezpieczny
•
stosowana też w leczeniu wirusowej gorączki krwotocznej (gorączki Lassa) – choroba przypomina Ebolę,
bardzo szybko się rozwija dlatego jej skuteczność spada podczas epidemii. Gorączka Lassa jest chorobą
odzwierzęcą. Drogą zakażenia są odchody szczurów i gryzoni zwanych potocznie „mysz miasto” którymi
żywią się mieszkańcy Afryki.
** Sycytialny wirus oddechowy RVS (respiratory sycytial virus) –– inna nazwa Pneumovirus, jest to wirus RNA,
powoduje u dzieci ciężkie zapalenia płuc (zwłaszcza wcześniaków i noworodków), u osób dorosłych choroba ma
łagodniejszy przebieg.
CYDOFOWIR
•
stosowany w chorobach wywołanych CMV i VZV, alternatywa do acyklowiru (nieskutecznego w CMV),
również w zakażeniach nerwu wzrokowego
•
obniża ciśnienie śródgałkowe, jednak nie może być stosowany w jaskrze ponieważ powoduje odklejanie się
siatkówki
•
działania niepożądane: uszkodzenia nerek i szpiku
SORIWUDYNA
•
bardzo skuteczna w zakażeniach spowodowanych ZVZ (półpasiec), HSV i EBV.
•
jest analogiem tyminy
•
wchodzi w interakcje z gamma-fluorouracylem
WIDARABINA
•
obecnie nie stosowana – ma działanie rakotwórcze
ADEFOWIR
•
hamuje odwrotną transkryptazę wirusa zapalenia wątroby typu B.
•
działania niepożądane: uszkodzenie pracy nerek, należy monitorować nerki podczas jego stosowania
FOKSKARNET
•
udaje jon pirofosforanowy, hamuje odwaracalnie polimerazę
•
zakres działania: HSV I i II, VZV, CMV, EBV, HIV (jak gancyklowir).
•
działania niepożądane:
o
uszkodzenie nerek
o
spadek stężenia elektrolitów (ma zdolności chelatujące jony) – hipokalcemia, hipokaliemia,
hipomagnezemia
o
odkłada się w kościach
55
2.
Leki hamujące wnikanie wirusa do komórki
POLIWIZUMAB
•
Przeciwciało monoklonalne. Jest to bardzo drogi lek. Stosowany zamias ribowiryny w zapobieganiu
zapalenia płuc u wcześniaków i noworodków i dzieci do 2 lat wywołanych RSV. Uniemożliwia on wniknięcie
wirusa do komórki, jest w większości bezpieczny lek stosowany od pażdziernika do kwietnia 1 raz w
miesiącu w postaci zastrzyku
3.
Interferony:
•
Białka powstałe w organizmie na skutek stanu zapalnego. Obecnie produkuje się je przy użyciu drożdży.
Wyróżniamy trzy typu interferonów α, β, ɣ.
•
Interferony α stosowane są w zakażeniach wirusowych, WZW typu B i C
•
Interferony β w stwardnieniu rozsianym.
•
Interferony hamują transkrypcję i translację. Działania niepożądane to gorączka, dreszcze (objawy
grypopodobne), bardzo silne działanie na przewód pokarnowy, w dużej ilości powodują spadki ciśnienia.
Stosowane są również w leczeniu białaczek.
Leki stosowane w WZW typu B:
Interferony:
→
PEGYLOWANY INTERFERON Α2A
Analogi nuekleozydów:
→
LAMIWUDYNA
→
ADEFOWIR
→
ENTEKAWIR
AIDS
•
Wirus HIV atakuje limfocyty Helper. Aby doszło do zakażenia musi występować na komórkach limfocytów
Helper receptor. Istnieją dwa typy recetoów CCR5 i CXCR4.
•
Wnikanie wirusa HIV do komórki odbywa się przy udziale receptora CD4 i koreceptora.
•
Połączenie CD4 z gp 120 prowadzi do zmian konformacyjnych, umożliwiających połączenie wirusowej pętli V3 z
koreceptorem. Konsekwencją połączenia HIV z receptorem CD$ jest zmiana ułożenia glikoproteiny 36 i dopiero
wtedy następuje wniknięcie wirusa do komórki. Wirus HIV należy do retrowirusów, zawiera RNA. Aby nastąpiło
wbudowanie do materiału genetycznego człowieka musi zajść odwrotna transkrypcja, za pomocą enzymu
odwrotnej transkryptazy.
Terapia chorych z wirusem HIV
•
Standard leczenia opiera się na dużych dawkach leków.
•
W terapii bardzo intesywanej stosuje się 4 różne leki, w terapii intesywanej – 3 różne leki. Zapobiega to
powstawaniu oporności, wirus ten bardzo szybko nabywa oporność na leki. Dzięki takiej terapii okres choroby
bez rozwiniętych objawów może przedłużyć się do 40 lat.
•
Ilość limfocytów T jest wyznacznikiem liczby leków stosowanych podczas leczenia
56
•
Choroby towarzyszące: gruźlica, grzybice, zakażenia dróg oddechowych – pneumocystis (grzyb), mięsak
kapossiego, cytomegalia.
Leki stosowane w leczeniu chorych zarażonych HIV
1.
Inhibitory odwrotnej transkryptazy (hamowanie replikacji)
•
Pochodne 2’,3’-dideoksynukleozydów
•
Brak grupy OH przy trzecim węglu powoduje blokadę odwrotnej transkryptazy:
ZIDOWUDYNA – (retrowir) pierwszy lek hamujący ten enzym, narastająca oporność oraz dużo działań
niepożądanych takich jak uszkodzenia szpiku oraz zapalenia wielonerwowe.
DIDANOZYNA – jest to lek silniejszy niż zidowudyna, Działania niepożądane takie same jak w przypadku zidowudyny,
występują rzadko, są to działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego i uszkodzenie trzustki
ZALCYTABINA – jest to lek ostatniej szansy 20 razy silniejszy niż zidowudyna
STAWUDYNA – nie wolno jej łączyć z zidowudyną ponieważ wzajemnie się wykluczają. Działania niepożądane te
same co w poprzednich lekach
LAMIWUDYNA – lek mający niewiele działań niepożądanych, stosowany wraz z interferonem w leczeniu WZW typu
B
ABAKAWIR – typowe działania niepożądane, rzadko występujące odczyny anafilatyczne i zapalenie mięśni. Nie
wolno go stosować w ciąży. Inne leki z tej grupy można
•
Nienukleozydowe
NEWIRAPINA
DELAWIDYNA
EFAWIRENC
•
Działania niepożądane: nadwrażliwości, często objawy grypopodobne – podwyższenie temperatury ciała.
Uszkadzają nerki i wątrobę (newirapina)
2.
Inhibitory proteazy
•
Łącznie z inhibitorami odwrotnej transkryptazy stosujemy inhibitory proteazy. Proteaza jest enzymem
rozkładającym białka na aminokwasy i umożliwiającym budowę kapsydu. Leki te zawsze stosujemy razem, nigdy
nie stosuje się ich samych.
•
Mają mało działań niepożądanych takich jak: działania niepożądane ze strony układu pokarmowego, nudności,
wymioty, cukrzyca, objawy neurologiczne.
SACHINAWIR - należy go łączyć z indinawirem gdyż zwiększa to jego dostępność
RITONAWIR
INDINAWIR
NETINAWIR – często stosowany w ciąży
ATAZANAWIR – dużo działań niepożądanych
3.
Leki hamujące wnikanie wirusa do komórki
ENFUWIRTYD – hamuje wnikanie wirusa do komórki przy zachowaniu konformacji wirusa. Lek bezpieczny, ale mogą
występować nadwrażliwości
57
4.
Poszukiwanie nowych leków
•
blokada koreceptora (marawiroc) – blokuje receptory CCR5 (nie skuteczny w przypadku receptora CXCR4,
pacjent ma jeden typ receptorów. Może uszkadzać wątrobę
5.
Inhibitory integrazy – hamowanie wbudowania się do materiału genetycznego.
Schemat intensywnej terapii:
Zidowudyna, lamiwudyna, inhibitor proteazy
Stawudyna, didowudyna, inhibitor proteazy
Zidowudyna didowudyna, lamiwudyna nienukleotydowy inhibitor
Wyszukiwarka
Podobne podstrony:
de Man - Autobiografia jako od-twarzanie, Paul de Man Autobiografia jako od-twarzanie - streszczenie
podrecznik misericordia 2001, Ruch Światło-Życie (oaza), Materiały formacyjne, Diakonia Ewangelizacj
de Man ''Autobiografia jako od twarzanie''
de Man Autobiografia jako od twarzanie
Racje odrębności intelektu od człowieka na podstawie „Commentarium magnum in Aristotelis de Anima Li
Paul De Man, Autobiografia jako od twarzanie
Serge Halimi Les Nouveaux Chiens de Garde (édition actualisée 2005) (od maja 1968, do neo liberaliz
1817 PUP SANOK formularz informacji przedstawianych przy ubieganiu sie o pomoc de minimis, rozporzad
mazda2 de 5d od 2007
Citroen C4 od 2010 DE
Paul de Man Autobiografioa jako od twarzanie
WZRASTANIE W MODLITWIE (Fichas de Oracion) ŚW TERESA OD JEZUSA
Paul de Man Autobiografia jako od twarzanie [1979]
Brasil Política de 1930 A 2003
więcej podobnych podstron