GENETYKA ćwiczenie 2

DZIEDZICZENIE AUTOSOMALNE DOMINUJĄCE

Typy dziedziczenia: Dziedziczenie chromosomowe 4%, wielogenowe 90%, jednogenowe (Mendlowskie) 6%:

-

autosomalne (dominujące, recesywne, kodominujące)

-

sprzężone z płcią

Kryteria dziedziczenia autoso

malnego dominującego:

-

pionowy wzór rodowodu

-

jednakowa częstość u obu płci

-

choroba występuje u heterozygot (Aa)

-

50% ryzyko dziedziczenia zmutowanego genu

-

wiek rodziców wpływa na mutacje

Cechy specyficzne w chorobach AD

-

zmienna ekspresja

(zróżnicowanie objawów choroby, czasu i nasilenia)

-

zmniejszona penetracja

(wyraża się odsetkiem osób mających zmutowany allel i kliniczne objawy choroby;

jeżeli częstość ekspresji fenotypowej danego genu jest mniejsza od 100%, to mówi się o zmniejszonej penetracji
genu; w po

szczególnych chorobach może być obliczona:

liczba wszystkich osób z objawami choroby

liczba osób z allelem danej choroby

-

mozaikowość germinalna (obecność zmutowanych genów tylko w części komórek gonad u 1 z rodziców;
efektem tego może być urodzenie się kolejnych chorych dzieci z małżeństwa klinicznie zdrowych osób)

HIPERCHOLESTEROLEMIA RODZINNA (Familial Hypercholesterolemy = FH)

-

charakteryzuje się podwyższonym poziomem w surowicy krwi CH związanego z HDL (HDL-CH)

-

częstość występowania: postać heterozygotyczna 1:500

postać homozygotyczna 1:1mln (w większości populacji)

-

CH → wątroba → VLDL → komórki docelowe → LDL (apoB → receptor LDL) do komórek; gdy nie ma CH w komórkach, to
endogenna synteza!

TG

LDL-CH

norma

150-250

75-175

heterozygota

250-400

200-400

homozygota

> 500

> 45

Patogeneza

mutacja genu LDL-R

mutacje genu ApoB-100

↓

↓

defekt receptora LDL

defekt apolipoproteiny B-100

zaburzenie wnikania LDL-

CH do wnętrza komórek

FH

FH-FDP

(rodzinny defekt apolipoproteiny)

-

receptor LDL

o

glikoproteina występująca na powierzchni komórek, składa się z 839 aminokwasów

o

dojrzały receptor składa się z 5 podjednostek:

domena wiążąca ligand, domena homologiczna z EGF, domena

trzecia, domena czwarta, domena położona wewnątrz cytoplazmy

-

gen dla receptora LDL

– LDL-R

o

krótkie ramię chromosomu 19 (19p);

obszar 45 tys. par zasad; podzielony na 18 egzonów i 17 intronów

-

mutacje genu LDL-R:

o

dotychczas stwierdzono ponad 200 mutacji

o

większość to mutacje punktowe oraz niewielkie delecje i insercje

o

są rozproszone we wszystkich egzonach, ale najwięcej → egzon 4 genu LDL-R

-

ApoB-100:

o

syntetyzowana w wątrobie

o

masa cząsteczkowa ok. 550kD

o

stanowi rdzeń lipoprotein o niskiej gęstości

o

na jej powierzchni znajduje się miejsce wiążące dla LDL-R

o

odpowia

da za komórkowy katabolizm LDL

-

gen: krótkie ramię chromosomu 2 (2p24-p23)

-

mutacje:

o

zaburzenia syntezy białek (hipobetalipoproteinemia)

o

osłabienie zdolności wiążącej apoB100 z LDL-R (FH-FDP)

o

23 różne mutacje: tylko 2 odpowiadają za FH-FDP, pozostałe za hipobetalipoproteinemię: najczęstsza:
mutacja punktowa ApoB-3500 Arg-Glu

-

obraz kliniczny

o

postać homozygotyczna



ciężki przebieg



powikłania: IHD, udary mózgu, zaawansowana miażdżyca naczyń obwodowych
(rozpoznawane we wczesnym dzieciństwie)



obciążeni rzadko dożywają II dekady życia

o

postać heterozygotyczna



przedwczesny rozwój miażdżycy związany z podniesionym poziomem CH (II-IV dekada)



złogi CH w ścięgnach (tendon xanthomas), tkance podskórnej, rogówce (corneal arcus)

-

diagnoza FH:

o

dane rodowodowo-kliniczne

(homo)

o

wyniki testów biochemicznych

(homo)

o

testy DNA (LDL-R i ApoB100)

(hetero)

-

leczenie:

o

dieta

o

aktywność ruchowa

o

leczenie farmakologiczne:



statyny = inhibitory HMG-CoA: Simvastatyna, Pravastatyna (zahamowanie endogennej
syntezy CH)



żywice jonowymienne: Cholerystamina (zahamowanie jelitowego wchłaniania CH z
pokarmu i krążącego w puli wątrobowo-jelitowej; hamowanie zwrotnego wchłaniania
kwasów żółciowych w jelitach)

o

postać homozygotyczna:



inhibitor HMG-CoA



pozaustrojowa plazmofereza LDL → kilkutygodniowe wyrównanie poziomu CH



transplantacja wątroby



w przyszłości → terapia genowa (wprowadzenie do hepatocytów prawidłowego genu receptora LDL)

WIELOTORBIELOWATOŚĆ NEREK

-

postać dziecięca DAR

-

postać dorosłych DAD o bardzo znacznej penetracji genu

-

częstość 1:1000

-

najcz

ęstsza spośród dziedzicznych nefropatii

-

IV spośród głównych przyczyn przewlekłej niewydolności nerek (7-15%)

-

charakterystyka:

o

zmiany torbielowate dotyczące zawsze obu nerek

o

mogą występować torbiele wątroby, trzustki, śledziony, płuc

o

12% tętniaki tętnic podstawnych mózgu

(USG)

o

50-

80% nadciśnienie tętnicze

o

pierwszy objaw zwykle IV-

V dekada życia

-

rokowanie:

o

średni okres przeżycia od chwili wystąpienia wczesnych objawów niewydolności nerek = 10 lat

o

czynniki przyspieszające rozwój niewydolności nerek:



nawracające zakażenia układu moczowego



źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze

o

główna przyczyna zgonu = niewydolność nerek, pęknięcie tętniaka

-

heterogenność genetyczna: (te same objawy a różne mutacje):

o

86% mutacje genu policystyny (PKD1) w chromosomie 16; drugie locus na chromosomie 4

PLĄSAWICA HUNTINGTONA

-

częstość 0,5:1000

-

obraz kliniczny:

o

hiperkinetyczne zaburzenia ruchu

zależność między penetracją a wiekiem:

o

postępujący zespół otępienny

wiek

penetracja

o

zaburzenia psychiczne

30 lat

10%

o

zaburzenia mowy

40 lat

30%

o

charłactwo fizyczne

50 lat

60%

o

w końcowych stadiach choroby – sztywność pozapiramidowa

70 lat

95%

-

postać młodzieńcza (Westphala):

o

ok. 3% (przed 15 r.ż.)

o

od początku dominuje sztywność

o

mogą pojawiać się napady padaczkowe

-

Przebieg c

horoby postępujący, nieuchronnie prowadzi do śmierci

postać typowa – 15 lat
postać młodzieńcza – 10 lat

-

badania dodatkowe: TK, MR

o

znacznego stopnia zanik jądra ogoniastego z poszerzeniem układu komorowego + zanik kory

o

zmiany neuropatologiczne pojawiają się z opóźnieniem w stosunku do objawów klinicznych

-

leczenie:

o

brak leczenia przyczynowego

o

leczenie objawowe:

-

neuroleptyki (haloperidol, pimozyd): zmniejszenie objawów ruchowych bez

wpływu na postępujący zespół otepienny

-

lewodopa lub antagoniści receptorów dopaminowych (leczenie stanów

terminalnych i postaci młodzieńczej)

-

gen: 4p16,3

– zawiera polimorficzny trójnukleotyd CAG

błąd genetyczny polega na zwielokrotnieniu replikacji trójnukleotydu CAG:

- zdrowi: 10-

29 powtórzeń (średnio 18)

- chorzy: 36-

120 powtórzeń (średnio 40-55)

gdy mutacja przekazywana jest przez matkę, to liczba powtórzeń CAG nie ulega większym zmianom
gdy mutacja przekazywana jest przez ojca, to WZROST liczby powtórzeń tej sekwencji

OTOSKLEROZA

-

częstość 3:1000

-

penetracja genu 25-40% (niska)

-

patogeneza:

patologiczne kostnienie błędnika (głównie więzadła pierścieniowatego), unieruchomienie podstawy

strzemiączka w okienku przedsionka

-

objawy:

postępujące upośledzenie słuchu, szumy uszne nasilające się po wysiłku fizycznym

-

leczenie: operacyjne

– jak najszybciej, gdy jedno ucho zajęte i zachowana funkcja ucha wewnętrznego; polega

na protezie podstawy strzemiączka