UNIWERSYTET JAGIELLOŃSKI

WYDZIAŁ CHEMII

I ROK SUM: ANALITYKA ŚRODOWISKOWA

Edyta Racławska

REAKCJA NEFA

Tarnów 2008

2

1. WSTĘP

3

2. MECHANIZM

4

3. MOŻLIWOŚCI I OGRANICZENIA

6

3.1. Z

WIĄZKI NITROWE I SOLE NITRONOWE

6

3.2. R

EAKCJE BOCZNE

,

KOMPLIKUJĄCE REAKCJĘ

N

EFA

9

3.3. Z

MODYFIKOWANE REAKCJE

N

EFA

18

3.4. P

OKREWNE REAKCJE ZWIĄZKÓW NITROWYCH PROWADZĄCE DO PRODUKTÓW REAKCJI

N

EFA

26

3.5. U

ŻYTECZNOŚĆ SYNTETYCZNA

32

3

1.

Wstęp

Reakcja Nefa jest zazwyczaj definiowana, jako przemiana pierwszorzędowych lub

drugorzędowych nitroalkanów w odpowiednie związki karbonylowe. Reakcja ta została

opisana przez szwajcarskiego chemika J. U. Nefa w 1894 roku na dwóch przykładach.

Przekształcenie grupy nitrowej w grupę karbonylową stało się ważnym narzędziem

syntezy z powodu łatwości przygotowania podstawionych związków nitrowych przez

kondensację nitroalkanów z aldehydami (reakcja Henry'ego), sprzężoną addycję

nitroalkanów do elektrofilowych alkenów lub przez alkilację węglową dianionów

pierwszorzędowych nitroparafin. Reakcja Nefa jest jednym z najlepszych przykładów

reakcji z inwersją polarności

1

, w której pierwotny anion związku nitrowego pełni rolę

równoważnego anionu acylowego.

W pracy tej zostanie omówiona reakcja Nefa oraz zostaną omówione modyfikacje

pierwotnego procesu, które zwiększają różnorodność związków, które są użyteczne, jako

substraty. Te modyfikacje będą rozważane według ogólnego typu mechanizmu reakcji oraz

będą opisane według otrzymywania odpowiedniego reagenta.

1

Inwersja polarności w chemii organicznej jest chemiczną modyfikacją grupy funkcyjnej w celu zmiany

(odwrócenia) polarności tej grupy.

CH

3

CHNO

2

- Na

+

H

+

CH

3

CHO

(70%)

(CH

3

)

2

CNO

2

-

Na

+

H

+

(CH

3

)

2

C=O

(67%)

4

2.

Mechanizm

Mechanizm reakcji Nefa został rozlegle przebadany. Początkowa konwersja związku

nitrowego w sól nitronową

2

jest realizowana za pomocą zasady. Jednakże, kluczowym

krokiem reakcji jest zakwaszenie tego związku pośredniego do otrzymania związku

karbonylowego i nieorganicznych produktów ubocznych (reakcja 1).

Reakcja ta jest zależna od pH. Dodatkowo mogą występować reakcje uboczne (tabela A).

Wydajność (%)

pH

(CH

3

)

2

CHNO

2

(CH

3

)

2

C=O

(CH

3

)

2

C=NOH (CH

3

)

2

C(NO)NO

2

5.4

(100)

(0)

(0)

(0)

5.0

(85)

(8)

(8)

(0)

4.3

(44)

(20)

(19)

(15)

3.1

(10)

(30)

(30)

(29)

2.0

(0)

(39)

(32)

(29)

1.5

(0)

(49)

(28)

(22)

1.2

(0)

(80)

(12)

(7)

0.5

(0)

(100)

(0)

(0)

Tabela A. Zależność rozdziału produktu w zakwaszeniu soli 2-nitropropanu w 21

o

od pH

Słabo kwaśne warunki reakcji faworyzują regenerację związku nitrowego, podczas gdy

reakcja Nefa zachodzi w silnie kwaśnym środowisku. Oksymy i pseudonitrole (związki

nitrowe z grupą nitrozową w pozycji α) uzyskuje się w pośrednim zakresie kwasowości.

Dla reakcji Nefa zostało zaproponowanych kilka mechanizmów. Kinetyczne analizy

oraz fakt, że dodatkowa woda w rozpuszczalniku wodno-alkoholowym spowalnia reakcję,

doprowadziły do wniosku, że reakcja może zachodzić według dwóch mechanizmów.

2

Z ang. nitronate salt

zasada

RR

1

C=NO

2

-

RR

1

CHNO

2

H

+

RR

1

C=O +1/2 N

2

O + 1/2 H

2

O

Reakcja 1.

5

Różnicę między tymi mechanizmami stanowi moment utraty wody. Podstawowym etapem

jest stopniowa protonacja soli nitronowej na każdym tlenie, a następnie przyłączenie wody

i rozkład otrzymanego związku pośredniego (schemat 1). Inny opis twierdzi, że kwas

nitronowy

3

nie jest związkiem pośrednim w trakcie protonacji soli nitronowej. Niemniej

jednak reakcja jest czuła zarówno na pH jak i na stężenie wody.

W rezultacie, dodanie kwasu do soli nitronowej faworyzuje regenerację związku nitrowego

w reakcji konkurującej z reakcją Nefa, podczas gdy dodanie soli nitronowej do mocnego

kwasu faworyzuje reakcję Nefa. Mechanizm jasno pokazuje, że należy się spodziewać

reakcji pobocznych w pewnych układach z powodu tworzenia się tlenku azotu(I).

3

Z ang. nitric acid

RR

1

C=NO

2

-

H

+

RR

1

C=N

O

OH

-

+

H

+

RR

1

C=N

OH

OH

+

-H

+

H

2

O,

RR

1

CN(OH)

2

OH

-H

2

O

-H

2

O

RR

1

CN=O

OH

H

+

RR

1

CN=OH

OH

+

RR

1

C=OH + HNO

-H

+

+

RR

1

C=O

2HNO

H

2

O + N

2

O

Schemat 1.

6

3.

Możliwości i ograniczenia

3.1.

Związki nitrowe i sole nitronowe

Związki nitrowe są łatwo dostępne i służą, jako idealne syntetyczne związki pośrednie.

Najbardziej powszechna metoda ich otrzymywania polega na wypieraniu grupy

opuszczającej przez jon azotanu(III).

Większość pierwszorzędowych i drugorzędowych halogenków reaguje z azotanem(III)

sodu w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak sulfotlenek dimetylu (DMSO) lub

dimetyloformamid (DMF) dając związki nitrowe w użytecznej wydajności. W innej

metodzie, stabilizowane karboaniony mogą być nitrowane przy użyciu estrów nitrowych

(RONO

2

). Dodatkowo enole octanowe mogą być nitrowane przez azotan acetylu. A zatem

α

-nitroketony, α-nitroestry i α-nitrosulfony mogą być łatwo syntetyzowane. Trzecią

metodą jest utlenianie pierwszorzędowych amin za pomocą nadmanganianu potasu, kwasu

m-chloroperoksybenzoesowego (MCPBA), ozonu lub dimetylooksiranu. Ta metoda, jest

użyteczna do spreparowania praktycznie każdego związku nitrowego – nawet

czwartorzędowych pochodnych. Takiej możliwości nie daje, reakcja wypierania halogenku

w procesie S

N

2. Oksymy również mogą być utlenione za pomocą peroksykwasów.

Ewentualnie, oksymy mogą być bromowane do powstania związku nitrowego

podstawionego bromem w pozycji α, który może być utleniony za pomocą kwasu

azotowego(V) i nadtlenku wodoru. Redukcyjne usunięcie bromu jest wartościową drogą

przygotowania drugorzędowych nitroparafin. Drugorzędowe nitroparafiny mogą być

również otrzymane z dobrą wydajnością, przez alkilację dianionów pierwszorzędowych

związków nitrowych. Inna metoda używa kwasu chlorowego(I) do chlorowania oksymów

z wydajnością rzędu 71-93%. Produkty następnie są redukowane za pomocą magnezu,

cynku lub wodoru osadzonego na palladzie do otrzymania drugorzędowych związków

nitrowych z wydajnością 77-95%.

Wiele reakcji związków nitrowych odzwierciedla równowagę z kwasami nitronowymi

1 (zwanymi również związkami acy-nitrowymi lub izonitrowymi).

RX + NO

2

-

RNO

2

+ X

-

7

Kwasy te przypominają bardziej formę enolową ketonów – są bardziej kwasowe niż

związki nitrowe (2-5 jednostek pK

a

), a równowaga leży bardziej po stronie izomeru nitro.

Typowe wartości stałej równowagi K

eq

wynoszą od 10

-5

do 10

-7

.

Sole nitronowe są otrzymywane przez traktowanie związków nitrowych wodnymi

alkaliami. Można użyć również rozpuszczalników mieszających się z wodą, takich jak

dioksan, tetrahydrofuran (THF) lub alkohole, szczególnie kiedy związki nitrowe mają

ograniczoną rozpuszczalność w wodzie. Mocniejsze zasady są używane w nośnikach

aprotycznych. Dla zilustrowania, sole nitronowe pierwszorzędowych związków nitrowych

mogą być deprotonowane przez użycie n-butylolitu, jako zasady w aprotycznym

rozpuszczalniku jak np. tetrahydrofuran.

Wiele podstawionych związków nitrowych ulega reakcji Nefa. Zalicza się do nich γ-

nitroketony, γ-nitroalkohole, γ-nitroestry i γ-nitronitryle. Wszystkie z nich są dostępne

dzięki reakcji Michaela.

α

-Ketoaldehydy otrzymuje się z α-nitroketonów. α-Hydroksyaldehydy i α-hydroksyketony

są izolowane w kondensacji związków nitrowych z aldehydami, a następnie z reakcji Nefa.

Aldozy są często używane w reakcjach kondensacji z nitroparafinami w celu otrzymania

wysokofunkcyjnych związków nitrowych, które ulegają reakcji Nefa. α-Acetamidoaldozy

również mogą być otrzymywane na tej drodze. Inne polifunkcyjne związki, które ulegają

reakcji Nefa zawierają azydo-

β

-laktam 2.

RR

1

CHNO

2

RR

1

CH=N

O

-

OH

+

1

R

1

CH

2

NO

2

+ R

2

CH=CHY

R

1

CH(NO

2

)CHR

2

CH2Y

R

3

CHNO

2

-

+ R

2

CH=CHCOR

1

1. addycja

2. redukcja

R

3

CH(NO

2

)CHR

2

CH2CHOHR

1

R

1

CH

2

Y + R

2

CH=C(NO

2

)R

3

R

1

CH(Y)CHR

2

CH(NO

2

)R

3

8

Reakcja Nefa została użyta w kluczowym etapie przeniesienia 1,2 grupy karbonylowej.

Tak, więc keton jest nitrowany w pozycji alfa za pomocą estru nitrowego, a grupa

karbonylowa jest redukowana za pomocą borowodorku sodu. Utrata wody, a po niej

sprzężona redukcja z użyciem borowodorku sodu daje związek nitrowy, który jest

następnie poddawany reakcji Nefa. Niestety, ponieważ redukcja pewnych nitroolefin nie

jest kompletna, redukcyjny proces Nefa, w którym używa się cynku jest niezbędny, żeby

otrzymać przyzwoite rezultaty.

Pewne aromatyczne związki nitrowe ulegają addycji nukleofili do otrzymania anionów

soli nitronowej, które mogą być protonowane albo do związku nitrowego albo do produktu

reakcji Nefa.

Na przykład, addycja reagenta Grignara do 9-nitroantracenu, po której następuje działanie

zbuforowanego kwasu octowego, daje izomer cis. Podobne rezultaty otrzymano z

nitronaftalenem. Proces Nefa jest obserwowany również w reakcji o-nitrobenzonitrylu z

cyjankiem sodu, gdzie 2,6-dicyjanofenol jest otrzymywany z 60 - 70% wydajnością.

N

N

3

(CH

2

)

2

NO

2

O

CH

2

C

6

H

6

(OCH

3

)

2

-2, 4

1. NaOCH

3

2. H

2

SO

4

, CH

3

OH

N

N

3

CH

2

CH(OCH

3

)

2

O

CH

2

C

6

H

6

(OCH

3

)

2

-2, 4

2

(95%)

R

1

COCH

2

R

R

1

COCHRNO

2

NaBH

4

R

1

CHOHCHRNO

2

R

1

CH=CRNO

2

R

1

CH

2

CHRNO

2

R

1

CH

2

COR

O

2

N

1. RMgX

2. CH

3

CO

2

H, CH

3

CO

2

K

NO

2

R

(100%)

9

3.2.

Reakcje boczne, komplikujące reakcję Nefa

Sole nitronowe są reaktywne wobec elektrofili z powodu delokalizacji ładunku

ujemnego, a to często prowadzi do komplikacji. Addycja protonu do atomu węgla alfa

regeneruje związek nitrowy, podczas gdy pożądany proces Nefa wymaga protonacji na

jednym z atomów tlenu do otrzymania kwasu azotowego. Bardziej stabilne sole nitronowe

dążą do przemiany w związek nitrowy po zakwaszeniu. Ta regeneracja nitroparafin jest

jedyną reakcją, jeżeli zostaną użyte łagodne kwasy, zdolne do niszczenia kwasu

azotowego(III) (takie jak chlorowodorek hydroksyloaminy lub mocznik i kwas octowy).

Inny problem pojawia się na skutek tego, że jon azotanowy(III) jest dobrą grupą

odchodzącą. Stanowi to problem szczególnie wtedy, gdy grupa nitrowa jest w położeniu

beta do grupy zakwaszanej, jak na przykład grupa karbonylowa. Kiedy jest to reakcja

boczna dla reakcji Nefa, może mieć użyteczność syntetyczną.

Jak wspomniano powyżej, kwasy mogą powodować reakcje inne niż proces Nefa,

chociaż produkty mogą być identyczne. Istnieje nawet raport, gdzie opisana jest

bezpośrednia konwersja związku nitrowego w keton dzięki użyciu kwasu. Tak więc 2-

nitrooktan daje 2-oktanon po długotrwałym przepływie z kwasem hydrochlorowym w

układzie heterogenicznym. Przemiana po blisko dwóch tygodniach ogrzewania zachodzi

tylko w 35%. Działanie mocnych kwasów na związki nitrowe zostały odkryte przez

Meyera 11 lat przed tym, jak Nef zapisał swoje pierwsze obserwacje. W reakcji Meyera,

pierwszorzędowe związki nitrowe są przekształcane w kwasy karboksylowe przez

traktowanie ich kwasem hydrochlorowym lub kwasem siarkowym(VI).

NO

2

CN

NaCN

DMSO, 100

o

CN

OH

CN

(75%)

RCH

2

NO

2

H

3

O

+

RCO

2

H

10

W procesie pojawiają się kwasy hydroksamowe 3 jako związki pośrednie, które można

zazwyczaj łatwo wyizolować przez uniknięcie ogrzania.

Mechanizm reakcji Meyera pokazano na przykładzie reakcji 2.

Gruntowne przebadanie kinetyki wskazuje, że reakcja biegnie w maksymalnym tempie,

kiedy pH jest mniejsze niż pH wymagane do protonacji wszystkich neutralnych kwasów

nitronowych. To sugeruje, że konkurencyjna reakcja ma miejsce, gdy zachodzi O-

protonacja kwasu nitronowego, po której następuje utrata wody i protonu, w wyniku czego

tworzy się tlenek azotu. Tlenek azotu jest wyłapywany w trakcie 1,3-dipolarnej

cykloaddycji do alkenów i alkinów.

Kilka raportów wskazuje na to, że sole nitronowe pierwszorzędowych związków

nitrowych, po zakwaszeniu dają kwasy karboksylowe. Chociaż może to się wydawać

"nienormalną" reakcją Nefa, niewątpliwie reakcja Meyera jest prawdziwą ścieżką, z

powodu zastosowania mocnego kwasu i energicznych warunków. Bezpośrednie

zakwaszenie 1-fenylonitroetanu i 1-fenylonitropropanu w obecności azotanu(III) potasu

daje odpowiednio acetofenon oraz propiofenon.

Nitroalkany czasem ulegają kondensacji między sobą, po wystawieniu na działanie

zasady. Jak można przewidywać, proces ten jest poważnym problemem, kiedy używamy

małych, nierozbudowanych związków nitrowych, takich jak nitrometan, który pod

wpływem jonu wodorotlenowego łatwo formuje jon (

-

O

2

N=CHCH=NO

-

). Dodatkowo

małe, pierwszorzędowe nitroparafiny (nitroetan, 1-nitropropan i 1-nitrobutan) ulegają

trimeryzacji do izoksazoli, w obecności nawet słabych zasad, takich jak trietyloamina lub

RCH

2

NO

2

H

3

O

+

RCHHOH

O

RC

NOH

OH

3

RCH

2

NO

2

H

+

C

H

2

N

+

OH

O

-

-H

2

O

RC

N

+

O

-

H

2

O

3

H

2

O

ogrzew.

RCO

2

H + NH

2

OH

H

2

O

ogrzew.

Reakcja 2.

11

węglan potasu. Przemiana ta biegnie przez aldehyd, który ulega kondensacji z

nitroalkanami.

Inną reakcją, która komplikuje proces Nefa, jest tworzenie pseudonitroli 4 z

drugorzędowych związków nitrowych i kwasów 5 z pierwszorzędowych związków

nitrowych. Te produkty są faworyzowane w reakcji powolnej addycji soli nitronowych do

kwasów.

Ponieważ kwas azotowy(III) jest powodem nitrozowania, addycja dobrego związku,

który usunie kwas azotowy(III), takiego jak mocznik, zapobiega temu problemowi.

Pewne polifunkcyjne molekuły mogą prowadzić do niepożądanych produktów, z

powodu interakcji sąsiadujących grup lub utraty właściwości pewnych grup pod wpływem

warunków prowadzonej reakcji. Niecałkowita reakcja Nefa związku dinitrowego 6 lub

kwasu nitrowego 7 prowadzi głównie do produktów heterocyklicznych, przypuszczalnie

przez odpowiednie kwasy nitronowe.

3 RCH

2

NO

2

K

2

CO

3

H

2

O, ogrzew.

N

O

R

R

R

RR

1

CHNO

2

1. NaOH

2. H

+

RR

1

C(NO)NO

2

R

1

=H

RC(NO

2

)=NOH

4

5

CH

2

NO

2

CH

2

NO

2

Na

2

CO

3

ogrzew.

O

OH

O

CH

2

NO

2

CO

2

H

NH

3

, H

2

O

ogrzew.

O

O

NOH

6

7

(50%)

(67%)

12

Nitrolakton 8 ulega zarówno otwarciu pierścienia jak i reakcji Nefa i daje nieoczekiwany

acetal.

Utrata jonu azotanu(III) przez wewnątrzmolekularne wyparcie zachodzi szybciej niż

zakwaszenie i komplikuje reakcję α-nitrotoluenu z nitrostilbenem.

Mocny kwas użyty w procesie Nefa powoduje dehydratację związku 9 zamiast reakcji

Nefa, i prowadzi do częściowego odwodnienia związku nitrowego 10, co powoduje

powstanie produktów ubocznych.

O

CH

2

NO

2

O

1. NaOCH

3

2. H

2

SO

4

, CH

3

OH

O

OCH

3

CH

2

CO

2

CH

3

8

(98%)

C

6

H

5

CH

2

NO

2

+ C

6

H

5

C(NO

2

)=CHC

6

H

5

NaOCH

3

ogrzew.

O

N

+

H

5

C

6

O

-

C

6

H

5

C

6

H

5

(82%)

S

OH

NO

2

OH

1. zasada
2. HCl

S

OH

NO

2

+

S

NO

2

OH

9

(65%)

(35%)

13

2-Nitro-1-butanol daje mieszaninę zarówno produktu Nefa (1-hydroksy-2-butanon) i 2-

nitro-1-butenu jak i pewną ilość oksymu. Te współzawodniczące reakcje są zależne od pH.

Proces Nefa jest faworyzowany w wysoko kwaśnym środowisku (najlepsze jest pH

wynoszące ok 1.1).

γ

-Nitroketony

pochodzące

z

addycji

β

-ketoestrów

do

nitroolefin

ulegają

wewnątrzmolekularnym reakcjom w obecności alkoholanu sodu lub wodorotlenku potasu

oraz niecałkowita reakcja Nefa z kwasami do otrzymania furanów 11, 12, lub 13.

N

CH

3

H

O

2

N

N

O

OH

OCH

3

1. KOH, CH

3

OH

2. H

2

SO

4

N

CH

3

H

O

N

O

OH

OCH

3

+

N

CH

3

H

O

N

O

OCH

3

(28%)

(46%)

10

CH

3

CHOCH

2

CO

2

R + R

1

CH=C(NO

2

)R

2

zasada

O

CO

2

R

R

1

R

2

O

CO

2

R

R

1

R

2

O

CO

2

R

N

RO

2

C

O

R

1

R

2

11

12

13

14

R

R

1

R

2

C

2

H

5

C

6

H

5

C

6

H

5

(72%)

−

−

C

2

H

5

4-ClC

6

H

4

C

6

H

5

(3%)

(14%)

−

CH

3

2,4-Cl

2

C

6

H

3

CH

3

−

−

(70%)

W przeciwieństwie, obecność sąsiadującej grupy karboksylowej powoduje przyspieszenie

reakcji Nefa z kwasem 4-nitrowalerianowym, być może przez intramolekularną

protonację.

Kiedy substraty mają skłonność do formowania karbokationów, w warunkach reakcji

Nefa zdarza się również przestawienie; na przykład, substraty zawierające szkielet

bicyklo[2.2.1]heptanu.

Próba

przeprowadzenia

reakcji

Nefa

z

5-nitro-6-

fenylobicyklo[2.2.1]hept-2-enem zakończyła się niepowodzeniem. Struktura produktu

przestawienia została później pokazana, jako N-hydroksylaktam 14.

Podobna reakcja zachodzi, kiedy grupa fenylowa jest przestawiona z grupą metylową.

Produkty przestawienia z bardzo podobnych związków takich jak 15 są strukturalnie różne

od siebie.

CH

3

CH(NO

2

)(CH

2

)

2

CO

2

H

NaOH, H

2

O

CH

3

CO(CH

2

)

2

CO

2

H

NO

2

C

6

H

5

1. KOH, CH

3

OH

2. HCl

N

H

H

OH

O

C

6

H

5

14 (40%)

NO

2

1. NaOH

2. HCl

H

H

NH

O

O

15

(42%)

15

Oba produkty powstają przez otwarcie pierścienia związku acy-nitrowego, dzięki czemu

trzymuje się tlenek azotu a następnie kwas hydroksamowy, który może formować

pierścień albo przez atak na tlen albo przez atak na azot.

α

-Nitrokamfora jak również odpowiednia sól nitronowa, pod działaniem kwasu

hydrochlorowego, w podobnym mechanizmie dają N-hydroksyimid.

Podobna reakcja zachodzi z nitrosteroidem 16.

Wiele cyklicznych α-nitroketonów ulega temu typowi przestawienia w warunkach

kwaśnych. Jednakże, działanie nukleofili takich jak woda czy alkohole w warunkach albo

O

NO

2

HCl

N

O

OH

O

(94%)

O

H

O

NO

2

HCl

O

H

N

O

OH

O

(75%)

16

N

+

O

H

OH

R

OH

CH(R)C

N

+

O

-

OH

CH(R)CONHOH

16

kwaśnych albo zasadowych daje "otwarty" kwas nitrowy lub ester na drodze wstecznej

reakcji aldolowej.

Interesującą modyfikacją, jest wewnątrzcząsteczkowy wariant tej reakcji, który może być

użyty do otrzymania makrocyklicznych związków nitrowych. Na przykład, 10-członowy

pierścień

nitrolaktonu

jest

otrzymywany

przez

reakcję

podstawionego

nitrocykloheksanonu 17 z katalityczną ilością wodorku sodu w gorącym 1,2-

dimetoksyetanie. Taki cykliczny związek nitrowy może być następnie poddany reakcji

Nefa do otrzymania ketolaktonu lub keto dikwasu.

Sól α-nitroketonu 18 dimeryzuje, kiedy jest poddana działaniu kwasu.

Niektóre produkty reakcji Nefa mają skłonność do ulegania epimeryzacji. Ester

nitrowy jest otrzymywany prze cykloaddycję 1-nitrocykloheksenu do cykloheksenu. Ester

ten jest czuły na utratę aktywności optycznej pod zwykłymi warunkami reakcji Nefa z

kwasem siarkowym i wodą. Kiedy reakcja jest prowadzona w obecności glikolu

O

NO

2

NaHCO

3

H

2

O

O

2

N(CH

2

)

5

CO

2

H

(85%)

O

(CH

2

)

3

OH

NO

2

kat. NaH

CH

3

O(CH

2

)

2

OCH

3

,

ogrzew

O

O

NO

2

(93%)

17

O

O

NO

2

-

Na

+

H

3

O

+

ogrzew.

O

O

O

O

18

17

etylenowego w 0

o

, nie obserwuje się żadnej epimeryzacji w wyizolowanym

hydroksyketalu.

Pewne związki nitrowe nie są wstanie przereagować w warunkach reakcji Nefa. Na

przykład, niezmienioną mieszaninę nitrodeoksyinozytolu 19 można odzyskać z

niecałkowicie przebiegającej reakcji Nefa z użyciem wodorotlenku baru a następnie kwasu

siarkowego.

Wiele fluorowanych związków nitrowych również nie ulega reakcji Nefa. Możliwe jest, że

reakcje te nie zachodzą, ponieważ aniony soli nitronowej nie są całkowicie formowane.

Użycie mocniejszych zasad lub zmodyfikowanie warunków reakcji Nefa mogłoby być

pomocne. W innych układach reakcja Nefa nie zachodzi, ponieważ odpowiednie sole

nitronowe są wysoko stabilizowane i mają skłonność do protonowania raczej węgla niż

tlenu. Przykładami mogą być związki nitrowe 20 i związki heterocykliczne 21. Benzylowy

związek nitrowy 22 również nie daje użytecznych ilości produktów reakcji Nefa, możliwe,

ż

e z podobnych powodów.

O

N

+

H

H

O

-

H

H

2

SO

4

HO(CH

2

)

2

OH, 0

O

O

O

H

OH

(88%)

OH

OH

OH

OH

OH

OH

19

O

H

R

NO

2

N

NC

CN

C

H

3

CH

2

NO

2

CH

3

OCH

3

OCH

3

CH(NO

2

)R

CH

2

CH=CH

2

OCH

3

20

21

22

R=H, CH

3

18

Innymi układami w których reakcja Nefa nie zachodzi są związki nitrowe 23, w których

tylko początkowy materiał jest odzyskiwany po działaniu etanolanu sodu w -15

o

a

następnie dodaniu kwasu siarkowego.

Użycie bromu zamiast kwasu siarkowego daje związek α-bromonitrowy, i pokazuje, że jest

formowana sól nitronowa. Rezultaty wydają się wykluczać eliminację do nitroolefin,

chociaż zakwaszenie nitroolefin może dać 23 przez sprzężoną addycję pośredniego

oksymowego nitroalkenu. Przez bromowanie nitroolefin można otrzymać związek z

bromem podstawionym w pozycji alfa.

3.3.

Zmodyfikowane reakcje Nefa

Z kilku powodów znaczne wysiłki zostały włożone w modyfikację warunków reakcji

Nefa. Po pierwsze, pewne związki mają skłonność do ulegania reakcjom bocznym bądź nie

ulegają reakcji Nefa w ogóle, o czym wspomniano w poprzednim rozdziale. Po drugie,

użycie najpierw zasady a następnie kwasu, tak jak w tradycyjnej reakcji Nefa, jest nie do

pogodzenia jeśli mamy do czynienia ze związkami z wieloma grupami funkcyjnymi.

Dlatego też, zakres reakcji Nefa został znacznie poszerzony przez użycie

zmodyfikowanych metod do osiągnięcia tej przemiany. Wiele modyfikacji wykorzystuje

reagenty utleniające bądź redukujące. Te metody zostaną omówione.

Odczynniki utleniające. Liczne czynniki realizują przemianę Nefa na drodze

utleniania. Omówiono je poniżej w kolejności ich odkrycia.

Nadmanganian potasu. Jedna z modyfikacji reakcji Nefa, odkryta około 1900 roku,

używa nadmanganianu potasu do rozszczepienia soli nitronowych różnorodnych

N

O

R

CH

2

NO

2

23

R=H, NO

2

19

związków. Kiedy stosowano go do prostych związków nitrowych lub nienasyconych

bicyklicznych związków nitrowych jak 24, zakres wydajności wynosił 12-100%.

Znamienne jest, że utlenienie soli nitronowych jest szybsze niż rozszczepienie

podwójnego wiązania alkenów. Reakcja ta była ponownie badana w 1962 roku. Odkryto

wtedy, że zachodzi ona z wyższą wydajnością niż normalna reakcja Nefa. Dodatkowo,

przez uniknięcie nadmiaru nadmanganianu potasu można wyizolować aldehydy.

Kwasy karboksylowe są otrzymywane z pierwszorzędowych nitroparafin, kiedy użyje

się nadmiar reagenta. Reakcja jest zazwyczaj przeprowadzana w środowisku buforu z

siarczanem ołowiu lub solą boranu. Analizy kinetyki sugerują, że kluczowym etapem jest

atak jonu nadmanganianu na podwójne wiązanie C=N soli nitronowej.

Oryginalna procedura wymaga użycia wodorotlenku potasu do utworzenia soli

nitronowej, ale czasami prowadzi to do niekonsekwentnych rezultatów. Problem ten może

zostać ominięty przez użycie wodorku sodu w alkoholu tert-butylowym i pentanie. W tych

warunkach addycja uwodnionego nadmanganianu potasu prowadzi do wyizolowania z 59-

95% wydajnością aldehydu, takiego jak 25.

Użycie metanolanu litu a następnie nadmanganianu potasu daje z 95% wydajnością

ketolakton 95. Analogiczny ketolaktam można otrzymać w tej samej ogólnej procedurze.

NO

2

O

KMnO

4

24

(88%)

O

NO

2

O

O

O

O

1. LiOCH

3

2. KMnO

4

26

(95%)

t-C

4

H

9

O

2

CC(CH

3

)

2

C(CH

3

)

2

CH

2

NO

2

NaOC

4

H

9

-t

KMnO

4

, 0

O

t-C

4

H

9

O

2

CC(CH

3

)

2

C(CH

3

)

2

CHO

25

(91%)

20

Nadmanganian cetylotrimetyloazaniowy w chlorku metylenu przekształca liczne

związki nitrowe w aldehydy i ketony w temperaturze pokojowej z dobrą wydajnością. Na

przykład, kamfora jest izolowana z 65% wydajnością, a heptanal z 71% wydajnością.

Tlen i ozon. Przekształcenie związku nitrowego 27 w odpowiedni keton przez użycie

etanolanu potasu i następnie działanie powietrza, z bliżej nieokreśloną wydajnością zostało

opisane 50 lat temu.

Ten typ reakcji był badany 20 lat później i odkryto, że przedstawia on autooksydację.

A zatem 2-nitropropan jest przekształcany w aceton i jon azotanowy(III) przez działanie

wodorotlenkiem sodu i powietrzem. Odkryto również, że reakcję to katalizuje 8-azaflawin

28.

Okazuje się, że utlenienie soli nitronowych cząsteczkowym tlenem nie ma zbyt dużej

użyteczności w syntezie, chyba, że zostanie wynaleziony jakiś niedrogi katalizator.

Chlorek żelaza przyspiesza formowanie acetonu, ale zakres i możliwość zastosowania

syntetycznego nie zostały zbadane.

Singletowy tlen również przekształca sole nitronowe w aldehydy i ketony. A zatem

napromieniowanie podstawowego roztworu czterech różnych związków nitrowych w

NO

2

Br

KOC

2

H

5

powietrze, kilka dni

O

Br

27

N

N

N

N

N

CH

3

O

CH

3

O

28

obecności tlenu oraz "Ró

67% wydajnością. Grupa ta zawiera nitroalkeny takie jak zwi

Ozon również realizuje reakcje podobne do reakcji Nefa. Zwi

deprotonowane metanolanem sodu w metanolu a nast

78

o

. Badania z siarczkiem dimetylu dały zwi

88%. Aldehydy również

ozonolizę soli nitronowej

Kwas m-chloroperoksybenzoesowy.

drugorzędowych związków nitrowych, zasad (np. 1,8

DBU), i chlorosilanów

chloroperoksybenzoesowym (MCPBA) do ut

Podstawione związki nitrowe, b

nitroolefin.

4

CH

3

CH(NO

2

)(CH

29

N

(CH

2

)

2

CH=C(NO

Si(CH

3

)

2

C

4

H

9

-t

O

"Róży Bengalskiej"

4

daje odpowiednie związki karbonylowe z 49

. Grupa ta zawiera nitroalkeny takie jak związek 29

realizuje reakcje podobne do reakcji Nefa. Związki nitrowe mog

deprotonowane metanolanem sodu w metanolu a następnie poddane

. Badania z siarczkiem dimetylu dały związki karbonylowe z wydajno

88%. Aldehydy również można otrzymać bez trudu. Tioestry mogą by

soli nitronowej wygenerowanej przez sprzężoną addycję.

chloroperoksybenzoesowy. Nitronany trialkilosilylu

ą

zków nitrowych, zasad (np. 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec

ów. Te estry soli nitronowych. reaguj

chloroperoksybenzoesowym (MCPBA) do utworzenia ketonów z 70

zki nitrowe, będące substratami mogą być przygotowane z odpowiednich

)(CH

2

)

2

CH=CH

2

NaOH, CH

3

OH, 0

O

Rose Bengal, O

2

, hv

CH

3

CO(CH

CH=C(NO

2

)SC

6

H

5

(n-C

4

H

9

)

4

N

+

F

-

-55

O

N

O

C(SC

N

O

COSC

6

H

5

21

ą

zki karbonylowe z 49-

29.

realizuje reakcje podobne do reakcji Nefa. Związki nitrowe mogą być

pnie poddane działaniu ozonem w -

zki karbonylowe z wydajnością rzędu 65-

bez trudu. Tioestry mogą być otrzymane przez

Nitronany trialkilosilylu są tworzone z

diazabicyklo[5.4.0]undec-2-en,

reagują z kwasem m-

worzenia ketonów z 70-99% wydajnością.

β

-

przygotowane z odpowiednich

CO(CH

2

)

2

CH=CH

2

(66%)

C(SC

6

H

5

)=NO

2

+ -

O

3

22

Nadtlenek wodoru. Inną zmodyfikowaną reakcją Nefa, w której używa się delikatnych

warunków reakcji, jest ta z użyciem nadtlenku wodoru. Związek nitrowy jest mieszany w

temperaturze pokojowej z 30% nadtlenkiem wodoru i węglanem potasu w metanolu, a

następnie poddany zakwaszeniu za pomocą rozcieńczonego kwasu hydrochlorowego.

Wydajności zarówno otrzymanych aldehydów jak i ketonów wynoszą 76-96%. Na

przykład, heksanal jest izolowany z 80% wydajnością, podczas gdy cykloheksanol jest

otrzymywany z 88% wydajnością. Kombinacja łagodnych warunków z wysokimi

wydajnościami sprawia, że jest to bardzo atrakcyjna alternatywa dla reakcji Nefa. Liczne

inne grupy funkcyjne mogą przetrwać w tych warunkach, chociaż to nie jest potwierdzone.

Odczynniki redukujące. Niewielka ilość reagentów przekształca związki nitrowe w

odpowiednie aldehydy i ketony na drodze procesu redukcji. Pomimo to, jest to ważne

rozszerzenie reakcji Nefa. Poniżej omówiono kilka najbardziej ważnych metod.

Trichlorek tytanu. Najbardziej szeroka redukcyjna metoda Nefa używa świeżo

przygotowanego uwodnionego trichlorku tytanu. Reaktywność tego odczynnika wymaga

modyfikacji w obojętnej atmosferze. Odczynnik redukcyjny może być przechowywany

nad cynkiem dla dłuższego okresu czasu przydatności. Niestety uwodniony trichlorek

tytanu ma mocno kwaśny odczyn (pH<1), dlatego estry mogą ulegać hydrolizie a

podwójne wiązanie węgiel-węgiel może ulegać izomeryzacji.

2-Metylo-2-nitropropan jest rozszczepiany do acetonu gorącym trichlorkiem tytanu.

Użycie buforu octanu amonu lub octanu sodu pozwala na zajście reakcji w pH równym ok.

5-6, oraz pozwala na przeżycie grup funkcyjnych. W tych warunkach, reakcja zachodzi

pomyślnie nawet z układami mającymi skłonność do katalizowanego kwasami

przestawienia, tak jak np. związek 31.

C

6

H

5

CH

2

OCH(CH

3

)CH(CH

3

)NO

2

1. DBU, (CH

3

)

3

SiCl

2. MCPBA

C

6

H

5

CH

2

OCH(CH

3

)COCH

3

(91%)

C

2

H

5

CH(NO

2

)(CH

2

)

2

COCH

3

TiCl

3

, H

2

O

CH

3

O(CH

2

)

2

OCH

3

, 25

O

C

2

H

5

CO(CH

2

)

2

COCH

3

(85%)

23

Aldehydy mogą być otrzymywane z nitrosteroidów, które nie ulegają konwencjonalnej

reakcji Nefa. Ta metoda również nie zawodzi w pewnych przypadkach, w których nie

udaje się metoda Nefa oparta na utlenieniu, tak jak związek 32.

Związki zawierające kilka grup funkcyjnych również ulegają pożądanej reakcji (reakcja

4). Przykład ten pokazuje że anion soli nitronowej jest często formowany przed addycją

zbuforowanej soli tytanu, chociaż istnieją przykłady kiedy sól nitronowa nie jest tworzona

przed addycją.

Użytecznym zastosowaniem syntetycznym reakcji Nefa jest generacja związków 1,4-

dikarbonylowych z α,

β

-nienasyconych prekursorów karbonylowych przez związek

nitrowy 33.

NO

2

O

1. NaOCH

3

, CH

3

OH

2. TiCl

3

, NH

4

O

2

CCH

3

31

(61%)

N

O

CH

2

C

6

H

5

NO

2

N

O

CH

2

C

6

H

5

O

TiCl

3

NaO

2

CCH

3

32

(63%)

OH

CH

2

CH(NO

2

)(CH

2

)

4

CO

2

CH

3

CH=CHCH(OR)C

5

H

11

-n

RO

R = t-C

4

H

9

Si(CH

3

)

2

1. NaOCH

3

, CH

3

OH

2. TiCl

3

, NH

4

O

2

CCH

3

, H

2

O

OH

CH

2

CO(CH

2

)

4

CO

2

CH

3

CH=CHCH(OR)C

5

H

11

-n

RO

(70%)

Reakcja 4.

24

Chlorek tytanu jest używany w etapie zmodyfikowanej reakcji Nefa w tej sekwencji. Na

przykład, 1-nitropropan reaguje z ketonem metylowo-winylowym w obecności

diizopropyloaminy do otrzymania 5-nitro-2-heptanonu z 55% wydajnością. Traktowanie

otrzymanego związku trichlorkiem tytanu daje 2,5-heptanodion z 85% wydajnością.

Alternatywną drogą otrzymania związku 33 przez użycie kwasu Lewisa jako

katalizatora reakcji eteru enolowo sillilowego z nitroolefinami jest nawet bardziej dogodną

procedurą syntetyczną, ponieważ jest to często jednoetapowa reakcja. Często używane

kwasy Lewisa to tetrachlorek tytatu i chlorek cyny; chlorek glinu używany jest

okazjonalnie. W reakcji 5, związek O-silylowy 34 jest związkiem pośrednim.

Związek 34 został wyizolowany, przebadany spektroskopowo i oczyszczony kiedy jako

katalizatora użyto dichloroizopropoksytytanu. Hydroliza 34 do związku 1,4-

dikarbonylowego jest prosta i zachodzi ilościowo kiedy użyte zostają tetrachlorek tytanu,

chlorek cyny lub chlorek glinu. Zmiana setereoselektywności w nitro ketonie 33 jest

obserwowana

w

pewnych

układach

kiedy

jako

katalizatora

używa

się

dichloroizopropoksytytanu.

R

1

CH

2

NO

2

+ R

2

CH=CR

3

COR

4

R

1

CH(NO

2

)CHR

2

CHR

3

COR

4

TiCl

3

R

1

COCHR

2

CHR

3

COR

4

33

R

3

CH=CR

4

OSi(CH

3

)

3

+ R

2

CH=CR

1

NO

2

O

N

+

(H

3

C)

3

SiO

O

-

R

1

R

2

R

3

R

4

R

4

COCHR

3

CHR

2

COR

1

34

Reakcja 5.

OSi(CH

3

)

3

+

CH

2

=C(NO

2

)C

2

H

5

1. TiCl

4

, CH

2

Cl

2

2. H

3

O

+

CH

2

COC

2

H

5

O

(76%)

25

Chlorek wanadu(II). Proste ketony i aldehydy mogą być otrzymywane z 24-71%

wydajnością przez mieszanie związków nitrowych z chlorkiem wanadu(II), uwodnionym

kwasem hydrochlorowym i dimetyloformamidem. pH reakcji jest tak niskie, że grupy

wrażliwe na kwasy nie przeżywają. W rzeczywistości, oktanal jest otrzymywany z 1-

nitrooktanu tylko z 24% wydajnością z powodu konkurującej reakcji aldolowej.

Chlorek chromu(II). Związki nitrowe są przekształcane przez chlorek chromu(II) i

wodny kwas hydrochlorowy w gorącym metanolu w odpowiednie aldehydy i ketony z 32-

77% wydajnością i izolowane jako 2,4-dinitrofenylohydrazony. Ponieważ ten odczynnik

redukuje nitrobenzeny i sulfotlenki, inne dające się zredukować grupy funkcyjne nie mogą

być obecne. Oksymy są otrzymywane przez połączenie steroidowych związków nitrowych

z chlorkiem chromu(II) z krótkim okresem przepływu lub w temperaturze pokojowej

(reakcja 6). Chlorek chromu(II) jest niestabilny i musi być generowany in situ jak

pokazano w reakcji 6.

Inne odczynniki.

Azotan(III) sodu/ azotany(III) alkilu. Odczynnik złożony z azotanu(III) sodu i z estru

azotanu(III) w sulfotlenku dimetylu jest użyteczny, ponieważ dzięki niemu można uniknąć

mocnych kwasów i zasad. Związki nitrowe są deprotonowane przez azotan(III) sodu a

anion soli nitronowej jest nitrozowany przez azotan(III) alkilu. Otrzymywane wydajności

w temperaturze pokojowej wynoszą 67-90%. Ketony, amidy i pierścienie aromatyczne

przeżywają tą reakcję. Kwasy karboksylowe są otrzymywane z pierwszorzędowych

związków nitrowych, podczas gdy ketony są otrzymywane z drugorzędowych związków

nitrowych.

CH

3

CO

2

Cl

NO

2

C

8

H

17

1. Na

2

Cr

2

O

7

, Zn

(CrCl

2

)

2. CH

3

OH, HCl

przeplyw, 5 min

CH

3

CO

2

OH

3

C

NOH

C

8

H

17

Reakcja 6.

26

3.4.

Pokrewne reakcje związków nitrowych prowadzące do

produktów reakcji Nefa.

Alkilacja i acylacja związków nitrowych. Aniony soli nitronowej reagują z

elektrofilami albo przez tlen albo przez węgiel. Protonowanie prowadzi albo do regeneracji

związku nitrowego albo do reakcji Nefa. Alkilacja lub acylacja normalnie prowadzi do

produktów O-alkilowych (estru kwasu azotowego(III)) albo do O-acylowych (bezwodnik

kwasu azotowego(III)). Estry kwasu azotowego(III) są otrzymywane najbardziej

efektywnie przez alkilację soli nitronowych z solą oksoniową. Są szybko przekształcane w

związki karbonylowe przez uwodnione kwasu. Bezwodniki kwasu azotowego(III)

generalnie są niestabilne, a te utworzone z pierwszorzędowych związków nitrowych dają

tlenki azotu, które mogą być wyłapywane przez acetylenodikarboksylan dimetylu.

Alkilowanie związków nitrowych, a następnie hydroliza daje związki karbonylowe. Na

przykład, sól nitronowa 36 daje z 85% wydajnością odpowiednie diketony po działaniu na

niego siarczanem dimetylu i hydrolizie.

Sól dinitronowa 37 daje odpowiedni trion z 55% wydajnością.

Reakcje nitroolefin. Sprzężone nitroolefiny używane jako akceptory wielu nukleofili

dostarczają wielu użytecznych substratów dla reakcji Nefa, o czym wspomniano we

CH

3

CO(CH

2

)

2

CH(NO

2

)CH

3

NaNO

2

n-C

3

H

7

ONO

(CH

3

)

2

SO, 25

O

CH

3

CO(CH

2

)

2

COCH

3

(76%)

C

6

H

5

COCH=CHC(CH

3

)=NO

2

K

1. (CH

3

O)

2

SO

2

2. H

3

O

+

C

6

H

5

COCH=CHCOCH

3

36

(85%)

O

KO

2

N=C(H

3

C)HC

CHC(CH

3

)=NO

2

K

1. (CH

3

O)

2

SO

2

2. C

2

H

5

OH, ogrzew.

3. H

+

O

CH

3

COCH

CHCOCH

3

37

27

wcześniejszych rozdziałach. Jednakże istnieją inne reakcje, w których nitroolefiny są

przekształcane bezpośrednio w produkty reakcji Nefa.

Nitroolefiny mogą być redukowane przez metale do otrzymania albo oksymów albo

ketonów. Na przykład amalgamat glinu przekształca polifunkcyjną cząsteczkę 38 w oksym

39.

Do tej konwersji używa się również cynku w kwasie octowym. Na przykład, chlorek 6-

nitrocholesterylu daje ketosteroid 40 z 79-93% wydajnością kiedy reakcja zachodzi w tych

warunkach.

Przestawienie może się zdarzać, jednakże, kilka metylopiranozydów zawierających grupy

nitroolefinowe produkuje odpowiednie oksymy w wysokiej wydajności, co pokazuje że

grupa acetylowa przeżywa te warunki.

Cl

NO

2

C

8

H

17

Cl

O

C

8

H

17

Zn, HOAc

40

(79-93%)

O

O

H

5

C

6

O

O

2

N

OCH

3

O

O

H

5

C

6

O

HON

OCH

3

Zn, HOAc

(88%)

N
H

CH=CHNO

2

CO

2

C

2

H

5

C

2

H

5

O

2

C

N
H

CH

2

CH=NOH

CO

2

C

2

H

5

C

2

H

5

O

2

C

Al(Hg)

38

39

(50%)

28

ś

elazo i chlorek żelaza(III) reagują z nitrostyrenami w kwasie hydrochlorowym do

otrzymania ketonów szerokiej różnorodności układach.

Chlorek chromu(II) również tworzy ketony z 52-81% wydajnością z nitroolefin. Jest to

przeciwieństwo do wcześniejszych opisów ich przemiany w α-hydroksyketony, która była

początkowo proponowana jako metoda powstawania nitrozoalkenów. Chlorek chromu(II)

może być użyty do otrzymania α-diketonów przez ten sam tym związku pośredniego.

Pewne acykliczne

β

-arylo-α,

β

-nienasycone nitroolefiny w reakcji z chlorkiem chromu(II)

dają nasycone oksymy.

Chlorek cyny w alkoholach lub tiolach przemienia związki nitrowe w odpowiednie α-

alkoksy lub α-alkilotioketony. Na przykład, odczynnik ten powoduje przemianę

nitrocykloheksenu w etanolu w 2-etoksycykloheksanon z 79% wydajnością.

Istnieją również inne redukujące odczynniki dające różnorodne rezultaty. Borowodorek

sodu daje nasycone związki nitrowe. Borowodorek sodu/boran pozwala na otrzymanie

hydroksyloaminy przez redukcję pośrednich soli nitronowych. Tri-sec-butyloborowodorek

litu przemienia nitroalkeny w ketony po hydrolizie katalizowanej kwasem z 80-83%

wydajnością. Odwrotna addycja wodorku litu glinu do terminalnych nitroalkenów daje

aldiminy. Połączenie fosforanu(I) sodu i niklu Raney'a redukuje nitroolefiny do ketonu z

4-(CH

3

CONH)C

6

H

4

CH=C(NO

2

)CH

3

Fe, FeCl

3

HCl

4-(CH

3

CONH)C

6

H

4

CH

2

COCH

3

(68%)

ArCH=C(R)NO

2

ArCH

2

C(R=NOH

CrCl

2

O

NO

2

R

O

OH

R

O

CrCl

2

, HCl

THF

(60-65%)

29

52-92% wydajnością bez wpływu na inne grupy funkcyjne takie jak estrowa czy

aromatyczna grupa nitrowa. Fosforan(I) sodu i pallad przemieniają nitroolefiny w oksymy.

Pewne nitroolefiny są przekształcane w α-chlorooksymy z dobrą wydajnością przez

działanie gazowym chlorkiem wodoru w eterze. Wodorek tributylocyny redukuje

nitroalkeny do estrów nitronowych tributylocyny, które reagują z kwasem m-

chloroperoksybezoesowym lub ozonem do aldehydów lub ketonów.

Wolnorodnikowa addycja nitroolefin do podstawionych triopirydyn w obecności

azobis(izobutyronitrylu) (AIBN) daje addukty które są rozkładane za pomocą trichlorku

tytanu do otrzymania ketonów lub kwasów z dobrą wydajnością.

Nitrohydrazony takie jak 41 dają acylohydrazyny po działaniu kwasem hydrochlorowym a

następnie uwodnioną pirydyną.

4-BrC

6

H

4

CH=C(NO

2

)CH

3

4-BrC

6

H

4

CH

2

COCH

3

4-BrC

6

H

4

CH

2

C(CH

3

)=NOH

NaH

2

PO

2

RaNi, pH 5

C

2

H

5

OH

NaH

2

PO

2

Pd/C, H

2

O, THF

(77%)

(44%)

4-CH

3

OC

6

H

4

CH=C(NO

2

)CH

3

4-CH

3

OC

6

H

4

CH

2

COCH

3

1. (n-C

4

H

9

)

3

SnH

2. MCPBA

(90%)

R

1

CH=C(NO

2

)R

2

N

RCH(R

1

)C(NO

2

)(R

2

)S

AIBN

RCO

2

N

S

C

6

H

5

C(NO

2

)=NNHC

6

H

5

C

6

H

5

CONHNHC

6

H

5

1. HCl

2. Py, H

2

O

41

30

Ponadtlenek potasu produkuje flawonole z niską wydajnością z nitroalkenów. Znaczącymi

produktami są kwasy salicylowe i kwasy benzoesowe.

Reakcje nitroepoksydów. Sprzężone nitroolefiny mogą być przekształcone w

odpowiednie nitroepoksydy za pomocą nadtlenku wodoru.

Redukcja za pomocą wodorku litu glinu lub borowodorku sodu daje alkohol oczekiwany w

redukcji produktu Nefa. Otwarcie epoksydu za pomocą nukleofila innego niż wodorek daje

α

-podstawione ketony.

Fotoliza. Istnieje kilka raportów o fotolizie związków nitrowych w wyniku które

powstają produkty Nefa. Kilka nitrosteroidów ulega fotolizie w obecności zasad takich jak

etanolan sodu w etanolu do otrzymania ketonów i kwasów hydroksamowych jako

znaczące produkty.

O

NO

2

C

6

H

5

OH

COOH

OH

COOH

O

NO

2

C

6

H

5

O

+

+

KO

2

DMSO

(60-70%)

(10-15%)

RCH=C(NO

2

)R

1

RCH

O

C(NO

2

)R

1

(RCH

2

COR

1

)

RCH

2

CHOHR

1

H

2

O

2

OH

-

H

-

H

-

O

O

O

O

NO

2

OCH

3

H

5

C

6

O

O

O

OCH

3

H

5

C

6

O

Br

LiBr

THF, ogrzew.

(75%)

31

ś

aden keton nie jest otrzymywany w trakcie fotolizy alkoholu izopropylowego czy eteru

dietylowego. Odpowiedni związek nitrowy z grupą 13

β

metylową daje 11% ketonu, 55%

kwasu hydroksamowy i 7% cyklopropanu.

Jest zaskakujące, że napromieniowanie tego nitrosteroidu z metanolanem sodu w metanolu

daje 78% kwasu hydroksamowego i tylko 1% ketonu.

CH

3

CO

2

H

NO

2

O

H

H

O

O

H

H

N

OH

O

O

H

H

+

+

hv

NaOC

2

H

5

C

2

H

5

OH

(11%)

(55%)

(7%)

CH

3

CO

2

H

NO

2

O

H

H

O

+

hv

NaOC

2

H

5

C

2

H

5

OH

(55%)

(22%)

32

3.5.

Użyteczność syntetyczna

Powszechne występowanie grupy karbonylowej w cząsteczkach organicznych sprawia,

ż

e reakcja Nefa jest ważna w syntezach organicznych. Grupa nitrowa jest najbardziej

powszechnie wprowadzana jako nukleofil – albo jako anion soli nitronowej albo jako jon

azotanowy(III). Reakcja Nefa pozwala anionowi soli nitronowej na przemianę w anion

acylowy o ogromnej użyteczności – szczególnie do reakcji sprzężonej addycji.

Pomimo, że wiele aldehydów i ketonów, łącznie z tymi które są wrażliwe, jak te

zawierające

β

-laktam, mogą być otrzymane w reakcji Nefa, przeprowadzenie procesu

sprawia kilka problemów. Tradycyjnie, reakcja jest prowadzana w wodnym nośniku, ale

związki nitrowe o dużej masie cząsteczkowej nie ulegają jej dobrze. Użycie organicznych

rozpuszczalników mieszających się z wodą, pozwala w dużej mierze ominąć ten problem.

Bardziej poważnym problemem jest surowość warunków reakcji, szczególnie pH. W

rezultacie liczne związki polifunkcyjne ulegają reakcjom bocznym. Zmodyfikowane

reakcje Nefa, unikają tego problemu przez użycie łagodniejszych warunków. Najbardziej

znaczącymi modyfikacjami, są te z użyciem nadmanganianu potasu, ozonu i trichlorku

tytanu.

Nie jest łatwo uogólnić które metody pracują najlepiej z nowymi związkami

nitrowymi, ponieważ ich wydajność wydaje się być silnie zależna od substratów. To

znaczy, jedna metoda jest lepsza do pewnych związków nitrowych, podczas gdy inna

będzie sprawdzała się lepiej z innym rodzajem związków nitrowych.

Jasnym jest, że związki nitrowe o niższej masie molekularnej mogą być przekształcane

w związki karbonylowe na wielu drogach. Nieobecność innych grup funkcyjnych

rozszerza wybór metod, które mogą być użyte, chociaż tradycyjna reakcja Nefa może być

wśród nich najlepsza. Na przykład, nitrocykloheksan daje cykloheksanon z 85-97%

wydajnością kiedy jest traktowany najpierw zasadą a potem kwasem. Przy użyciu

nadmanganianu potasu z uwodnionym wodorotlenkiem transformacja ta zachodzi

ilościowo, ale wydajność spada do 93% kiedy jako rozpuszczalnika używa się metanolu.

Inne modyfikacje reakcji Nefa są tylko trochę mniej efektywne.

Im bardziej wzrasta złożoność substratu, tym wybór wykonalnej metody gwałtownie

spada. Grupy estrowa i acetalowa rzadko przeżywają zarówno zwykłą reakcję Nefa jak i

33

przy użyciu niezbuforowanego trichlorku tytanu. Takie wrażliwe na kwasy związki

najlepiej reagują z nadmanganianem, zbuforowanym trichlorkiem tytanu lub ozonem.

Ostatnia metoda nie może być użyta z nienasyconymi układami bądź acetalami jeżeli ilość

ozonu nie jest starannie kontrolowana.